血液透析中抗凝劑的臨床應(yīng)用

關(guān)于血液透析中抗凝劑的臨床應(yīng)用凝血的生理過程血液透析中理想的抗凝劑肝素抗凝低分子量肝素抗凝枸櫞酸抗凝結(jié)語第2頁,共62頁，星期六，2024年，5月凝血瀑布內(nèi)源性通路外源性通路第3頁,共62頁，星期六，2024年，5月VII因子激活第4頁,共62頁，星期六，2024年，5月X因子激活第5頁,共62頁，星期六，2024年，5月凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂第6頁,共62頁，星期六，2024年，5月纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白肽A和B第7頁,共62頁，星期六，2024年，5月血液凈化抗凝的目標(biāo)維持透析器和血路的有效性減少透析膜和管道對機(jī)體凝血系統(tǒng)的激活作用減少全身出血的危險性第8頁,共62頁，星期六，2024年，5月理想抗凝劑需要用量小不影響或改善血濾器膜的生物相容性抗血栓作用強(qiáng)而抗凝作用弱，出血危險性低藥物作用時間短，抗凝作用主要局限在濾器內(nèi)監(jiān)測方法簡單、方便，適合床邊監(jiān)測過度抗凝時有拮抗劑中和長期使用無嚴(yán)重副作用

第9頁,共62頁，星期六，2024年，5月血液凈化治療的抗凝技術(shù)全身性抗凝肝素低分子量肝素前列腺素OrgaranHirudin局部抗凝肝素枸櫞酸溶液無抗凝劑血液凈化治療第10頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素抗凝技術(shù)最常用的血液透析抗凝劑，適用于無出血傾向近期無活動性出血凝血功能正常、血小板計(jì)數(shù)正常肝功能良好與抗凝血酶III(AT-III)結(jié)合，使之構(gòu)型改變，活性增強(qiáng)，從而滅活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及緩激肽釋放酶活性的70%半衰期為30～60分鐘，個體差異較大，3~4小時后凝血可恢復(fù)正常第11頁,共62頁，星期六，2024年，5月抗凝血酶滅活Xa因子第12頁,共62頁，星期六，2024年，5月抗凝血酶滅活Xa因子第13頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素抗凝技術(shù)全身肝素化透析前10min給予首劑2000u持續(xù)追加，劑量5

30u/kg/h，透析結(jié)束前30min停止輸入一般根據(jù)全血部分凝血活酶時間(WBPTT)調(diào)整劑量，要求WBPTT較基礎(chǔ)值延長50%

100%

第14頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素抗凝技術(shù)邊緣肝素化心包炎或低出血危險首劑500~1000u，維持劑量200~100u/hWBPTT延長不超過基礎(chǔ)值的140%

體外肝素化圍手術(shù)期、輕度出血、心包炎

透析器前輸入肝素，劑量5~50u/kg/h濾器后輸入魚精蛋白拮抗(1.0~1.5)第15頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素抗凝技術(shù)的監(jiān)測全身肝素化的監(jiān)測全血部分凝血活酶時間(WBPTT)：延長1倍左右活化部分凝血活酶時間(APTT)：延長80~120%體外肝素化的監(jiān)測體外循環(huán)凝血時間延長30min，APTT、WBPTT延長50~80%體內(nèi)凝血時間：不延長邊緣肝素化APTT、WBPTT延長40%第16頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素抗凝技術(shù)優(yōu)點(diǎn)抗凝確切簡便、便宜，易于監(jiān)測，護(hù)士熟悉魚精蛋白可拮抗(1:1~1.5)半衰期短第17頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素抗凝技術(shù)肝素抗凝技術(shù)的缺點(diǎn)抗凝作用強(qiáng)，過量容易導(dǎo)致出血加重需嚴(yán)密監(jiān)測凝血指標(biāo)

