醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-染色體病課件

第六章人類染色體和染色體病第一節(jié)人類染色體研究的常用技術(shù)一、人類染色體標(biāo)本的制備

1、人類外周淋巴細(xì)胞培養(yǎng)及染色體標(biāo)本制備采血→接種→培養(yǎng)→秋水仙素處理→收集細(xì)胞→低滲→固定→制片→染色→觀察

2、羊水細(xì)胞培養(yǎng)及染色體標(biāo)本制備抽羊水最佳時(shí)間妊娠16—20周醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病3、骨髓細(xì)胞染色體標(biāo)本制備二、染色體的顯帶技術(shù)用特殊的染色方法可使染色體在其長(zhǎng)軸上顯出一個(gè)個(gè)明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶（band）。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病Q帶：用芥子喹吖因（QM）或鹽酸喹吖因（QH）等熒光染料所顯示的帶，稱為Q帶。

G帶：用Giemsa染色法所顯示的帶，稱為G帶。高分辨顯帶技術(shù)（highresolutionbandingtechnique），使對(duì)染色體的分析達(dá)到了亞帶（subband）的水平。這就使我們能夠確認(rèn)那些更為微小的染色體結(jié)構(gòu)改變了。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病第二節(jié)人類染色體形態(tài)與核型特征一、人體染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)染色單體次縊痕短臂（p）長(zhǎng)臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)異染色質(zhì)區(qū)主縊痕（初級(jí)縊痕）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

染色體的兩端為端粒，是一種蛋白-DNA結(jié)構(gòu)，含有TTAGGG六核苷酸重復(fù)延伸序列，保護(hù)染色體不被降解，防止染色體末端融合，端粒縮短與細(xì)胞的壽命有關(guān)。近端著絲粒染色體（13～15，21、22和Y）除Y以外都具有隨體，位于短臂末端介細(xì)絲連接的球狀小體，細(xì)絲部位是rDNAgene所在部位，轉(zhuǎn)錄rRNA進(jìn)而形成核仁。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病染色體的四種類型：1/2~5/8中央著絲粒染色體5/8~7/8亞中著絲粒染色體近端著絲粒染色體中部亞中部近端部端部7/8——末端處醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病二、正常人類染色體核型核型：一個(gè)體細(xì)胞（somaticcell）中的全部染色體稱為核型（Karyotype）。確切的說核型是指是一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像。對(duì)這種圖像進(jìn)行分析稱為核型分析。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

核型描述：按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，正常核型的描述包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開。如正常男性的核型為46，XY。異常核型的描述除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病人類體細(xì)胞的正常核型（Denver體制）

組染色體號(hào)主要特征A組B組C組D組E組F組G組123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4——5亞中著絲粒染色體、無(wú)隨體6——12、X亞中著絲粒染色體大小13——15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19——20中央著絲粒染色體21——22、Y近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長(zhǎng)臂平行伸展、無(wú)隨體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病正常男性：46，XY正常女性：46，XX醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病顯帶染色體：用特殊的染色方法使染色體沿其長(zhǎng)軸顯示出明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶。pq32112346432152131212123541213241p31醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病常見帶型的類型、特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

