2《藥理學(xué)》藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics【目的要求】1．掌握藥物作用的基本規(guī)律和不良反應(yīng)的主要內(nèi)容。

2．熟悉藥物作用機(jī)制的主要內(nèi)容。3.了解藥物作用機(jī)制的某些進(jìn)展（如受體調(diào)節(jié)等）。藥效學(xué)藥物作用的基本規(guī)律藥物的不良反應(yīng)藥物的作用機(jī)制

1．藥物作用(drugaction)

藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用,是分子反應(yīng)機(jī)制,具有特異性。一.藥物作用與藥理效應(yīng)2．藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)

機(jī)體組織器官原有功能水平的變化。藥物作用是動(dòng)因，藥理效應(yīng)是結(jié)果第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律腎上腺素與β1受體結(jié)合激活A(yù)C

cAMP

[Ca2+]i

ExampleofActionEffect心輸出量

心肌收縮

血管平滑肌舒張松弛

actionmechanismofdrug（1）興奮(excitation)

使原有功能水平提高稱(chēng)為興奮或亢進(jìn)(augmentation)。（2）抑制(inhibition)

使原有功能水平降低稱(chēng)為抑制或麻痹(paralysis)或衰竭(failure)。藥理效應(yīng)的表現(xiàn)形式：藥理學(xué)藥物靶點(diǎn)結(jié)合

機(jī)體生理、生化、功能變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition

3.藥物作用的效應(yīng)特點(diǎn)：

（2）specificityandselectivity（1）localactionandgeneralaction硫酸鎂：口服→導(dǎo)瀉

iv→抗驚厥、擴(kuò)血管及降壓哌唑嗪→阻斷α1A、α1B、α1D坦索洛新→阻斷α1ATheselectivityrelatedtoreceptors.Powerfulselectivity：

Oxytocin（縮宮素）

Cardiacglycoside（強(qiáng)心苷）Weakselectivity:

Atropine,

Anticancerdrugs

選擇性——藥物分類(lèi)的依據(jù)。擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷Weakselectivity

：

二.治療作用

（療效，Therapeuticeffect）

——臨床用藥時(shí)，符合用藥目的并達(dá)到防治疾病的效果。治療作用的分類(lèi)：1、根據(jù)用藥目的分：（1）對(duì)因治療：(etiologicaltreatment)

消除原發(fā)致病因子。如genetherapy,immuno-therapy.

補(bǔ)充治療：(supplementarytherapy)

補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)（2）對(duì)癥治療：(symptomatictreatment)

緩解疾病的癥狀。如抗高血壓藥物。藥理學(xué)2、根據(jù)作用部位分：（1）局部作用：(localaction)

在吸收入血之前在用藥部位產(chǎn)生作用。如口服硫酸鎂導(dǎo)瀉，外用酮康唑治皮膚真菌感染.（2）吸收作用：(absorptiveaction)

藥物被吸收入血之后分布到機(jī)體各部位產(chǎn)生作用。如口服地高辛被吸收后產(chǎn)生強(qiáng)心作用。藥理學(xué)3、根據(jù)作用產(chǎn)生的先后順序分：（1）原發(fā)作用：(primaryaction，direct~)

又稱(chēng)直接作用，是指藥物對(duì)機(jī)體先產(chǎn)生的作用，如口服地高辛吸收后，首先作用于心臟，使心肌收縮力加強(qiáng)。（2）繼發(fā)作用：(secondaryaction，indirect~)

藥物的原發(fā)作用引起的進(jìn)一步作用。如口服地高辛加強(qiáng)心肌收縮力而引起尿量的增加。藥理學(xué)4.根據(jù)藥物的作用機(jī)制（1）調(diào)節(jié)功能（2）抗病原體及抗腫瘤（3）補(bǔ)充不足藥理學(xué)三.量-效關(guān)系(dose-effectrelationship)：