肝素相關(guān)性血小板減少癥骨質(zhì)疏松對脂肪代謝有一定的影響第18頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素相關(guān)性血小板減少I型發(fā)生在使用肝素1~3d血小板計(jì)數(shù)輕度下降,但一般不低于10×109/L與免疫無關(guān),無需特殊處理,繼續(xù)用藥血小板計(jì)數(shù)回升較少發(fā)生血栓性栓塞II型肝素治療后的7~14天發(fā)生不明原因的血小板減少癥II型:為免疫介導(dǎo)型可發(fā)生血栓性栓塞AnnuRevMed,1999,50:129-147第19頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素相關(guān)性血小板減少確診用肝素前,血小板計(jì)數(shù)正常(>120×109/L)使用肝素后血小板進(jìn)行性下降，<60~100×109/L或較應(yīng)用前下降≥50%血小板計(jì)數(shù)較應(yīng)用肝素前下降≥30%,并伴有急性血栓形成抗肝素抗體陽性停用肝素后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常排除其它引起血小板減少的原因AnnuRevMed,1999,50:129-147第20頁,共62頁，星期六，2024年，5月肝素相關(guān)性血小板減少抗血栓治療華法令LMWH類肝素：達(dá)那肝素鈉等重組水蛭素蛇毒制劑Argatroban(阿加曲班)起初以20mg/h持續(xù)靜脈滴注阿司匹林必須使用抗凝劑時，也可采用上述抗凝劑替代第21頁,共62頁，星期六，2024年，5月抗凝劑對維持性血液透析病人脂質(zhì)代謝的影響新醫(yī)學(xué),2005,36(11):658第22頁,共62頁，星期六，2024年，5月低分子量肝素抗凝適應(yīng)癥輕度出血傾向輕度凝血功能或肝功能障礙圍手術(shù)期

優(yōu)點(diǎn)：減少出血，對血脂影響小缺點(diǎn)：安全性、有效性未定，不易監(jiān)測，魚精蛋白拮抗差，半衰期長，仍有出血危險，價格昂貴拮抗Xa因子活性第23頁,共62頁，星期六，2024年，5月低分子肝素抗Xa:IIa比值第24頁,共62頁，星期六，2024年，5月低分子量肝素抗凝使用方法4h透析可給予單劑量5000u，首劑給予2000~4000u，維持劑量750u/hLMWH抗凝的監(jiān)測——血漿抗Xa因子活性無出血，宜控制在0.4~05U/ml有出血傾向，0.2~0.3U/mlLMWH抗凝仍有出血危險，可給予魚精蛋白中和不同LMWH產(chǎn)品需要的魚精蛋白量不同：速避林10mg需要6mg的魚精蛋白第25頁,共62頁，星期六，2024年，5月低分子量肝素抗凝影響LMWH抗Xa因子活性的因素LMWH的分子量LMWH的結(jié)構(gòu)第26頁,共62頁，星期六，2024年，5月第27頁,共62頁，星期六，2024年，5月分子量與抗凝活性

抗凝活性(u/ml)糖單位數(shù) 分子量 抗Xa 抗IIa 8 2,400 1.30 無

12 3,600 2.58 無

16 4,800 1.60 無

18 5,400 0.95 0.51 24 7,200 1.30 1.21只有分子量>18個糖單位（>5,400道爾頓）的鏈才能與ATIII和凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗IIa作用。第28頁,共62頁，星期六，2024年，5月ATIII5<18糖單位50-75%LMWHXa5較少抑制凝血酶(IIa)抑制Xa>18糖單位25-50%LMWHATIIIXaLMWH抑制凝血酶(IIa)抑制XaLMWH5N13ATIIIIIaHATIIIIIaHN135分子量與抗凝活性第29頁,共62頁，星期六，2024年，5月第30頁,共62頁，星期六，2024年，5月LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16Lanecontent:(a)豬腸粘膜肝素Porcineintestinalheparin(b)GPC*法制備的LMWHLMWHpreparedbyGPC*sizefractionation(c)那屈肝素鈣Nadroparincalcium(d)達(dá)肝素鈉Dalteparinsodium(e)依諾肝素鈉Enoxaparinsodium(f)亭扎肝素鈉Tinzaparinsodium*gelpermeationchromatographyabcdef不同的解聚方法，產(chǎn)生了完全不同的產(chǎn)品

LMWH是一類物質(zhì)，不是一種物質(zhì)第31頁,共62頁，星期六，2024年，5月J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin

依諾肝素克賽Dalteparin 達(dá)肝素Tinzaparin亭扎肝素Heparin(PM) 普通肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓由不同生產(chǎn)工藝得到的低分子肝素相差甚遠(yuǎn)