1、Q帶（Qbanding）：Q顯帶用芥子喹吖因（QM）或鹽酸喹吖因（QH）等熒光染料對(duì)染色體標(biāo)本進(jìn)行染色，然后在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察。但Q帶保存時(shí)間短，而且需要在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察，因而，限制了Q顯帶技術(shù)的應(yīng)用。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病2、G顯帶（Gbanding）：染色體標(biāo)本用熱、堿、蛋白酶等預(yù)處理后，再用Giemsa染色，可以顯示出與Q帶相似的帶紋。在光學(xué)顯微鏡下，可見Q帶亮帶相應(yīng)的部位，被Giemsa染成深帶，而Q帶暗帶相應(yīng)的部位被Giemsa染成淺帶。這種顯帶技術(shù)稱為G顯帶。G顯帶克服了Q顯帶的缺點(diǎn)，G帶標(biāo)本可長(zhǎng)期保存，而且可在光學(xué)顯微鏡下觀察，因而得到了廣泛的應(yīng)用，是目前進(jìn)行染色體分析的常規(guī)帶型。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病常規(guī)G-banding使每個(gè)單倍體（24條染色體）都可以顯示350~550條帶，每條帶大約代表5×106~10×106bp的DNA。每個(gè)基因長(zhǎng)度不等，從102bp（a珠蛋白基因）~2x106bp（抗肌萎縮蛋白基因）。估計(jì)平均每3000bp為一個(gè)基因，每條染色體可能代表幾個(gè)或幾百個(gè)基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病G顯帶深染帶富含AT，富含長(zhǎng)分散DNA序列（longinterspersedsequence，LINES）是DNA的重復(fù)區(qū)域，不編碼表達(dá)基因.

G顯帶淺帶，富含GC，含有許多轉(zhuǎn)錄基因。這種DNA在間期核中呈現(xiàn)較為伸展的狀態(tài)。除了轉(zhuǎn)錄基因之外，它含有短分散DNA序列（shortinterspersedDNAsequence，SINES）。包括Alu序列。染色體上大多數(shù)斷裂點(diǎn)和重排被認(rèn)為是發(fā)生在淺染帶。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病3、R顯帶（Rbanding）：所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶（reversedband）。G帶淺帶如果發(fā)生異常，不易發(fā)現(xiàn)和識(shí)別，而R顯帶技術(shù)可以將G帶淺帶顯示出易于識(shí)別的深帶，所以R顯帶對(duì)分析染色體G帶淺帶部位的結(jié)構(gòu)改變有重要作用。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病4、C顯帶（Cbanding）：專門顯示著絲粒的顯帶技術(shù)。C顯帶也可使第1、9、16號(hào)和Y染色體長(zhǎng)臂的異染色質(zhì)區(qū)染色。因而，C帶可用來分析染色體這些部位的改變。5、T顯帶（Tbanding）：專門顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用來分析染色體端粒。6、N顯帶（Nbanding）：專門顯示核仁組織區(qū)的顯帶技術(shù)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。贰CE（sisterchromatidexchange）顯示方法：

5-BrdU→T5-BrdU醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病三、人類細(xì)胞遺傳學(xué)研究進(jìn)展１、染色體高分辨顯帶高分辨顯帶（high-resolutionbanding）：分裂中期一套單倍染色體一般顯示320條帶。70年代后期，采用細(xì)胞同步化方法和改進(jìn)的顯帶技術(shù)，獲得細(xì)胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到帶紋更多的染色體，能顯示550-850條帶，甚至2000條帶以上。高分辨顯帶技術(shù)，對(duì)染色體的分析達(dá)到了亞帶（subband）的水平。使我們能夠確認(rèn)那些更為微小的染色體結(jié)構(gòu)改變了。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病高分辨顯帶醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。?、微細(xì)胞遺傳學(xué)微細(xì)胞遺傳學(xué)（microcytogenetics）：是運(yùn)用人類高分辨染色體顯帶技術(shù)，研究染色體細(xì)微結(jié)構(gòu)幾結(jié)構(gòu)改變后的遺傳效應(yīng)的科學(xué)。高分辨染色體:550～850條帶，分辨染色體的細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化與疾病的相關(guān)性。如：Down綜合征，21-三體，實(shí)質(zhì)主要涉及21q22.3這一微小的關(guān)鍵片段.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。?、分子細(xì)胞遺傳學(xué)