定量分析藥物劑量與藥理效應(yīng)之間規(guī)律的關(guān)系。闡明藥理效應(yīng)與用藥劑量變化的規(guī)律。一.藥物劑量二.量反應(yīng)(gradedresponse)三.質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse)四.量-效曲線(xiàn)（dose-effectcurve)五.量-效關(guān)系曲線(xiàn)的應(yīng)用意義一.藥物劑量0.015無(wú)效量DE無(wú)效0.010.10.251.05.5死亡致死量中毒量最小中毒量毒性作用極量最小有效量治療作用治療量常用量安全范圍

二.量反應(yīng)(gradedresponse)：

在個(gè)體上反應(yīng)出來(lái)的效應(yīng)強(qiáng)度，藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體的數(shù)量表示。如血壓、心率、尿量等。

三.質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse)：

群體上某一效應(yīng)的出現(xiàn)以陽(yáng)性或陰性出現(xiàn)的頻率或%來(lái)表示者，藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性來(lái)表示。如有效與無(wú)效，驚厥與不驚厥，死亡與生存等。四.量-效曲線(xiàn):

（dose-effectcurve)

藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強(qiáng)的曲線(xiàn)。EmaxEmaxThedose-effectcurveofdrugaction對(duì)數(shù)劑量效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)量-效關(guān)系曲線(xiàn)藥物的量-效指標(biāo)最大效應(yīng)：(maximumeffect,Emax)

（效能，efficacy)效價(jià)強(qiáng)度：(potency)個(gè)體差異：(individualvariability)最小有效量：(minimaleffectivedose)半數(shù)有效量：(medianeffectivedose,ED50)量-效曲線(xiàn)的觀(guān)察最大效應(yīng)：(maximumefficacy，Emax)

在量反應(yīng)中，藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反映藥物的內(nèi)在活性。效價(jià)強(qiáng)度：(potency)(效價(jià)）

達(dá)到50%效應(yīng)量時(shí)所需劑量。值越小說(shuō)明效價(jià)強(qiáng)度越大。同類(lèi)藥物間等效劑量的比較，反映藥物與受體的親和力（pD2）。individualvariabilityEffect(%ofmaximalresponses)100500LgCaveragevaluepotency

Theanalysisoftheindividualvariabilityandpotencyofdose-effectcurveofdrug每日尿排鈉量

mmol/d劑量(mg)環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪不同利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度及最大效應(yīng)如效價(jià)強(qiáng)度比較：氫氯噻嗪＞呋噻米，但最大效能比較：氫氯噻嗪＜＜呋噻米。對(duì)重癥水腫患者選用呋噻米，可提高利尿效果。質(zhì)反應(yīng)頻數(shù)分布和累加量效曲線(xiàn)五.量-效關(guān)系曲線(xiàn)的應(yīng)用意義

評(píng)價(jià)藥物作用的強(qiáng)度，為臨床治療合理選擇藥物和確定劑量。指標(biāo)：效價(jià)強(qiáng)度（效價(jià)），Emax效價(jià)：臨床用藥的等效性指標(biāo)。效能：比較藥物的作用強(qiáng)度。

效價(jià)測(cè)定：

同類(lèi)藥物之間等效劑量比較，非強(qiáng)度比較。如

嗎啡效價(jià)是度冷丁的10倍，嗎啡10mg與度冷丁100mg的效應(yīng)相同。

效能比較：藥物作用強(qiáng)度，分類(lèi)。1.半數(shù)有效量：(medianeffectivedose,ED50)

引起50%陽(yáng)性反應(yīng)或50%最大效應(yīng)的劑量。

ED50越小，藥物越安全。2.半數(shù)致死量(medianlethaldose，LD50)LD50越大，藥物越安全。反映藥物急性毒性。3.半數(shù)中毒量（mediantoxicdose,TD50）