如同普通肝素和任何低分子肝素間存在差異一樣R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645平均分子量不同，分子量分布也不同產(chǎn)品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Dalteparin達(dá)肝素6100Enoxaparin依諾肝素－克賽4170Nadroparin那屈肝素4470Tinzaparin亭扎肝素6100第32頁,共62頁，星期六，2024年，5月歐洲藥典顯示低分子肝素

依諾肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4

Anti-Xa Anti-Iia 比率

(IU/mg干質(zhì)) (IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1 依諾肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Reviparin2 瑞肝素

127 36 3.5Dalteparin1 達(dá)肝素

167.2 64.2 2.4Certoparin1 舍托肝素

106.4 44.7 2.4Tinzaparin1 亭扎肝素

99.6 53.7 1.9UFH3

普通肝素

193 193 1.0第33頁,共62頁，星期六，2024年，5月CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-40ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-401相應(yīng)劑量下的血漿抗Xa活性，克賽最強(qiáng)

從凝血級聯(lián)反應(yīng)上游即強(qiáng)烈抑制凝血反應(yīng)依諾肝素(克賽)1000IU那屈肝素1000IU達(dá)肝素1000IU00.20.40.60.81.21.41.6TinzaparinAUC(IU/ml)1000IU1.0Anti-Xa各種低分子肝素按照建議預(yù)防DVT劑量皮下注射給藥:達(dá)肝素2,500IUanti-Xa,那屈肝素3,075IUanti-Xa,依諾肝素2,000IUanti-Xa，而且數(shù)據(jù)被標(biāo)準(zhǔn)化至1000IUanti-Xa第34頁,共62頁，星期六，2024年，5月無抗凝劑血液凈化治療適應(yīng)癥出血傾向凝血功能或肝功能障礙活動性出血手術(shù)前后優(yōu)點(diǎn)：無出血危險缺點(diǎn)：濾器凝血，治療無法繼續(xù)第35頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝原理枸櫞酸可以絡(luò)合血液中的離子鈣，使血離子鈣濃度降低，起到抗凝作用枸櫞酸的抗凝有效濃度在0.5~1.5mmol/L，>2mmol/L(4~6)才能保證足夠的抗凝效果維持濾器中血液的WBPTT或APTT延長80％，試管法凝血時間20~30min體內(nèi)血液的WBPTT或APTT不延長，試管法凝血時間不延長維持濾器后離子鈣濃度0.25~0.35mmol/L(1.0~1.4mg/dL)體內(nèi)血液離子鈣濃度1.0~1.3mmol/L(4.0~5.3mg/dL)第36頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝適應(yīng)癥出血傾向凝血功能肝功能障礙活動性出血手術(shù)前后心包炎血小板減少(<50

109/L)優(yōu)點(diǎn)無出血危險不影響體內(nèi)凝血過程第37頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝缺點(diǎn)監(jiān)測繁雜護(hù)士不熟悉副作用：低血鈣，低血壓、堿中毒價格昂貴需監(jiān)測血鈣、血碳酸氫根濃度，調(diào)整方案第38頁,共62頁，星期六，2024年，5月Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingsodiumcitrateasanticoagulantduringhemodialysistherapy.Onlyafewsinglecellsadheringtotheinnersurfacewereobserved.Nothrombusformationwasseen.Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherfourpatients.

第39頁,共62頁，星期六，2024年，5月Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingheparinasanticoagulantduringhemodialysistherapy.(A)Overviewshowingadensefibrinnetworkwithlargeamountsofaggregatederythrocytes.(B)Pseudomembraneousformation(magnificationoflowerframeinpanelA)ofaggregatederythrocytes.(C)Magnificationofaggregatederythrocytes(magnificationofupperframeinpanelA).Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherpatients.

第40頁,共62頁，星期六，2024年，5月Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusinglowmolecularweightheparinasanticoagulantduringhemodialysistherapy.(A–C)Astrongerfibrinnetworkisshown,butmuchlesserythrocytes.(D)Aplateletinafibrinnetworkusingahighmagnification.第41頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸配方枸櫞酸鈉分子量為258，枸櫞酸的分子量為192ACAD配方(Baxter)血庫保存血液用1000ml枸櫞酸溶液含1水枸櫞酸8.0g(38.1mmol/L)，2水枸櫞酸22.0g(74.8mmol/L)，1水葡萄糖24.5g終濃度枸櫞酸為112.9mmol/L，糖濃度124mmol/L，鈉濃度為224.5mmol/L自配枸櫞酸溶液：47%枸櫞酸鈉(1.6mol/L)，滅菌后使用第42頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的操作第43頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的操作第44頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的操作測定基礎(chǔ)WBPTT和血鈣濃度以枸櫞酸鈉溶液500ml循環(huán)沖洗濾器20分鐘濾器前輸入枸櫞酸輸入速度(ml/min)＝血流量Qb