１）熒光原位雜交

（Fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）FISH是細(xì)胞遺傳學(xué)方法和分子遺傳學(xué)方法相結(jié)合的產(chǎn)物，可以認(rèn)為是分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)?；驹恚簯?yīng)用Digoxyginin或Biotin標(biāo)記探針DNA（Nicktranslation標(biāo)記法），變性成單鏈后與變性后的染色體或細(xì)胞核靶DNA雜交。在熒光顯微鏡下觀察并記錄結(jié)果。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病FISH熒光標(biāo)記的DNA探（200-500kb）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病應(yīng)用1、基因定位2、檢測(cè)染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常3、遺傳病的診斷和產(chǎn)前診斷醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病FISH技術(shù)的發(fā)展1、單色FISH2、多色FISH（24種染色）

3、DNA纖維FISH4、比較基因組雜交醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病1、單色FISH21三體FISH醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病單色FISH基因定位t（11；19）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病2、多色FISH（24種染色）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病染色體涂染醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病第三節(jié)人體染色體畸變?nèi)旧w畸變(chromosomeaberration)：是指染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。一、染色體的數(shù)目畸變（一）染色體數(shù)目畸變的類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病：染色體數(shù)目以染色體組為單位的增減。：染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減。三倍體（triploid）多倍體（polyploid）單倍體（haploid）

超二倍體（hyperdiploid）三體（trisomy）亞二倍體（hypodiploid）單體（monosomy）

整倍性改變非整倍性改變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病(二)染色體數(shù)目畸變的機(jī)制1、多倍體產(chǎn)生的機(jī)制（1）雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。?）雙雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。?）核內(nèi)復(fù)制（endoreplication）四倍體形成原因：

核內(nèi)復(fù)制和核內(nèi)有絲分裂

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病2、非整倍體產(chǎn)生的機(jī)制主要是由于細(xì)胞分裂時(shí)染色體不分離或丟失引起。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病MI分裂同源染色體不分離:醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病MII分裂姐妹染色單體不分離:醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病464646464646

后期遲滯所致染色體遺失與嵌合體形成圖解4545464647454646有絲分裂不分離與嵌合體形成圖解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

嵌合體（mosaic）：一個(gè)個(gè)體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細(xì)胞群。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病二、染色體結(jié)構(gòu)畸變（一）染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ)染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)首先是斷裂（breakage）及斷裂后的重接（reunion）。發(fā)生結(jié)構(gòu)重排（rearrangement）的染色體稱為衍生染色體。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病畸變時(shí)間:染色體型畸變(chromosome-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之前（C1或S期）。染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之后（晚S期或C2期）。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ǘ┤旧w結(jié)構(gòu)畸變的類型1、缺失（interstitialdeletion,del）123456751234671234567醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病123456712345672、重復(fù)（duplication,dup）1234567123456712345675123467醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病1234567臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）3、倒位（inversion,inv）123456756565656565665醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病臂間倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)正常染色體重復(fù)1，缺8重復(fù)8，缺1倒位染色體四種配子醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病RAB12345674、易位（translocation,t）相互易位（reciprocaltranslocation）RAB12345677B醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病RAB123R羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）RAB123RRRABABABABABBA醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ㄋ纳潴w照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時(shí)將形成四射體。易位四射體ABCD四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病相互易位形成的18種類型配子ABCD對(duì)位：ABCDADCB鄰位1：ABCBADCD鄰位2：ABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADAD3：l：ABCBCDADCBCDADAB3：l：CDADABCBADABCBCD*在著絲粒與互換點(diǎn)之間發(fā)生交換醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病5、插入（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B567醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病123456712345671234567123456712345675123467醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病ppqq6、等臂染色體（isochromosome,I）ppqq著絲點(diǎn)橫裂ppqq醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病7、雙著絲粒染色體(dicentricchromosome,dic)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病8、環(huán)狀染色體（ringchromosome,r）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病p21q312q312p21醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病環(huán)狀染色體(ringchromosome，r)9、標(biāo)記染色體:

指形態(tài)上可以辨認(rèn)，但又無(wú)法完全識(shí)別其來源和特征的染色體。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病三、人類染色體畸變核型的描述染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種

1、簡(jiǎn)式：在這一方式中，染色體的結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點(diǎn)來表示。

