蛋白質(zhì)模擬與藥物設計

關于蛋白質(zhì)模擬與藥物設計蛋白質(zhì)分子模擬與設計蛋白質(zhì)結(jié)構解析方法:X-射線單晶衍射,NMR…2024/8/21生物信息學2RecombinantSomatostatin生長抑素第2頁,共62頁，星期六，2024年，5月2024/8/21生物技術制藥——緒論3b-interferonb-interferon第3頁,共62頁，星期六，2024年，5月X-射線衍射原理按照確定方式在三維空間嚴格的周期性規(guī)則排列各種原子、分子或離子晶體第4頁,共62頁，星期六，2024年，5月點陣晶胞第5頁,共62頁，星期六，2024年，5月晶胞結(jié)構圖αβγ晶胞第6頁,共62頁，星期六，2024年，5月X-射線單晶衍射圖譜第7頁,共62頁，星期六，2024年，5月X-rayCrystallographyBasicSteps分離表達純化結(jié)晶目標選擇數(shù)據(jù)收集結(jié)構解析結(jié)構修正功能研究第8頁,共62頁，星期六，2024年，5月PDB信息蛋白質(zhì)和小分子的3D結(jié)構3W1M:克氏錐蟲二氫乳清酸脫氫酶與5-溴乳清酸鹽復合物的晶體結(jié)構第9頁,共62頁，星期六，2024年，5月PDB信息2024/8/2110黃素單核苷酸甘油六氨合鈷5-溴乳清酸鹽第10頁,共62頁，星期六，2024年，5月PDB信息2024/8/2111空間群晶胞參數(shù)第11頁,共62頁，星期六，2024年，5月NMR核磁共振（Nuclear

Magnetic

Resonance）目前對核磁共振譜的研究主要集中在1H和13C兩類原子核的圖譜2024/8/2112第12頁,共62頁，星期六，2024年，5月NMR2024/8/2113蛋白體視紫紅質(zhì)第13頁,共62頁，星期六，2024年，5月蛋白質(zhì)分子模擬HomologyModeling同源模建是一個根據(jù)模板蛋白將一級序列轉(zhuǎn)成3D結(jié)構的技術總稱；利用已知的蛋白質(zhì)三級結(jié)構為參照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三級結(jié)構。比較權威的蛋白質(zhì)同源模型構建的服務器是鏈接在ExPASy網(wǎng)站上的SwissModel考慮因素：蛋白同源性，波動性，關鍵位點差異2024/8/21生物信息學14第14頁,共62頁，星期六，2024年，5月軟件InsightIISybyl免費軟件Modeller是最經(jīng)典的同源模建軟件，對學術用戶免費：

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2024/8/2115第15頁,共62頁，星期六，2024年，5月2024/8/21生物技術制藥——緒論16蛋白質(zhì)分子設計蛋白質(zhì)工程:運用蛋白質(zhì)結(jié)構功能和分子遺傳學知識,從改變或合成基因入手,定向地改造天然蛋白質(zhì)或設計制造新的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)工程與基因工程的區(qū)別：基因工程是通過基因操作把外源基因轉(zhuǎn)入適當?shù)纳矬w內(nèi),并在其中進行表達,其產(chǎn)品還是該基因編碼的天然蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)工程則更進一步根據(jù)分子設計的方案,通過對天然蛋白質(zhì)的基因進行改造,來實現(xiàn)對其所編碼蛋白質(zhì)的改造,其產(chǎn)品經(jīng)過改造的,具有了人類所需特點的蛋白質(zhì)。第16頁,共62頁，星期六，2024年，5月Drugdiscovery:SuccessfulprocessMorethan10yearsMorethan$300millionMorethan10000testedcompoundsForonedrug!蛋白質(zhì)與藥物設計I.ChooseadiseaseVI.MarketV.ClinicalTrialsIV.OptimizeleadIII.FindaleadcompoundII.Chooseadrugtarget第17頁,共62頁，星期六，2024年，5月DiscoveringandDevelopingthe‘OneDrug’2024/8/21生物信息學18第18頁,共62頁，星期六，2024年，5月Ligand-baseddrugdesign2D-QSAR(QuantitativeStructure-ActivityRelationships)HanschAnalysis2024/8/21生物信息學19log1/C=a(logP)2+blogP+cσ+dEs

