重癥感染“始”與“終”（MSD）課件

重癥感染抗菌治療

應(yīng)當(dāng)“善始”“擅終”何禮賢復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院重癥感染“始”與“終”-MSD重癥感染＝膿毒癥+急性器官功能不全≈嚴(yán)重膿毒癥膿毒癥＝SIRS+感染（臨床或微生物學(xué)確認(rèn)）嚴(yán)重膿毒癥＝SIRS＋急性器官功能不全

重癥感染的定義及相關(guān)問題重癥感染“始”與“終”-MSD相關(guān)概念危重癥患者肺炎

各種打擊和機(jī)體應(yīng)急失當(dāng)，引發(fā)可能危及生命的急性器官功能損害。在非感染性原因的危重癥患者一旦感染，即使感染本身不屬重癥，但也會(huì)加重已有的器官功能損害，應(yīng)當(dāng)視同重癥感染。多重耐藥菌感染不等于重癥感染，但多重耐藥高發(fā)地區(qū)，重癥肺炎必須警惕多重耐藥菌。重癥感染“始”與“終”-MSDAntimicrobialResistance&Virrulence不同類別藥物和不同耐藥機(jī)制在耐藥與毒力關(guān)系上呈現(xiàn)出不同的、非常復(fù)雜的關(guān)系。耐藥和毒力的關(guān)系符合達(dá)爾文模式(注：自然選擇和漸進(jìn)性），具有優(yōu)勢的特性將選擇和固定。呈正向關(guān)聯(lián)（↑耐藥+↑毒力），將很快被選擇；負(fù)向關(guān)聯(lián)（↑耐藥+↓毒力）則將經(jīng)歷較長時(shí)間的選擇，直到最終毒力降低的優(yōu)勢選擇出來和在群體中被固定下來。相反的情況也會(huì)發(fā)生即毒力增加導(dǎo)致耐藥減少，此時(shí)會(huì)出現(xiàn)代償性突變以達(dá)到平衡，耐藥性增加和毒力一起賦予細(xì)菌某種進(jìn)化優(yōu)勢。這種不幸無疑將在人類發(fā)生，只是時(shí)間問題。因此發(fā)展非抗菌藥物類的抗菌治療就顯得非常迫切。BeceiroA.ClinMicrobiolRev2013,26(2):185-230重癥感染“始”與“終”-MSDChest.2010;137(6):1283-1288.doi:10.1378/chest.09-2434ResistantPathogensinNonnosocomialPneumoniaandRespiratoryFailure重癥感染“始”與“終”-MSD肺部感染是膿毒癥最常見的來源CAP并發(fā)膿毒性休克的發(fā)生率5％～20％，而HAP并發(fā)膿毒性休克的發(fā)生率似乎要低，可能的解釋是膿毒性休克是前炎癥因子驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)，而危重患者雖然易于發(fā)生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎癥反應(yīng)常被抑制。重癥感染“始”與“終”-MSD盡管定義和名稱變化，但抗菌治療的要求是共同的！盡早和有效安全而不傷及器官功能避免和防止加重耐藥，并期望能夠減少耐藥-------------------善始擅終重癥感染“始”與“終”-MSD重癥感染診治面臨的困難和挑戰(zhàn)