2、繁式：在這一方式中，對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病簡(jiǎn)式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號(hào)斷裂點(diǎn)繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號(hào)改變了的染色體帶紋組成q21醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病發(fā)育不同階段染色體畸變*在配子形成期或受精24小時(shí)內(nèi)的畸變將導(dǎo)致畸變純合體。*在發(fā)育2-4天（卵裂及桑椹胚期）將導(dǎo)致不同比例的嵌合體。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病*在3胚層分化（3周左右）階段，某一層染色體畸變將導(dǎo)致由該胚層發(fā)育而來的組織器官系統(tǒng)異常。在各組織器官染色體異常嵌合體中，僅依外周血檢查不一定能夠發(fā)現(xiàn)嵌合核型。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病第四節(jié)染色體病染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為染色體病（chromosomedisease）。目前已發(fā)現(xiàn)的染色體異常核型達(dá)一萬(wàn)多種。染色體病達(dá)100多種。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病染色體異常的危害：自發(fā)流產(chǎn)在流產(chǎn)兒中進(jìn)行染色體研究表明，大約50%或更多的自發(fā)流產(chǎn)兒有嚴(yán)重的染色體異常。幾乎涉及到所有的染色體，但較為集中在某些染色體的改變。如X染色體、13、18、14、和21。包括三體性、三倍體、四倍體、及單倍體等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病出生缺陷染色體異常的第二大臨床后果是出生缺陷，染色體的改變不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同。但普遍的特點(diǎn)是：生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（growthretardation）智力低下（mentalretardation）特征性異常體征（specificsomaticabnormalities）。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病一、常染色體病

常染色體病是由于1-22號(hào)常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機(jī)制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ㄒ唬?1三體綜合征（Down綜合征）：1、核型：游離型：

47，XX（XY），+21。易位型：

46,XX(XY),-14,+t(14;21)(p11;q11)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病易位攜帶者（translocationcarrier）核型：45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(p11;q11)嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病2、臨床表現(xiàn)：智能低下、體格發(fā)育遲緩和特殊面容?；純貉劬鄬?，鼻梁低平，眼裂小，眼外側(cè)上斜，有內(nèi)毗贅皮，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多；醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

四肢短，由于韌帶松弛，關(guān)節(jié)可過度彎曲，手指粗短，小指向內(nèi)彎曲。

皮膚紋理特征有：通貫手，aid角增大；第4，5指箕撓增多；腳拇指球脛側(cè)弓形紋和第5指只有一條指褶紋等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病生育年齡與21-三體發(fā)病率的關(guān)系Y15-19Y20-24Y25-29Y30Y32Y35Y38Y400.0120.010.0080.0060.0040.0023、實(shí)驗(yàn)室檢查：過氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病21-三體的分類：１、游離型：大部分的21-三體為游離型，發(fā)病原因95%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。?、嵌合型：在胚胎發(fā)育中某一時(shí)刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān)。３、易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病D/G易位型21-三體,有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得。55%為新發(fā)生的。96%G/G易位型21-三體是新發(fā)生的。易位型在減數(shù)分裂時(shí)，由于由兩條短臂構(gòu)成的小染色體丟失，故在聯(lián)會(huì)時(shí)只有三條染色體參與，形成三價(jià)體（trivalent）。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病三價(jià)體的分離方式有三種交替式（同源著絲粒各走向一極，結(jié)果產(chǎn)生一種正常的和一種平衡易位的配子）鄰式－1和鄰式－2。同源著絲粒均走向一級(jí)，亦即易位染色體與某一條正常染色體同走向一極，結(jié)果均形成二體（重復(fù)）或缺體的配子醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解成活的胚胎有1/3可能性為21-三體減數(shù)分裂（６種配子）211421142121141414211421正常21142114易位