評(píng)價(jià)藥物的安全性

4．治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50

一般要求TI＞3，但不完全可靠原因：

TD與ED曲線(xiàn)首尾可能重疊，ED95可能大于TD5，即獲得充分療效時(shí)的劑量可能已有中毒。

Dose-effectortoxicitycurve

A、B二藥ED50、LD50相等，但B藥的有效劑量和致死劑量曲線(xiàn)有重疊，B藥毒性＞A藥。5．可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）CSF=LD1ED99一般要求值大于1。為藥物安全性指標(biāo)。四、構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship是指藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過(guò)同一機(jī)制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)。小結(jié)量效曲線(xiàn)定關(guān)系，特定位點(diǎn)要牢記最小最大半等效，效能效價(jià)含義異治療指數(shù)質(zhì)反應(yīng)，安全范圍為依據(jù)興奮抑制最基本，作用類(lèi)型四六分局部吸收選擇非，專(zhuān)一特異不平行不良反應(yīng)有六種，副毒遺停三致敏第二節(jié)不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR)-------出現(xiàn)不符合用藥目的并給病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。

固有效應(yīng)，可以預(yù)知，但不可避免。嚴(yán)重的不良反應(yīng)可導(dǎo)致藥源性疾?。╠rug-induceddisease)

如連續(xù)使用慶大霉素可引起神經(jīng)性耳聾歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國(guó)使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）藥源性疾?。╠ruginduceddisease）1.副作用：(sidereaction)

治療劑量,與治療目的無(wú)關(guān)的作用。特點(diǎn)：危害小、與用藥目的有關(guān)。

隨治療目的改變而發(fā)生變化。說(shuō)明：藥理作用的選擇性低。

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷治療作用與副作用：2.毒性反應(yīng)：

(toxicreaction)——?jiǎng)┝窟^(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，體內(nèi)蓄積過(guò)多，發(fā)生的損傷性反應(yīng)。如地高辛過(guò)量→心律失常，水楊酸鹽→惡心、嘔吐、耳鳴等。

急性毒性：循環(huán)，呼吸，神經(jīng)功能障礙。長(zhǎng)期毒性：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能，致癌、致畸胎和致突變。3.后遺效應(yīng)：(residualeffect)

停藥后殘存的藥理效應(yīng)。

如長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素，停藥后皮質(zhì)功能低下，可持續(xù)數(shù)月。苯巴比妥類(lèi)催眠→

次晨頭暈、困倦。4.停藥反應(yīng)：(withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病的加劇。如可樂(lè)定治療高血壓，停藥后血壓很快回升。5.變態(tài)反應(yīng)：(allergicreaction)

特點(diǎn)：與藥理作用無(wú)關(guān)，難于預(yù)料。致敏原：藥物本身、代謝產(chǎn)物、制劑中的雜質(zhì)或輔劑。6.特異質(zhì)反應(yīng)：(idiosyncrasy)

指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成正比。如遺傳性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7.藥物依賴(lài)性：(drugdependence)

身體依賴(lài)性（physicaldependence）出現(xiàn)戒斷癥狀。精神依賴(lài)性（psychologicaldependence）心理依賴(lài)性，用藥渴求。1.副作用（sideeffect）2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）3.后遺效應(yīng)(aftereffect)4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)5.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)7.藥物依賴(lài)性：(drugdependence)二、藥物濫用是指大量反復(fù)使用與醫(yī)療目的無(wú)關(guān)的依賴(lài)性藥物或物質(zhì)，包括成癮性或習(xí)慣性藥物，引起身體依賴(lài)性和精神依賴(lài)性。三、不良反應(yīng)研究與監(jiān)測(cè)1.臨床前毒理學(xué)研究2.臨床不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

我國(guó)于1989年正式成立國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。興奮抑制最基本，作用類(lèi)型四六分局部吸收選擇非，專(zhuān)一特異不平行不良反應(yīng)有六種，副毒遺停三致敏

1．藥物作用(drugaction)

藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用,是分子反應(yīng)機(jī)制,具有特異性。一.藥物作用與藥理效應(yīng)2．藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)

機(jī)體組織器官原有功能水平的變化。藥物作用是動(dòng)因，藥理效應(yīng)是結(jié)果腎上腺素與β1受體結(jié)合激活A(yù)C

cAMP

[Ca2+]i

ExampleofActionEffect心輸出量

心肌收縮

血管平滑肌舒張松弛

actionmechanismofdrug（1）興奮(excitation)

使原有功能水平提高稱(chēng)為興奮或亢進(jìn)(augmentation)。（2）抑制(inhibition)

使原有功能水平降低稱(chēng)為抑制或麻痹(paralysis)或衰竭(failure)。藥理效應(yīng)的表現(xiàn)形式：藥理學(xué)藥物靶點(diǎn)結(jié)合

機(jī)體生理、生化、功能變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition

3.藥物作用的效應(yīng)特點(diǎn)：

（2）specificityandselectivity（1）localactionandgeneralaction硫酸鎂：口服→導(dǎo)瀉

iv→抗驚厥、擴(kuò)血管及降壓哌唑嗪→阻斷α1A、α1B、α1D坦索洛新→阻斷α1ATheselectivityrelatedtoreceptors.Powerfulselectivity：

Oxytocin（縮宮素）Cardiacglycoside（強(qiáng)心苷）Weakselectivity:

Atropine,

Anticancerdrugs

選擇性——藥物分類(lèi)的依據(jù)。擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷Weakselectivity

：

二.治療作用

（療效，Therapeuticeffect

）——臨床用藥時(shí)，符合用藥目的并達(dá)到防治疾病的效果。如擴(kuò)血管藥物不一定都是抗冠心病藥，抗冠心病藥不一定都能緩解心絞痛臨床癥狀。藥理效應(yīng)與治療效果（療效）？治療作用的分類(lèi)：1、根據(jù)用藥目的分：（1）對(duì)因治療：(etiologicaltreatment)

消除原發(fā)致病因子。如genetherapy,immuno-therapy.補(bǔ)充治療：(supplementarytherapy)

補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)（2）對(duì)癥治療：(symptomatictreatment)

緩解疾病的癥狀。如抗高血壓藥物。藥理學(xué)2、根據(jù)作用部位分：（1）局部作用：(localaction)

在吸收入血之前在用藥部位產(chǎn)生作用。如口服硫酸鎂導(dǎo)瀉，外用酮康唑治皮膚真菌感染.（2）吸收作用：(absorptiveaction)

藥物被吸收入血之后分布到機(jī)體各部位產(chǎn)生作用。如口服地高辛被吸收后產(chǎn)生強(qiáng)心作用。藥理學(xué)3、根據(jù)作用產(chǎn)生的先后順序分：（1）原發(fā)作用：(primaryaction，direct~)

又稱(chēng)直接作用，是指藥物對(duì)機(jī)體先產(chǎn)生的作用，如口服地高辛吸收后，首先作用于心臟，使心肌收縮力加強(qiáng)。（2）繼發(fā)作用：(secondaryaction，indirect~)

藥物的原發(fā)作用引起的進(jìn)一步作用。如口服地高辛加強(qiáng)心肌收縮力而引起尿量的增加。藥理學(xué)4.根據(jù)藥物的作用機(jī)制（1）調(diào)節(jié)功能（2）抗病原體及抗腫瘤（3）補(bǔ)充不足藥理學(xué)第二節(jié)不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR)-------出現(xiàn)不符合用藥目的并給病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。

固有效應(yīng)，可以預(yù)知，但不可避免。嚴(yán)重的不良反應(yīng)可導(dǎo)致藥源性疾?。╠rug-induceddisease)

如連續(xù)使用慶大霉素可引起神經(jīng)性耳聾1.副作用：(sidereaction)