臨床和影像學(xué)診斷特異性很低責(zé)任病原體診斷困難細(xì)菌多重耐藥日益嚴(yán)重臨床策略（經(jīng)驗(yàn)治療）與細(xì)菌學(xué)策略（目標(biāo)治療）結(jié)合存在政策和實(shí)踐能力上的障礙感染控制措施不力重癥感染“始”與“終”-MSD病死率C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療n=24不適當(dāng)治療n=16治療延誤n=36不適當(dāng)治療＋治療延誤n=52延遲或不適當(dāng)初始經(jīng)驗(yàn)性治療顯著增加患者病死率1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降重癥感染“始”與“終”-MSD重癥肺部感染延誤治療危害嚴(yán)重[2][4][5]24%-76%25%-50%37.9%患者死亡率死亡率%死亡率顯著上升醫(yī)療費(fèi)用增加，護(hù)理壓力增高延長患者在重癥監(jiān)護(hù)室治療的時(shí)間延長機(jī)械通氣時(shí)間[2]ChoudhuriAH.Ventilator-AssociatedPneumonia:Whentoholdthebreath?IntJCritIllnInjSci.2013Jul;3(3):169-74.[4]DePascaleG,etal.Steroidsinseverepneumonia:aliteraturereview.MinervaAnestesiol.2011Sep;77(9):902-10.[5]ConnellySM,etal.Mortalityandtimetoextubationinseverehospital-acquiredpneumonia.AmJInfectControl.2009Mar;37(2):143-9.重癥感染“始”與“終”-MSD早期恰當(dāng)抗菌治療降低膿毒癥患者的病死率11研究顯示，膿毒休克及合并慢性疾病明顯增加重度膿毒癥患者病死率但早期適當(dāng)?shù)目咕委熆擅黠@降低患者死亡率參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比P值膿毒性休克1.45(1.18–1.76)0.003至少合并一種慢性疾病1.62(1.34–1.95)<0.0001早期恰當(dāng)?shù)目咕委?.72(0.58–0.88)<0.001ZaharJRetal.CritCareMed.2011;39:1886–1895

一項(xiàng)前瞻性、觀察性、隊(duì)列研究，共納入3588例重度膿毒癥患者，分析影響膿毒癥患者死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素重癥感染“始”與“終”-MSD重癥肺部感染的高危因素HAP[6]NairGB,NiedermanMS.Nosocomialpneumonia:lessonslearned.CritCareClin.2013Jul;29(3):521-46患者自身因素年齡大于60歲營養(yǎng)不良免疫抑制高死亡風(fēng)險(xiǎn)APACHE

II或SAPSII值急性呼吸窘迫綜合征嚴(yán)重的急慢性疾病燒傷等增加口咽部和胃部菌落生成的因素之前的抗生素療法造成吸入或反流的因素仰臥姿勢反復(fù)插管肺部傷口清洗不便因創(chuàng)傷和疾病無法移動(dòng)癱瘓等VAP機(jī)械通氣年齡大于60歲高死亡風(fēng)險(xiǎn)APACHE

II或SAPSII值營養(yǎng)不良急性肺部損傷燒傷近期胸腹部手術(shù)胃部pH值增高長期臥床等重癥感染“始”與“終”-MSD重癥社區(qū)獲得性肺炎（SCAP）主要標(biāo)準(zhǔn)：①有創(chuàng)機(jī)械通氣；②膿毒性休克需要血管加壓素；次要標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸頻率≥30次/分；②PaO2/FiO2≤250；③多肺葉浸潤；④意識模糊、定力向障礙⑤高尿素血癥（尿素氮≥20mg/dl）；⑥感染致白細(xì)胞減少（<4×109/L）。⑦血小板減少（<100×109/L）。⑧低體溫（肛溫<36℃）。⑨低血壓需要積極的液體復(fù)蘇。

重癥醫(yī)院獲得性肺炎（SHAP）：

缺少前瞻性研究，參考SCAP；有人主張所有VAP都是SHAP.診斷：符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)ClinInfectDis2007;44(suppl):S27-72。CurrentInfectiousDiseaseReports2009，11（5）：349-356重癥感染“始”與“終”-MSDPORT(PSI)CRB65CURB65ATS/IDSASMARTCOPCAP診斷標(biāo)準(zhǔn)、評估病情和預(yù)后的量化評分重癥感染“始”與“終”-MSDCAP嚴(yán)重程度評估用哪個(gè)系統(tǒng)？

優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)

PSI很有價(jià)值，研究的有用工具計(jì)算復(fù)雜；使用MV或Vasopressur者不適用CURB65實(shí)用，簡單使用MV或Vasopressur者不適用CRB65實(shí)用，簡單，適用于社區(qū)同上SMARTCOP預(yù)測使用MV或Vasopressur復(fù)雜很有用修正ATS標(biāo)準(zhǔn)預(yù)則入住ICU很有用