攜帶者21142114易位型

21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421141421醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病正常14/21平衡易位攜帶者易位型先天愚形21單體型(流產(chǎn))14單體型(流產(chǎn))14三體型(可能致死)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病21-三體的產(chǎn)前檢查１、細(xì)胞遺傳學(xué)－胎兒染色體分析２、分子細(xì)胞遺傳學(xué)－FISH３、分子生物學(xué)－PCR４、SouthernBlot５、引物原位擴(kuò)增(PRINS)等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)羊膜腔穿刺、取絨毛醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病染色體分析醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病21三體FISH診斷醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病Down綜合征的分子學(xué)診斷方法醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。丁⒃袐D血清標(biāo)記物檢查

由于大多數(shù)21－三體的母親小于35歲，又不可能對(duì)所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo)記物不失為一種實(shí)用的方法。血清標(biāo)記物為:

AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(絨毛膜促性腺激素)

檢出率為48%～83%。假陽(yáng)性率為5%。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ǘ?8三體綜合征（Edward綜合征）

發(fā)病率為1/5000-1/7000，女嬰多于男嬰(3:1)。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。45%患兒在一個(gè)月內(nèi)死亡，90%患兒在六個(gè)月內(nèi)死,1年以上存活率僅5％。臨床表現(xiàn)：

嚴(yán)重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過多，平均出生體重僅2243克。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，典型面部特征(眼距寬、小耳或低位耳、小嘴、小顎、小下頜)，肌張力亢進(jìn)，特殊握拳姿勢(shì)。第3、4指貼掌心，第2、5指重疊其上，智力低下，常有唇裂和/或腭裂，足內(nèi)翻，搖椅型足底，智力嚴(yán)重低下。手掌紋理示高三叉點(diǎn)t”

，手指弓型紋多，先天性心臟病等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型，其他為各種易位醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ㄈ?3-三體綜合征（Patau綜合征）發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。

45%患兒在一個(gè)月內(nèi)死亡，90%患兒在六個(gè)月內(nèi)死臨床表現(xiàn)：發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴(yán)重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病皮紋表現(xiàn)為皮嵴發(fā)育不全，橈箕，高位軸三射，通關(guān)手，雙足腓側(cè)弓形紋呈S型(為本癥典型征象)。核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。實(shí)驗(yàn)室檢查

中性粒細(xì)胞核突異常，血小板減少。血紅蛋白F、

Bart，s數(shù)量增加。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病5p-綜合征（“貓”叫綜合征）

發(fā)病率為1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，侯部畸形、松弛，小頭，滿月臉，矛盾性精明面容、鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病通貫手；皮紋螺紋增多，皮崤數(shù)高；先天性心臟病見于50%的病例，以室中隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉為主；斜視、脊柱側(cè)彎、扁平足亦見有報(bào)道；成年女性患者都有月經(jīng)，有的月經(jīng)不規(guī)則。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病二、性染色體病性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病。

染色體

大小相連鎖疾病DNA標(biāo)記功能基因其他X很大約250種>1000>300Y很小<20種>70026SRY基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病性染色體病占所有染色體病的1/3?？偘l(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才顯現(xiàn)出癥狀。性染色體病的共同特征：性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ㄒ唬┫忍煨圆G丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）發(fā)生率約占男性的1/800～1/700在精神病患者中和收容所中達(dá)1/100，不育男性中1/10醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

臨床癥狀陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、四肢修長(zhǎng)、有部分女性特征，胡須少、無(wú)/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無(wú)精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正?；蜉p度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病核型47，XXY，嵌合型46，XY/47，XXY（一惻睪丸正常，可育）。嵌合型中正常細(xì)胞比例大時(shí)，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。在流產(chǎn)兒中的發(fā)生率僅輕度高于這一數(shù)字(1％)，說明在子宮內(nèi)幾乎沒有選擇性。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

使用多態(tài)性DNA標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，多余的X染色體為父系來源的占病例的50％～60％；母系來源的占其余的40％～50%。