(3~5)

1000÷枸櫞酸濃度(mmol/L)濾器后輸入鈣劑30~60min復(fù)查血鈣、體內(nèi)血液的WBPTT或APTT、濾器后血液的WBPTT或APTT，以調(diào)整枸櫞酸溶液、鈣劑的輸入速度第45頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的操作鈣劑的補(bǔ)充需維持體內(nèi)血液離子鈣濃度>1.0mmol/L使用無鈣透析液或置換液時，鈣劑速度取(20g葡萄糖酸鈣溶解于1000ml5％葡萄糖液)血鈣0.9

1.0mmo1/L，輸入速度70ml/h血鈣1.0

1.1mmol/L，速度60m1/h第46頁,共62頁，星期六，2024年，5月第47頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的監(jiān)測監(jiān)測指標(biāo)濾器后ACT濾器后離子鈣濃度體內(nèi)離子鈣濃度體內(nèi)碳酸氫根濃度監(jiān)測頻率第48頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的副作用低鈣血癥口周麻木、抽搐等補(bǔ)充鈣劑低血壓代謝性堿中毒1:3轉(zhuǎn)換成碳酸氫鹽代謝性酸中毒：肝功能衰竭患者高鈣血癥高鈉血癥：配方錯誤第49頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用前瞻、交叉對照研究ICU中伴ARF危重病人CVVH治療，49套濾器23套普通肝素抗凝，26套枸櫞酸抗凝濾器使用壽命：肝素40h，枸櫞酸70h每天輸血比例：肝素1.0，枸櫞酸0.2副作用：肝素出血1例，枸櫞酸者鹼中毒1例枸櫞酸抗凝優(yōu)于普通肝素IntensiveCareMed,2004,30(2):260-5第50頁,共62頁，星期六，2024年，5月CVVHF中濾器失功原因分析第51頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的肝衰竭患者中的應(yīng)用15例伴出凝血功能障礙肝功能衰竭患者，CVVHDF枸櫞酸抗凝，無碳酸氫鹽透析液10例沒有任何與抗凝劑相關(guān)的不并發(fā)癥1例嚴(yán)重酸中毒，高鈣血癥，持續(xù)時間<8h，需要靜脈補(bǔ)充碳酸氫鈉，減少枸櫞酸劑量，使用碳酸氫鹽透析液枸櫞酸溶液可以用于肝功能障礙患者的CVVHDF治療，但必須監(jiān)測血碳酸氫根和離子鈣濃度BloodPurif2006,24:248第52頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用BloodPurif2006,24:26256例次枸櫞酸抗凝HVHF，12例次肝素抗凝HVHF枸櫞酸抗凝濾器壽命33h，肝素抗凝濾器壽命24h平均超濾劑量為49ml/kg/min枸櫞酸抗凝沒有枸櫞酸中毒1例鹼中毒，1例低血鈉，1例低血鉀，1例高血鉀第53頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用

CAVHDFCVVHDF#FiltersMeanLife(Hrs)#FiltersMeanLife(Hrs)Saline7523.412419.9Heparin13125.88923.2Citrate8156.329146.7Pvalue

<0.001

<0.001第54頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝中全血ACT的變化時間 濾器前 濾器后治療前 118.5±19.14h 100.9±25.3 198.9±25.112h 115.8±23.1 169.5±43.724h 116.5±46.5 191.7±76.636h 113.5±29.8 179.2±34.148h 107.9±18.9 190.7±26.7ChineseMedicalJournal2003,116(3):360~363第55頁,共62頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸抗凝在普通血液濾過中的應(yīng)用18例ARF患者，活動性出血，或高危出血傾向On-lineHF5h，置換液鈣濃度1.25mmol/L4％(136mmol/L)枸櫞酸抗凝，流量(384ml/h)為血流量的2.5%，靜脈端輸入1000