藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用

關(guān)于藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個(gè)重要系統(tǒng)。第2頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監(jiān)視功能；3）免疫耐受；4）免疫調(diào)節(jié)功能。第3頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織T淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞細(xì)胞因子抗體補(bǔ)體B淋巴細(xì)胞骨髓胸腺脾淋巴結(jié)第4頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥(niǎo)類(lèi)）

（胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟）外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾、粘膜相關(guān)淋巴組織

第5頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）免疫細(xì)胞分類(lèi)：固有免疫的組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞第6頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第7頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第8頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第9頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第10頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月T細(xì)胞：胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志T細(xì)胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

第11頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第12頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第13頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分，它具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等，是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇斗士。第14頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是細(xì)胞免疫，細(xì)胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種：一種是與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。

第15頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月T細(xì)胞亞群輔助性T細(xì)胞（TH）：CD4＋/CD8－細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）：CD4－/CD8＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞初始T細(xì)胞

效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞第16頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月B細(xì)胞：骨髓依賴(lài)性淋巴細(xì)胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫第17頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）細(xì)胞因子（cytokines）概念：

是一大類(lèi)能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等第18頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過(guò)程，即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過(guò)程。第19頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月類(lèi)型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應(yīng)性免疫（特異性免疫）細(xì)胞免疫（cell-mediatedimmunity）第20頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征1）特異性：針對(duì)某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長(zhǎng)期保留對(duì)該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3）識(shí)別“自己”和“非己”：個(gè)體發(fā)育過(guò)中產(chǎn)生。第21頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月體液免疫——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫

——T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)第22頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第23頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第24頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實(shí)質(zhì)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應(yīng)（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）第25頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強(qiáng)可以導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性增強(qiáng)可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾?。ㄗ陨砻庖?、超敏反應(yīng)）免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果第26頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月（一）免疫抑制1.概念藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組分損害，引起免疫功能的低下。2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生。第27頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類(lèi)（cannabinoids）第28頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應(yīng)用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預(yù)處理，與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制。免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：免疫抑制實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照藥。抑制體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。第29頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第30頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月糖皮質(zhì)激素（俗稱(chēng)美國(guó)仙丹）

淋巴細(xì)胞減少抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤應(yīng)用于同種異體移植排斥反應(yīng)抑制嘌呤生物合成第31頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月環(huán)孢素骨髓毒性少見(jiàn)，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；自身免疫性疾病第32頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大大麻素類(lèi)臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時(shí)止吐第33頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月第34頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月4.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機(jī)磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）第35頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月TCDD四氯二苯并-p-二惡英化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定,在超過(guò)700℃的溫度下才發(fā)生化學(xué)分解.TCDD具有親脂性,與土壤中的固體及其他物質(zhì)緊密結(jié)合.痤瘡樣皮疹第36頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月免疫介導(dǎo)疾?。撼舴磻?yīng)自身免疫第37頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）超敏反應(yīng)分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng)各型特點(diǎn)：第38頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn)類(lèi)型作用類(lèi)別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見(jiàn)實(shí)例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過(guò)敏反應(yīng)癥狀和過(guò)敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過(guò)敏性休克Ⅱ細(xì)胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)第39頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）自身免疫自身免疫是指對(duì)自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)引起自身免疫反應(yīng)的常見(jiàn)藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征第40頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點(diǎn)：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不同點(diǎn)：抗核抗體的類(lèi)型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒(méi)有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動(dòng)消失。第41頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月系統(tǒng)性紅斑狼瘡第42頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物狼瘡青霉素，磺胺類(lèi)，保太松，金制劑肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封第43頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月三、如何評(píng)價(jià)藥物免疫毒性第44頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月評(píng)價(jià)藥物免疫毒性的內(nèi)容（1）免疫球蛋白濃度（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度（3）皮膚無(wú)變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗(yàn)（5）免疫抗核抗體分析第45頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月評(píng)價(jià)藥物免疫毒性的試驗(yàn)第46頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月動(dòng)物免疫毒性分層研究標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)：第一層，對(duì)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性、及免疫系統(tǒng)病理學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)；第二層，根據(jù)第一層實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有選擇地進(jìn)行更特異的試驗(yàn)。第47頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月免疫毒性第一層和第二層評(píng)價(jià)內(nèi)容試驗(yàn)層次檢測(cè)指標(biāo)第一層血液學(xué)，包括細(xì)胞分化抗原分類(lèi)和細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查，包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測(cè)試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂劑、混合－淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測(cè)定NK細(xì)胞活性血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量第二層體液免疫，測(cè)試IgG斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，測(cè)定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)宿主抵抗力，對(duì)病原體或腫瘤的防御能力第48頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月免疫抑制可疑時(shí)，最直接的測(cè)定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型第49頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月用于宿主抵抗力試驗(yàn)免疫刺激的病原體病原體類(lèi)型名稱(chēng)典型的接觸途徑病毒巨細(xì)胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內(nèi)細(xì)菌小棒狀桿菌單核細(xì)胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射寄生蟲(chóng)瘧原蟲(chóng)旋毛形線(xiàn)蟲(chóng)靜脈或腹腔內(nèi)注射感染血胃內(nèi)腫瘤細(xì)胞B16-F10黑色素瘤PYB6纖維肉瘤靜脈內(nèi)注射細(xì)胞皮下注射細(xì)胞第50頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月一、免疫反應(yīng)生物學(xué)免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病免疫抑制超敏反應(yīng)（分型、機(jī)制、生物學(xué)特點(diǎn)）自身免疫三、評(píng)價(jià)免疫功能的方法本章小結(jié)第51頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月2011年度諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎(jiǎng)