本病純合體的產(chǎn)生原因1/2是因?yàn)楦赣H第一次減數(shù)分裂染色體不分離所致醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

（二）XYY綜合征

1961年Sandburg首次報(bào)道，發(fā)病率為1/900，核型為47,XYY。發(fā)病原因：染色體核型分析發(fā)現(xiàn)比正常男性多了一條Y染色體，多余的Y染色體系由于精細(xì)胞生成過程染色體的分離失誤所致，即精細(xì)胞有絲分裂時(shí)出現(xiàn)不分離，形成XYY精原細(xì)胞或可能在減數(shù)分裂II期時(shí)出現(xiàn)Y染色體不分離。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病臨床表現(xiàn)：身材特別高，甚至比Klinefelter綜合征還要高，智能低于平均水平，智商大部分在60～79間。偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育能力變化很大，可能不育亦可能部分有生育能力。患者脾氣暴烈，易激動(dòng)，具有攻擊傾向和反社會(huì)行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ㄈ┫忍煨月殉舶l(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）

核型為45,X。發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18%~20%

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病臨床表現(xiàn)：出生時(shí)呈現(xiàn)身高、體重落后，手、足背明顯浮腫，頸側(cè)皮膚松弛。出生后身高增長(zhǎng)緩慢，成年期身高約135－140cm。女性表型，后發(fā)際低，50％有頸蹼；盾形胸，乳頭間距增寬；肘外翻和多痣，皮膚色素增多等。智力正?；蜉p度障礙約35％患兒伴有心臟畸形．以主動(dòng)脈縮窄多見。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病尚可見腎臟畸形（如馬蹄腎、異位腎、腎積水等），指（趾）甲發(fā)育不良，第4、5掌骨較短和多痣等?；純和馍称饕恢北３謰雰盒停￡幋桨l(fā)育不良，子宮不能觸及，性腺為纖維條索狀，無(wú)濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，大部分患兒智能正常。常因生長(zhǎng)遲緩、青春期無(wú)性征發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)等就診。其血清FSH促卵泡激素、LH促黃體激素在嬰兒期即已增高，但雌二醇水平甚低。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。研究表明，身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定；卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關(guān)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病1、X單體型（45，X）

2、嵌合體

3、X長(zhǎng)臂等臂:46，X,i(Xq)癥狀較輕，體矮、原發(fā)閉經(jīng)、肘外翻、蹼頸少見、大X染色質(zhì)。

4、X短臂等臂：46，X,i(Xp)身材正常、索條狀性腺、小X染色質(zhì)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病5、X短臂缺失：46，XXp-、體矮、Turner癥狀、小X染色質(zhì)。

6、X長(zhǎng)臂缺失：46，XXq-、癥狀似X短臂缺失、但體不矮、小X染色質(zhì)。

7、X環(huán)狀染色體：46，X,r(X)，相當(dāng)于X染色體長(zhǎng)、短臂的部分缺失，環(huán)越小癥狀越類似Turner癥狀。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

于本征患兒多數(shù)智能發(fā)育正常，因此，改善其最終成人期身高和性征發(fā)育是保證患兒心理健康的重要措施。診斷明確后，即可用基因重組人生長(zhǎng)激素，每日0.15U／kg皮下注射，可使患兒身高明顯出長(zhǎng)。如合并口服司坦唑醇（stanozolol，康力龍），每日25～50μg／kg，則效果更顯著。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病用藥期間應(yīng)定期檢測(cè)甲狀腺功能和骨齡發(fā)育情況。當(dāng)患兒骨齡達(dá)12歲以上時(shí)即可給予口服小劑量雌激素治療，以促使乳房和外陰發(fā)育，如：妊馬雌酮（premarin），自每日310μg開始，根據(jù)臨床效果逐步增加劑量；或乙炔雌酚（10～20μg／d）；或己烯雌酚（0.1～0.5mg／d）。極少數(shù)嵌合型患者可能有生育能力，但其自然流產(chǎn)率和死胎率極高，且30％活產(chǎn)子代患有染色體畸變，以45，X／46，XX和47，XX（或XY），＋21多見。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ㄋ模┒郮綜合征