治療劑量,與治療目的無(wú)關(guān)的作用。特點(diǎn)：危害小、與用藥目的有關(guān)。

隨治療目的改變而發(fā)生變化。說(shuō)明：藥理作用的選擇性低。

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷治療作用與副作用：2.毒性反應(yīng)：(toxicreaction)

——?jiǎng)┝窟^(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，體內(nèi)蓄積過(guò)多，發(fā)生的損傷性反應(yīng)。如地高辛過(guò)量→心律失常，水楊酸鹽→惡心、嘔吐、耳鳴等。

急性毒性：循環(huán)，呼吸，神經(jīng)功能障礙。長(zhǎng)期毒性：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能，致癌、致畸胎和致突變。3.后遺效應(yīng)：(residualeffect)

停藥后殘存的藥理效應(yīng)。

如長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素，停藥后皮質(zhì)功能低下，可持續(xù)數(shù)月。苯巴比妥類(lèi)催眠→

次晨頭暈、困倦。4.停藥反應(yīng)：(withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病的加劇。如可樂(lè)定治療高血壓，停藥后血壓很快回升。5.變態(tài)反應(yīng)：(allergicreaction)

特點(diǎn)：與藥理作用無(wú)關(guān)，難于預(yù)料。致敏原：藥物本身、代謝產(chǎn)物、制劑中的雜質(zhì)或輔劑。6.特異質(zhì)反應(yīng)：(idiosyncrasy)

指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成正比。如遺傳性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7.藥物依賴(lài)性：(drugdependence)身體依賴(lài)性（physicaldependence）出現(xiàn)戒斷癥狀。精神依賴(lài)性（psychologicaldependence）心理依賴(lài)性，用藥渴求。1.副作用（sideeffect）2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）3.后遺效應(yīng)(aftereffect)4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)5.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)7.藥物依賴(lài)性：(drugdependence)第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系量-效關(guān)系(dose-effectrelationship)：

定量分析藥物劑量與藥理效應(yīng)之間規(guī)律的關(guān)系。闡明藥理效應(yīng)與用藥劑量變化的規(guī)律。一.藥物劑量二.量反應(yīng)(gradedresponse)三.質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse)四.量-效曲線(xiàn)（dose-effectcurve)五.量-效關(guān)系曲線(xiàn)的應(yīng)用意義一.藥物劑量0.015無(wú)效量DE無(wú)效0.010.10.251.05.5死亡致死量中毒量最小中毒量毒性作用極量最小有效量治療作用治療量常用量安全范圍

二.量反應(yīng)(gradedresponse)：

在個(gè)體上反應(yīng)出來(lái)的效應(yīng)強(qiáng)度，藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體的數(shù)量表示。如血壓、心率、尿量等。

三.質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse)：

群體上某一效應(yīng)的出現(xiàn)以陽(yáng)性或陰性出現(xiàn)的頻率或%來(lái)表示者，藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性來(lái)表示。如有效與無(wú)效，驚厥與不驚厥，死亡與生存等。四.量-效曲線(xiàn):

（dose-effectcurve)

藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強(qiáng)的曲線(xiàn)。EmaxEmaxThedose-effectcurveofdrugaction對(duì)數(shù)劑量效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)量-效關(guān)系曲線(xiàn)藥物的量-效指標(biāo)最大效應(yīng)：(maximumeffect,Emax)

（效能，efficacy)效價(jià)強(qiáng)度：(potency)個(gè)體差異：(individualvariability)最小有效量：(minimaleffectivedose)半數(shù)有效量：(medianeffectivedose,ED50)量-效曲線(xiàn)的觀(guān)察最大效應(yīng)：(maximumefficacy，Emax)

在量反應(yīng)中，藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反映藥物的內(nèi)在活性。效價(jià)強(qiáng)度：(potency)(效價(jià)）