由于不同ICU之間的差異，嚴(yán)重性測評欠準(zhǔn)確；臨床？

重癥感染“始”與“終”-MSD經(jīng)驗(yàn)性治療的實(shí)施：輔助技術(shù)●影像學(xué)●病原學(xué)早期篩查●炎癥生物標(biāo)記物經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇：參考要點(diǎn)●

兩個(gè)評估：1.可能的病原體（一般規(guī)律、影響因素）2.耐藥危險(xiǎn)因素●兩個(gè)參考：1.指南2.當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和耐藥監(jiān)測資料重癥感染“始”與“終”-MSD

參考影像學(xué)征象重癥感染“始”與“終”-MSDPCT、CRP、IL-6和乳酸診斷嚴(yán)重細(xì)菌性感染的敏感性和特異性AUC:PCT:0.94CRP:0.89IL-6:0.78與CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是診斷膿毒癥更可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（PCT與其他指標(biāo)相比，P均＜0.001）參考生物標(biāo)志物[9]MüllerBetal.Calcitoninprecursorsarereliablemarkersofsepsisinamedicalintensivecareunit.CriticalCareMedicine

2000;28(4):977-983.重癥感染“始”與“終”-MSD重癥感染“始”與“終”-MSDPCT的正常范圍是＜0.05ng/ml當(dāng)PCT水平達(dá)到0.5ng/ml時(shí)，如果排除其他可能導(dǎo)致PCT升高的原因，則說明全身性細(xì)菌感染性的可能性高，需要密切隨訪隨著PCT數(shù)值的進(jìn)一步升高，提示感染的嚴(yán)重程度較高PCT可以反映細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度PCT濃度與全身性細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度的相關(guān)性重癥感染“始”與“終”-MSDPCTclass1:<0.1PCTclass2:0.1-0.25PCTclass3:0.25-0.5PCTclass4:>0.5病死率PSI評估病死率PCT評估病死率病死率PSI4、5級中仍有部分PCT<0.1ng/ml的患者病死率較低，PCT與PSI評分結(jié)合對篩選PSI4、5級患者中低風(fēng)險(xiǎn)人群更具優(yōu)勢?！癙SI”(PneumoniaSeverityIndex)：肺炎嚴(yán)重度指數(shù)PSI評分結(jié)合PCT篩選低危肺炎患者更準(zhǔn)確[12]HuangD,etal.

Riskpredictionwithprocalcitoninandclinicalrulesincommunity-acquiredpneumonia.AnnEmergMed.2008;52(1):48-58.重癥感染“始”與“終”-MSD重癥肺部感染的診治流程臨床懷疑重度肺部感染根據(jù)指南開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療72小時(shí)后重新評估臨床改善，陽性培養(yǎng)結(jié)果，CPIS值和生物指標(biāo)得到改善考慮降低治療強(qiáng)度，在沒有MDR的情況下治療7-8天陰性培養(yǎng)結(jié)果，臨床穩(wěn)定或有其他病原解釋考慮停止抗生素治療臨床惡化或無反應(yīng)排除并發(fā)癥、不適當(dāng)?shù)目股赜昧炕蚩股夭幻舾胁≡@得影像確認(rèn)和下呼吸道培養(yǎng)評估MDR感染風(fēng)險(xiǎn)考慮當(dāng)?shù)乜咕V考慮發(fā)病時(shí)間123[6]NairGB,NiedermanMS.Nosocomialpneumonia:lessonslearned.CritCareClin.2013Jul;29(3):521-46.起始充分治療降階梯靶向治療重癥感染“始”與“終”-MSD對于HAP的經(jīng)驗(yàn)性治療，2005年ATS指南推薦早期、適當(dāng)、廣譜抗菌藥物足量治療ATS指南推薦HAP起始充分治療[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.重癥感染“始”與“終”-MSDInitialABTherapy:KeyAppropriateTreatment(恰當(dāng)或確當(dāng)治療）:matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment(足夠或適當(dāng)治療）:appropriatetretment+correctdose,penetrationtositeofinfection,andcombination(ifneeded)?EarlyTratment(早治，普遍性要求）中文表述：早期起始充分抗菌治療重癥感染“始”與“終”-MSD患者百分比1.MorelJetal.CriticalCare2010,14:R2252.KollefMH,etal.Chest2006;129:1210-1218.一項(xiàng)2007-2008年在法國一家醫(yī)院ICU進(jìn)行的回顧性觀察性研究P=0.02降階梯治療患者未得到充分治療的比例明顯下降充分治療患者百分比n=60n=73