10月3日，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，美國(guó)科學(xué)家布魯斯·巴特勒、盧森堡科學(xué)家朱爾斯·霍夫曼和加拿大科學(xué)家拉爾夫·斯坦曼獲得今年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。

第52頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)金共1000萬(wàn)瑞典克朗（約合146萬(wàn)美元），博伊特勒和霍夫曼將分享其中的一半獎(jiǎng)金，斯坦曼則獨(dú)享另外一半。第53頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月美國(guó)科學(xué)家巴特勒和盧森堡科學(xué)家霍夫曼的獲獎(jiǎng)理由是因?yàn)槠湓凇跋忍煨悦庖呦到y(tǒng)的活性作用方面的發(fā)現(xiàn)”，而加拿大科學(xué)家斯坦曼則是因?yàn)樗凇皹?shù)狀細(xì)胞及其在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)方面作用的發(fā)現(xiàn)”而得獎(jiǎng)。

第54頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)在聲明中說(shuō)，人類(lèi)及其他動(dòng)物依靠免疫系統(tǒng)抵抗細(xì)菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵受體蛋白質(zhì)，它們能夠識(shí)別微生物對(duì)動(dòng)物機(jī)體的攻擊并激活免疫系統(tǒng)，這是免疫反應(yīng)的第一步。斯坦曼則發(fā)現(xiàn)了能夠激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的樹(shù)突細(xì)胞，這種細(xì)胞促使免疫反應(yīng)進(jìn)入下一階段并將微生物清除出機(jī)體。第55頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月基礎(chǔ)性貢獻(xiàn)博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn),人體許多細(xì)胞中都有一種重要蛋白質(zhì),這就是“toll樣受體(TLR)”。這種蛋白質(zhì)可識(shí)別不同病原體,并在細(xì)菌入侵時(shí)快速激活先天免疫反應(yīng),從而啟動(dòng)第一道防線(xiàn)。

第56頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月斯坦曼則發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的樹(shù)突細(xì)胞,這些細(xì)胞有著激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的本領(lǐng)。它們會(huì)激發(fā)T淋巴細(xì)胞,從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫系統(tǒng),引起一系列反應(yīng),如制造出抗體和“殺手”細(xì)胞等“武器”,殺死被感染的細(xì)胞以及“入侵者”。

第57頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月首次頒給已故人士斯坦曼已于9月30日病故，享年68歲。洛克菲勒大學(xué)稱(chēng)：“他4年前被診斷患胰腺癌，利用他自己發(fā)現(xiàn)的免疫療法，他通過(guò)一個(gè)樹(shù)狀細(xì)胞延長(zhǎng)了生命。”1974年，諾貝爾委員會(huì)決定，諾獎(jiǎng)不再頒發(fā)給已經(jīng)去世的人，除非獲獎(jiǎng)?wù)咴陬C獎(jiǎng)決定發(fā)布后去世。諾貝爾基金會(huì)委員會(huì)3日下午臨時(shí)召開(kāi)會(huì)議，決定不取消斯坦曼所獲獎(jiǎng)項(xiàng)。第58頁(yè),共65頁(yè)，星期六，2024年，5月胰腺癌

在美國(guó)和日本其病死率占全部腫瘤病死率的第4位。我國(guó)胰腺癌的年發(fā)病率為5.1／10萬(wàn)，較20年前大幅升高。中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的研究表明，胰腺癌的死亡和發(fā)病之比為0.99∶1，即患胰癌后99%的患者會(huì)死亡，被稱(chēng)為