達(dá)到50%效應(yīng)量時(shí)所需劑量。值越小說(shuō)明效價(jià)強(qiáng)度越大。同類(lèi)藥物間等效劑量的比較，反映藥物與受體的親和力（pD2）。individualvariabilityEffect(%ofmaximalresponses)100500LgCaveragevaluepotency

Theanalysisoftheindividualvariabilityandpotencyofdose-effectcurveofdrug每日尿排鈉量

mmol/d劑量(mg)環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪不同利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度及最大效應(yīng)如效價(jià)強(qiáng)度比較：氫氯噻嗪＞呋噻米，但最大效能比較：氫氯噻嗪＜＜呋噻米。對(duì)重癥水腫患者選用呋噻米，可提高利尿效果。質(zhì)反應(yīng)頻數(shù)分布和累加量效曲線(xiàn)五.量-效關(guān)系曲線(xiàn)的應(yīng)用意義

評(píng)價(jià)藥物作用的強(qiáng)度，為臨床治療合理選擇藥物和確定劑量。指標(biāo)：效價(jià)強(qiáng)度（效價(jià)），Emax效價(jià)：臨床用藥的等效性指標(biāo)。效能：比較藥物的作用強(qiáng)度。

效價(jià)測(cè)定：

同類(lèi)藥物之間等效劑量比較，非強(qiáng)度比較。如

嗎啡效價(jià)是度冷丁的10倍，嗎啡10mg與度冷丁100mg的效應(yīng)相同。

效能比較：藥物作用強(qiáng)度，分類(lèi)。1.半數(shù)有效量：(medianeffectivedose,ED50)

引起50%陽(yáng)性反應(yīng)或50%最大效應(yīng)的劑量。ED50越小，藥物越安全。2.半數(shù)致死量(medianlethaldose，LD50)LD50越大，藥物越安全。反映藥物急性毒性。3.半數(shù)中毒量（mediantoxicdose,TD50）

評(píng)價(jià)藥物的安全性

4．治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50一般要求TI＞3，但不完全可靠原因：

TD與ED曲線(xiàn)首尾可能重疊，ED95可能大于TD5，即獲得充分療效時(shí)的劑量可能已有中毒。

Dose-effectortoxicitycurve

A、B二藥ED50、LD50相等，但B藥的有效劑量和致死劑量曲線(xiàn)有重疊，B藥毒性＞A藥。5．可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）CSF=LD1ED99一般要求值大于1。為藥物安全性指標(biāo)。一、藥物作用的受體機(jī)制一.基本概念

1.受體(receptor)：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合，傳遞信息引起生物效應(yīng)的成分。

2.配體(ligand)：與受體特異性結(jié)合，產(chǎn)生特定效應(yīng)的物質(zhì)。如藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)。第三節(jié)藥物的作用機(jī)制3.配體與受體相互作用及特點(diǎn)：藥物激素遞質(zhì)受體第二信使效應(yīng)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)各種生物效應(yīng)結(jié)合（受點(diǎn)）信號(hào)轉(zhuǎn)換放大、分化如腎上腺素與β1受體結(jié)合后通過(guò)偶聯(lián)Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），AC催化ATP生成環(huán)腺苷酸（cAMP），從而增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，cAMP作為胞內(nèi)第二信使激活蛋白激酶A（PKA），PKA可磷酸化一些膜蛋白質(zhì)，包括L型Ca２＋通道。L型Ca２＋通道活化后促進(jìn)Ca２＋內(nèi)流加強(qiáng)心肌收縮力。3.配體與受體相互作用的特點(diǎn)：（1）親和力（affinity）★★（2）敏感性（sensitivity）（3）可逆性（reversibility）（4）飽和性（saturability）（5）競(jìng)爭(zhēng)性（competitive）（6）內(nèi)在活性(intrinsicactivity)★★（7）特異性（specificity）二.藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō)