1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47,XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病X染色體越多智力越低，畸形也越重。

多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體?。ㄎ澹┐嘈訶染色體綜合征（fragileXsyndrome）把Xq27處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱為脆性X染色體（fragileX，fraX）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。核型：46，fraX（q27）Y醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

男性發(fā)病率:1/1000—1/1500，智力低下10%—20%。[臨床表現(xiàn)]不同年齡和性別的Fra(X)綜合征患者臨床表現(xiàn)可不同，而且同一癥狀的程度也可不同。男性患者絕大多數(shù)具有典型臨床表現(xiàn)，女性70%為智力正常的攜帶者，只30%女性雜合子表現(xiàn)出不同程度智力低下。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病1.智力低下:男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表現(xiàn)為輕度智力障礙、學(xué)習(xí)困難或IQ正常；2.語(yǔ)言障礙:為本綜合征常見的特征。3.行為障礙:絕大多數(shù)患者有多動(dòng)、注意力不集中，以年齡小者較為突出，隨年齡增長(zhǎng)而減輕，多動(dòng)的程度與IQ無(wú)關(guān)，甚至IQ較高者更明顯，孤獨(dú)癥也較常見;4.特殊面容:包括頭圍增大、臉長(zhǎng)、前額突出、虹膜顏色變淡、耳輪大、腭弓高、嘴大唇厚及下頃大而突出等。女性智力低下者中，面部異常更多見(50%)，智力正常組則較少見(14%);醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病5.巨睪癥:為特征性改變，多數(shù)在青春期發(fā)生，年幼兒少見;6.癲癇:有報(bào)道本綜合征患者中癲癇的發(fā)生率為25～45%，其發(fā)作的起病年齡、睡眠期易出現(xiàn)發(fā)作和/或腦電圖異常，以及對(duì)抗癲癇藥反應(yīng)良好等特點(diǎn)與中央-顳棘波型良性兒童癲癇相似；7.其他異常:可有共濟(jì)失調(diào)、健反射亢進(jìn)、伸性蹄反射、險(xiǎn)痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)體征。還可有結(jié)締組織功能失調(diào)表現(xiàn)，如可過度伸直指關(guān)節(jié)、大手、大足、二尖瓣脫垂、主動(dòng)脈延長(zhǎng)等。皮紋異常有弓形紋、反箕形紋增多，而正箕形紋減少，指崎紋總數(shù)和絕對(duì)哨紋數(shù)值增高。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病ExpansionoftheCGGtripletintheFMR-1geneseeninthefragileXsyndrome.Normalpersonshavefrom6to54copiesoftheCGGrepeat,whereasmembersofsusceptiblefamiliesdisplayanincrease(premutation)inthenumberofrepeats:normallytransmittingmales(NTMs)andtheirdaughtersarephenotypicallynormalbutdisplayfrom50to200copiesoftheCGGtriplet;thenumberofrepeatsexpandstosome200to1300inthoseshowingfullsymptomsofthedisease.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病原因：Xq27.3處存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）該基因在5’端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列。正常人30左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者50—200拷貝，與其相鄰CpG島未發(fā)生甲基化無(wú)癥狀或癥狀較輕（前突變）?；颊呖截愋蛄懈哌_(dá)230拷貝，而且相鄰CpG島發(fā)生甲基化（全突變），全突變可能抑制FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親CGG序列向后代傳遞過程中。這種DNA分子中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴(kuò)增而導(dǎo)致的突變稱為動(dòng)態(tài)突變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病

治療：Lejeune認(rèn)為葉酸缺乏是FraX綜合征時(shí)智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實(shí)葉酸的療效。新近一些作者認(rèn)為中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動(dòng)癥。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)染色體病三、兩性畸形兩性畸形（hermaphrod