膿毒癥與日達(dá)仙免疫治療

關(guān)于膿毒癥與日達(dá)仙免疫治療膿毒癥（Sepsis）—感染+全身炎癥反應(yīng)綜合征嚴(yán)重膿毒癥（SevereSepsis）

—膿毒癥+急性器官功能不全膿毒性休克（Septicshock）—膿毒癥+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓多器官功能障礙綜合征（MODS）（MultipleOrganDysfunctionSyndrome)關(guān)于2013膿毒癥的概念第2頁,共30頁，星期六，2024年，5月炎癥細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)異常釋放組織缺血再灌注損傷、自由基腸屏障破壞、細(xì)菌與毒素移位二次打擊（免疫系統(tǒng)預(yù)激活和臟器功能受損）

炎癥反應(yīng)失衡（SIRS、CARS）、免疫抑制微循環(huán)障礙膿毒癥的發(fā)病機制研究第3頁,共30頁，星期六，2024年，5月免疫在感染進(jìn)程中起重要作用局部炎癥全身炎癥(SEPSIS)適度反應(yīng)免疫反應(yīng)紊亂MODS、MSOF痊愈感染嚴(yán)重膿毒癥、DIC、膿毒性休克凝血紊亂失控的全身炎癥反應(yīng)（SEPSIS）可以造成免疫功能紊亂（細(xì)胞免疫功能下調(diào)），免疫紊亂導(dǎo)致機體對感染的易感性增加和毒性炎性介質(zhì)釋放增加。

第4頁,共30頁，星期六，2024年，5月促炎機制抗炎機制正常狀態(tài)SIRS狀態(tài)CARS狀態(tài)MARS狀態(tài)膿毒癥Compensatedanti-inflammatoryResponsesyndromemixedanti-inflammatoryResponsesyndromeSystemicinflammatoryResponsesyndrome炎癥與免疫失衡（Bone假說）第5頁,共30頁，星期六，2024年，5月膿毒癥時免疫系統(tǒng)動態(tài)變化細(xì)菌入侵早期：高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，伴有巨噬細(xì)胞活化和中性粒細(xì)胞凋亡的減少。進(jìn)行性免疫麻痹，主要包括單核細(xì)胞與T細(xì)胞。時間單核細(xì)胞：促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生↑粒細(xì)胞：凋亡↓SIRSCARS免疫反應(yīng)增強免疫反應(yīng)減弱正常單核細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生↑HLA-DR↓凋亡↑淋巴細(xì)胞淋巴因子↓增殖↓《膿毒癥防治學(xué)》姚詠名、盛志勇第6頁,共30頁，星期六，2024年，5月1、B細(xì)胞的數(shù)量檢測：B細(xì)胞百分比和絕對計數(shù)：B細(xì)胞數(shù)量目前主要通過流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測，CD19是正常成熟B細(xì)胞的表面標(biāo)志。檢測內(nèi)容包括B細(xì)胞占外周淋巴細(xì)胞的百分比和B細(xì)胞的絕對計數(shù)。2、B細(xì)胞功能檢測：

免疫球蛋白測定：

IgG、IgA、IgM定量檢測和IgG亞類定量檢測。特異性抗體：實驗免疫評價（體液免疫）第7頁,共30頁，星期六，2024年，5月遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞百分比絕對計數(shù)；T細(xì)胞亞群：Th1、Th2；CD4、CD8；T細(xì)胞功能：主要由其分泌的細(xì)胞因子體現(xiàn)：淋巴細(xì)胞增殖(轉(zhuǎn)化)試驗：T細(xì)胞活化時一些特殊表型：特殊檢查：淋巴細(xì)胞凋亡實驗檢測機體對特殊病原反應(yīng)的實驗等基因分析實驗免疫評價（細(xì)胞免疫）第8頁,共30頁，星期六，2024年，5月1、循環(huán)介質(zhì)（細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)）：TNF-α,IL-6,IL-8，IL-12orGM-CSF；HMGB1；IL-10andIL-10/TNF-αratio；TGF-β；solubleHLA-G、前列腺素E2（prostaglandinE2）、adrenomedullin（腎上腺素）,vasoactiveintestinalfactor,皮質(zhì)醇（cortisol）,去甲腎上腺素（norepinephrine）、