1.占領(lǐng)學(xué)說(shuō)（occupationtheory）

2.速率學(xué)說(shuō)（ratetheory）3.二態(tài)模型學(xué)說(shuō)（twomodeltheory）三.受體效應(yīng)動(dòng)力學(xué)D+RDR---E解離常數(shù)KD=[D]?[R][DR]1.關(guān)系式：把[

RT]=[R]+[DR]代入上面公式:KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]藥物劑量與受體結(jié)合率的關(guān)系式：

=[D][DR]

KD+[D][RT]受體動(dòng)力學(xué)的量-效關(guān)系式：[D]

KD+[D]E×Emax=[D]

KD+[D]EEmax=

2.親和力(affinity)

藥物與受體結(jié)合的能力。用KD的倒數(shù)或用pD2來(lái)表示。affinity=1/KD

orpD2=-lgKD(親和力指數(shù)）KD↑或pD2↓表示親和力↓，說(shuō)明效價(jià)低。KD↓或pD2↑表示親和力↑，說(shuō)明效價(jià)高。

3.內(nèi)在活性(intrinsicactivity)

藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。決定藥物作用的最大效應(yīng)（效能）。用

表示。[D]

KD+[D]E×Emax=

（0≤≤1），當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，效應(yīng)強(qiáng)度取決于。

a,b,c三藥與受體的親和力(pD2)相等，

a=b=c

內(nèi)在活性(Emax)不等，a＞b＞c

x,y,z三藥與受體親和力(pD2)不等，x＞y＞z

內(nèi)在活性(Emax)相等，x=y=z四.作用于受體的藥物分類(lèi)

完全激動(dòng)劑(fullagonist)部分激動(dòng)劑(partialagonist)

負(fù)性激動(dòng)藥（反向，inverseagonist）拮抗劑(antagonist)

1.完全激動(dòng)劑(fullagonist)

既有親和力也有內(nèi)在活性的藥物。=1

2.

部分激動(dòng)劑(partialagonist)：＜1親和力強(qiáng)，內(nèi)在活性不強(qiáng)，與完全激動(dòng)劑合用時(shí)，可拮抗激動(dòng)劑的部分效應(yīng)。

嗎啡→阿片受體（+）→完全激動(dòng)劑。

噴他佐辛：部分激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用較弱，但成癮性小。

3.拮抗劑(antagonist)

親和力強(qiáng)，但無(wú)內(nèi)在活性，=0競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(competitiveantagonist)：與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)受體，可逆性，使激動(dòng)藥作用減弱。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)：

結(jié)合牢固，不可逆，使激動(dòng)藥量效曲線(xiàn)右移和Emax降低，即親和力和內(nèi)在活性均下降。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用效價(jià)強(qiáng)度↓(pD2↓)，內(nèi)在活性(Emax)不變。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，效價(jià)強(qiáng)度(pD2)↓內(nèi)在活性(Emax)↓。拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線(xiàn)的影響拮抗指數(shù)（pA2）：

A2的概念：將激動(dòng)藥的濃度增加兩倍時(shí)，要是其效應(yīng)與原來(lái)激動(dòng)藥的效應(yīng)相同，這時(shí)所需的拮抗藥的濃度

PA2的概念：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥合用時(shí)，2倍的激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)等于未加拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)，此時(shí)加入拮抗藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。pA2=-lgA2，pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗與拮抗指數(shù)pA212激動(dòng)藥拮抗藥部分激動(dòng)藥親和力++++++內(nèi)在活性++-+五.受體的主要類(lèi)型

1.離子通道型受體（ionotropicreceptor）2.G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupledreceptor，GPCR）3.酪氨酸激酶活性受體（receptortyrosinekinase,RTK）4.細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor,IR）六.第二信使及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Secondmessengerandsignaltransduction)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)

環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP)三磷酸肌醇(IP3)二酰基甘油(diacylgcerol，DG)Ca2+(calcium)七.受體的調(diào)節(jié)(recptorregulation)受體在數(shù)量（密度）、親和力的變化。

生物活性物質(zhì)及藥物的影響