與升階梯相比，降階梯治療方式顯著降低患者死亡率一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，對美國20家ICU共398例疑似VAP患者進(jìn)行研究P<0.05降階梯治療明顯降低未充分治療的患者比例和患者死亡率死亡率重癥感染“始”與“終”-MSD1.王東浩等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2005;15(6):648-6502.MorelJetal.CriticalCare2010,14:R225一項(xiàng)2002-2003年對ICU62例重癥肺炎患者進(jìn)行的隨機(jī)、對照研究感染治療時(shí)間(天)P<0.05降階梯治療明顯縮短抗菌治療時(shí)間n=31n=31降階梯治療患者再發(fā)感染的比例明顯下降患者百分比P=0.01患者百分比n=60n=73

一項(xiàng)2007-2008年在法國一家醫(yī)院ICU進(jìn)行的回顧性觀察性研究降階梯治療縮短抗菌治療時(shí)間，減少再次感染的患者比例重癥感染“始”與“終”-MSD遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療顯著降低重度肺部感染患者的死亡率n=61n=56n=52n=2614天死亡率（%）8%23%

p=0.038%27%p=0.036[20]SooHooGW,etal.Impactofclinicalguidelinesinthemanagementofseverehospital-acquiredpneumonia.Chest.2005Oct;128(4):2778-87.HAP/VAP患者14天死亡率重癥感染“始”與“終”-MSD遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療顯著縮短HAP患者ICU時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間n=58n=48n=58n=48時(shí)間（天）6.25.415.610.4p<0.05p<0.05[20]SooHooGW,etal.Impactofclinicalguidelinesinthemanagementofseverehospital-acquiredpneumonia.Chest.2005Oct;128(4):2778-87.HAP/VAP患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間重癥感染“始”與“終”-MSDATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416ATS/IDSA指南：MDR感染風(fēng)險(xiǎn)是決定抗菌治療方案的關(guān)鍵[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.重癥感染“始”與“終”-MSDATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416ATS/IDSA指南：亞胺培南是起始經(jīng)驗(yàn)性治療晚發(fā)或伴有MDR感染的嚴(yán)重HAP/VAP患者的一線用藥[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.重癥感染“始”與“終”-MSD《ABX指南》：耐藥菌感染的常用藥物推薦腸桿菌屬鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌MRSA亞胺培南/西司他丁鈉111

哌拉西林/他巴唑坦221

左氧氟沙星221

環(huán)丙沙星231

頭孢吡肟

2

頭孢他啶221

萬古霉素

1利奈唑胺

2

克林霉素

21：一線推薦用藥；2：二線推薦用藥；空白：無活性或活性差，或尚不明確注：均未推薦頭孢哌酮/舒巴坦[22]JohnG.Bartlettetal【著】.JohnsHopkinsPOC-ITCenterABXGuide(2Edition).JonesandBartlettPublishers,Inc.2010馬小軍【譯】.ABX指南.科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社.942-959重癥感染“始”與“終”-MSDMDR-GNB抗菌治療

菌株首選備選說明鮑曼不動(dòng)桿菌多粘菌素+亞胺/美羅培南多粘菌素+利福平米諾環(huán)素銅綠假單胞菌多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素霧化吸入嗜麥芽..單胞菌TMP-SMZ替卡西林-克拉維酸產(chǎn)ESBL腸桿菌碳青霉烯高劑量頭孢吡圬尿路感染：磷霉素、呋喃妥因

產(chǎn)碳青霉烯酶多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素+利福平GNB熱?。?3rd-ed）2013重癥感染“始”與“終”-MSD產(chǎn)ESBL腸桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療碳青霉烯類單藥治療(亞胺培南500mgq6h或1gq8h;美羅培南1gq8h;厄他培南1gqd)可選治療多粘菌素(2MUq8hiv)碳青霉烯類藥物是對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染(包括肺炎)最為有效的抗菌藥物替加環(huán)素單藥治療產(chǎn)ESBL腸桿菌肺炎有待進(jìn)一步評估[23]JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148重癥感染“始”與“終”-MSD亞胺培南的敏感率高,

酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率低于80%敏感率(%)2009年度Mohnarin產(chǎn)ESBL菌株腸桿菌科耐藥監(jiān)測

N=11552N=8644N=8892N=10962N=4771N=3763N=3690N=4894N=328N=237N=224N=3222009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標(biāo)本來源重癥感染“始”與“終”-MSDMDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可選治療多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星碳青霉烯類藥物延長給藥時(shí)間能增強(qiáng)對MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用[23]JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148重癥感染“始”與“終”-MSD亞胺培南與異帕米星聯(lián)合，50%的銅綠假單胞菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/L亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合，50%的銅綠假單胞菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用使用棋盤滴定法，對韓國首爾醫(yī)院儲存3個(gè)月以上的24株耐藥綠膿桿菌進(jìn)行體外活性研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC)。SongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12.銅綠假單胞菌感染：亞胺培南+氨基糖苷類重癥感染“始”與“終”-MSDHAP抗感染治療的療程判斷抗感染治療的療程需要根據(jù)臨床反應(yīng)

（CPIS的下降，血?dú)夥治龅母纳?，或生化指?biāo)的下降）起始治療后，需至少治療72小時(shí)下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陰性，考慮停藥或縮短療程下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽性，起始治療的抗菌藥物是合適的，患者臨床反應(yīng)良好，可以考慮治療療程調(diào)整到7-8天研究顯示，監(jiān)測PCT可以幫助臨床合理判斷治療療程銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌所致感染需要更長的治療時(shí)間[3]BarbierF,etal.Hospital-acquiredpneumoniaandventilator-associatedpneumonia:recentadvancesinepidemiologyandmanagement.CurrOpinPulmMed.2013May;19(3):216-28.CPIS：臨床肺部感染評分重癥感染“始”與“終”-MSD歐洲多中心隨機(jī)研究(N=401)VAP抗生素治療：8dVs16d療程療效相似；病死率18.8％Vs17.2％；復(fù)發(fā)率28.9％Vs26.0％。但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。JAMA2003;290:2588療程和累積存活率01020304050600.00.20.40.60.81.015-day8-day存活概率

復(fù)發(fā)患MDR菌的出現(xiàn)支氣管鏡檢查后天數(shù)42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038重癥感染“始”與“終”-MSDDon’toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates

Superinfection

resistance 14 38 0.017MRSA 5 14 Candidaspp.8 14Pseudomonasaeruginosa 8 16VariableShort-course(Study)(%)Longcourse(Control)(%)p-valueSinghetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505–511

Overtreatmentwithantibiotics-higherratesofantibioticresistanceandsuperinfectionsMRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusAntibiotictherapy—重癥感染“始”與“終”-MSD針對呼吸系統(tǒng)感染，各指南推薦的泰能使用療程不同疾病亞胺培南推薦療程HAP7-8天VAP＞8天VAP且免疫抑制伴肺壞死的肺炎14天呼吸道感染致病菌亞胺培南推薦療程銅綠假單胞菌14天非發(fā)酵菌或軍團(tuán)菌感染治療10-15天陰性菌(呼吸道感染)10-15天AlfredSorbello,etal.RegistrationTrialsofAntibacterialDrugsfortheTreatmentofNosocomialPneumonia.ClinInfectDis.2010;51(Supplement1):S42-S47.重癥感染“始”與“終”-MSDSuspectedVAPMRSA?Pseudomonas?Acinetobacter?ESBLs?Legionella?BroadInitialAntimicrobialCoverageMecrobiologyResults?CilinicalResponse?LongercourseifdelayedresponseorNFGNBShortercourseifgoodresponseandnon-NFGNBNarrowantimicrobialcoveragebasedonculture/susceptibilityDiscontinueantimicrobialifculturenegativeFig。Schematicrepresentationofthede-escalationstrategyforantimicrobialmanagementofventilato