乙酰膽堿（acetylcholine）實驗免疫評價第9頁,共30頁，星期六，2024年，5月膿毒癥的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放第10頁,共30頁，星期六，2024年，5月2、降鈣素原（PCT）：細(xì)菌感染升高，病毒和非感染性炎癥時不升高；Sepsis炎癥瀑布效應(yīng)的介質(zhì)；PCT的合成受TNF影響；其峰濃度緊隨TNF和IL-6的變化；可以指導(dǎo)抗生素的使用；實驗免疫評價第11頁,共30頁，星期六，2024年，5月3、單核細(xì)胞功能：外周血計數(shù)：因凋亡而下降，與預(yù)后相關(guān)；內(nèi)毒素耐受；產(chǎn)生促炎介質(zhì)下降而抗炎介質(zhì)增加為主；單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原（mHLA-DR）：目前認(rèn)為，mHLA-DR表達(dá)與膿毒癥免疫監(jiān)測是最有價值的膿毒癥免疫監(jiān)測指標(biāo)。實驗免疫評價Giamarellos-BourboulisEJetal(2006)，CritCare10:R76CavaillonJM,(2007)ContribNephrol156:101–111第12頁,共30頁，星期六，2024年，5月105例嚴(yán)重創(chuàng)傷病人，其中35%患者14天內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥：第1~2天，所有病人表達(dá)mHLA-DR均下降；第3~4天，非膿毒癥病人表達(dá)mHLA-DR升高，而膿毒癥病人不升高；結(jié)論：mHLA-DR低表達(dá)是膿毒癥發(fā)生的獨立相關(guān)因素。動態(tài)監(jiān)測mHLA-DR有助于識別繼發(fā)感染的高風(fēng)險膿毒癥患者。第13頁,共30頁，星期六，2024年，5月根據(jù)mHLA-DR，擬定分層診斷標(biāo)準(zhǔn)Volk等認(rèn)為，mHLA-DR表達(dá)<30%時，提示免疫功能低下，易于并發(fā)感染。姚詠明，膿毒癥防治學(xué)，科學(xué)技術(shù)出版社，2008年第一版：303林洪遠(yuǎn)等，中國危重病急救醫(yī)學(xué)，２００３，１５（３）：１３５－１３８ＷａｒｄＮＳ，［Ｊ］．ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｅｄ，２００８，２９（４）：６１７－６２５．第14頁,共30頁，星期六，2024年，5月日達(dá)仙在Sepsis中的應(yīng)用

第15頁,共30頁，星期六，2024年，5月Pro-inflammatoryeffectTα1

免疫調(diào)節(jié)機制Anti-inflammatoryeffect第16頁,共30頁，星期六，2024年，5月胸腺肽α1激活低下的特異性免疫

-促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化成熟和單核細(xì)胞抗原遞呈-阻止特異性免疫細(xì)胞凋亡胸腺肽α1拮抗亢進(jìn)的非特異性免疫反應(yīng)

-降低內(nèi)毒素及促炎介質(zhì)的血清水平

-增加抗炎介質(zhì)的水平胸腺肽α1免疫調(diào)節(jié)第17頁,共30頁，星期六，2024年，5月朱戌冬一項多中心隨機、對照臨床研究第18頁,共30頁，星期六，2024年，5月第19頁,共30頁，星期六，2024年，5月胸腺肽α1劑量及療程1.6mg，皮下注射，Q12H，五天1.6mg，皮下注射，QD，兩天第20頁,共30頁，星期六，2024年，5月兩組超過80個基線特征相當(dāng)?shù)?1頁,共30頁，星期六，2024年，5月研究終點首要研究終點

28天全因死亡率

第22頁,共30頁，星期六，2024年，5月Studyoutcomes:primaryoutcome死亡率治療組26%對照組35%第23頁,共30頁，星期六，2024年，5月Studyoutcomes:secondaryoutcome次要研究終點SofascoremHLA-DRvaluesCD4+/CD8+第24頁,共30頁，星期六，2024年，5月Tα1快速恢復(fù)mHLA-DR改善膿毒癥患者的免疫功能第25頁,共30頁，星期六，2024年，5月所有亞組中都觀察到

死亡相對風(fēng)險降低的趨勢Analysisoftheratesandrisksofdeathfromanycausewithin28daysinprespecifiedsubgroups

第26頁,共30頁，星期六，2024年，5月mHLA-DR：mHLA-DR恢復(fù)與較好的預(yù)后有關(guān)CD4+/CD8+：本研究沒有證實CD4+/CD8+與膿毒癥預(yù)后有關(guān)免疫指標(biāo)評價第27頁,共30頁，星期六，2024年，5月加用日達(dá)仙1.6mg/天，為期8-10天，或更長嚴(yán)重者可加量到1.6mg/每6小時，2-3天日達(dá)仙應(yīng)用于感染的劑量和用法常規(guī)抗生素治療膿毒癥，同時聯(lián)合日達(dá)