+k第19頁,共62頁，星期六，2024年，5月2024/8/2120先導化合物的產(chǎn)生天然生物活性物質(zhì)以生物化學或藥理學為基礎的先導物以藥物的副作用為先導物以藥物合成的中間體作為先導物用普篩的方法發(fā)現(xiàn)先導物第20頁,共62頁，星期六，2024年，5月第21頁,共62頁，星期六，2024年，5月22CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysisTheideaunderlyingaCoMFAisthatdifferencesinatargetpropertyareoftenrelatedtodifferencesintheshapesofthenon-covalentfieldssurroundingthetestedmolecules.Hypothesis:thetestedconformationistheconformationtobindwithreceptor.(low-energyconformation)第22頁,共62頁，星期六，2024年，5月232D→3D第23頁,共62頁，星期六，2024年，5月24ConformationSearchingConformationVariationEnergyStableConformation第24頁,共62頁，星期六，2024年，5月25superposition第25頁,共62頁，星期六，2024年，5月2024/8/2126第26頁,共62頁，星期六，2024年，5月27BoxandGrid第27頁,共62頁，星期六，2024年，5月28第28頁,共62頁，星期六，2024年，5月29ProbeAtomorGroup

electronicatom,ionormoleculewithcertainvolume

H2OWater,theHydrophobicProbeH+ElectrostaticinteractionCH3StericinteractionC+sp3

Electrostatic&StericinteractionO::sp2carboxyoxygenatomN:=sp2NwithlonepairN3+sp3amineNH3cationO-sp2phenolateoxygen第29頁,共62頁，星期六，2024年，5月30BoxandGridpKi=B(D1)+C(D2)++...APLS:第30頁,共62頁，星期六，2024年，5月31StericCoMFAContourMap第31頁,共62頁，星期六，2024年，5月32ElectrostaticCoMFAContourMap第32頁,共62頁，星期六，2024年，5月33Exp.Pred.第33頁,共62頁，星期六，2024年，5月Receptor-baseddrugdesign2024/8/21生物信息學34分子生物學和結(jié)構生物學的發(fā)展，使得一些靶標生物大分子的功能被闡明，三維結(jié)構被測定計算機科學的發(fā)展，出現(xiàn)了功能先進的圖形工作站，極大地提高了計算和數(shù)據(jù)分析的速度和精度；發(fā)展了許多藥物分子設計方法，如基于生物大分子三維結(jié)構的分子對接(MolecularDocking)方法和基于藥物小分子的三維定量構效關系分析方法和數(shù)據(jù)庫搜尋方法等。第34頁,共62頁，星期六，2024年，5月2024/8/21生物信息學35PDBstatistics第35頁,共62頁，星期六，2024年，5月2024/8/2136AAAAAAAAAAAAAA第36頁,共62頁，星期六，2024年，5月FindaLeadCompoundNMRBindingSiteProtein第37頁,共62頁，星期六，2024年，5月ProteinNOOBSERVABLEBIOLOGICALEFFECT第38頁,共62頁，星期六，2024年，5月13CNMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3第39頁,共62頁，星期六，2024年，5月CH2CH313CNMRCCCHCHCHCH2CH3第40頁,共62頁，星期六，2024年，5月ProteinOptimizeepitope第41頁,共62頁，星期六，2024年，5月ProteinOptimizeepitopeOptimizeepitope第42頁,共62頁，星期六，2024年，5月LEADCOMPOUND第43頁,共62頁，星期六，2024年，5月MeEpitopeAEpitopeB第44頁,共62頁，星期六，2024年，5月Lead

compound第45頁,共62頁，星期六，2024年，5月b-Adrenoceptor第46頁,共62頁，星期六，2024年，5月b-AdrenoceptorADRENALINE第47頁,共62頁，星期六，2024年，5月SALBUTAMOLb-Adrenoceptor第48頁,共62頁，星期六，2024年，5月SALBUTAMOLa-Adrenoceptor第49頁,共62頁，星期六，2024年，5月軟件舉例:InsightIIInsightII三維圖形環(huán)境軟件包，在揭示蛋白質(zhì)結(jié)構功能關系、生物分子結(jié)構模擬與動力學計算、基于靶點藥物設計、抗體設計、酶工程、生物分子間的相互作用（包括蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與肽、蛋白質(zhì)與核酸、蛋白質(zhì)與有機小分子）、生物分子NMR、功能基因組以及蛋白質(zhì)組等方面有著廣泛的應用。2024/8/21生物信息學50第50頁,共62頁，星期六，2024年，5月軟件舉例:SybylStructural

Biology&

Bioinformatics：”SYBYL-X有著當今最先進、最現(xiàn)代的同源建模技術與工作流。用來解決諸如生物大分子建模以及生物信息學分析之類的結(jié)構生物學設計任務。同源蛋白識別、從序列預測結(jié)構與功能、配體結(jié)合位點分析以及3D建模技術等都包含在SYBYL-X軟件包里面?！?024/8/21生物信息學51第51頁,共62頁，星期六，2024年，5月第52頁,共62頁，星期六，2024年，5月第53頁,共62頁，星期六，2024年，5月第54頁,共62頁，星期六，2024年，5月第55頁,共62頁，星期六，2024年，5月第56頁,共62頁，星期六，