國(guó)內(nèi)婦科腫瘤首篇Cell 馬丁院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向eTreg的潛在療法

國(guó)內(nèi)婦科腫瘤首篇Cell|馬丁院士/高慶蕾/方勇/梁晗團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向eTreg的潛在療法柳蔭婦科惡性腫瘤在疾病晚期診斷時(shí)，多數(shù)患者出現(xiàn)較差的結(jié)局?！吨袊?guó)惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報(bào)告（2023）》中提到，中國(guó)婦科腫瘤年新發(fā)病例數(shù)為247600例，年死亡病例數(shù)為81500例。開(kāi)發(fā)有效的治療措施及預(yù)后方法是國(guó)內(nèi)腫瘤研究者們共同努力的目標(biāo)。近期來(lái)自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了國(guó)內(nèi)婦科腫瘤研究領(lǐng)域的首篇《Cell》（IF=45.5），題為“NeoadjuvantPARPiorchemotherapyinovariancancerinformstargetingeffectorTregcellsforhomologous-recombination-deficienttumors”。本研究采用了單細(xì)胞測(cè)序、組織原位空間分析等技術(shù)發(fā)現(xiàn)了PARP抑制劑或化療能夠顯著減少瘤內(nèi)的效應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（eTregs），并且eTreg的減少與腫瘤治療效果正相關(guān)。一、療效評(píng)估：PARP抑制劑Niraparib有效改善患者疾病發(fā)展研究人員納入新診斷的不可切除高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者，分別進(jìn)行了新輔助化療（NACT）和新輔助PARP抑制劑（Niraparib）單藥治療（NANT）（圖1A）。以往的研究顯示PARP抑制劑在同源重組缺陷（HRD）患者的治療中有明顯作用，主要在于HRD細(xì)胞對(duì)PARP抑制比較敏感，這種策略可以有效利用合成致死效應(yīng)，提高治療效果。臨床結(jié)果顯示接受NANT和NACT的HRD患者均反應(yīng)出較高的響應(yīng)率（圖1B）。研究人員從試驗(yàn)隊(duì)列中的34例患者中獲得了39例治療前樣本和28例治療后樣本，選擇了24對(duì)治療前后的樣本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序分析。結(jié)果顯示新輔助療法顯著改變了腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的細(xì)胞組成（圖1C-D）。圖1新輔助療法顯著改變患者TME二、療效相關(guān)靶細(xì)胞鑒定：新輔助治療改變HRD腫瘤中eTreg表達(dá)NACT和NANT在臨床中顯示出的作用促使研究人員在更精細(xì)的范圍內(nèi)分析新輔助治療對(duì)HRD患者的影響。在此研究人員建立了一個(gè)覆蓋主要細(xì)胞類型的結(jié)構(gòu)體系，其中包含了97種細(xì)胞狀態(tài)。研究人員展示了CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的共計(jì)27種狀態(tài)（圖2A-B）。通過(guò)比較HRD患者在治療中細(xì)胞比例的變化，確定了多個(gè)出現(xiàn)顯著變化的細(xì)胞。其中包含myCAFs、eTreg等多種細(xì)胞類型（圖2C）。特別是eTreg的免疫抑制功能引起了研究人員的興趣。通過(guò)對(duì)腫瘤原位進(jìn)行組織空間分析研究人員證實(shí)了eTregs在HRD腫瘤中豐度較高，并且在NANT治療后顯著降低，同時(shí)eTreg鄰近HRD腫瘤細(xì)胞的特殊空間位置意味著更頻繁的功能相互作用（圖2D-G）。圖2新輔助療法降低eTreg豐度三、潛在機(jī)制：響應(yīng)IFN信號(hào)的一類腫瘤細(xì)胞高表達(dá)MHCⅡ從而征募eTreg的富集為分析以eTreg為中心的T細(xì)胞群體在HRD患者治療中的作用，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)eTregs與耗竭T細(xì)胞(Texs)在HRD腫瘤中高度相關(guān)（圖3A-B）。通過(guò)組織空間分析，研究人員驗(yàn)證了eTregs和Texs在HRD腫瘤中顯著富集，而在NACT和NANT后卻幾乎消失（圖3C-D）。為進(jìn)一步了解終末期eTreg和Texs在TME中的機(jī)制，研究人員檢測(cè)了TME中與兩者相關(guān)的細(xì)胞類型和基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)IFN信號(hào)與腫瘤中eTreg的富集相關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了與eTreg共表達(dá)的細(xì)胞同樣伴隨IFN信號(hào)的激活，其中包含M1型巨噬細(xì)胞，一類定義為IFN應(yīng)答的腫瘤細(xì)胞亞群等。研究人員通過(guò)抗原呈遞機(jī)制表達(dá)評(píng)估癌細(xì)胞與Treg細(xì)胞之間的相互作用，結(jié)果顯示IFN響應(yīng)腫瘤細(xì)胞雖然缺乏共刺激分子的表達(dá)，但是MHCⅡ的上調(diào)可能也是誘導(dǎo)eTreg細(xì)胞富集的因素（圖3E-H）。這項(xiàng)結(jié)果在多種卵巢癌或乳腺癌細(xì)胞系中得到了驗(yàn)證。圖3HRD腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原呈遞富集eTreg四、聯(lián)合靶向PRAP和eTregs顯示出更好的婦科腫瘤療效本研究的分析強(qiáng)調(diào)了eTregs在HRD腫瘤中的富集和治療后的顯著減少，在近期的一項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究中，上皮性卵巢癌患者治療后CA125水平與腫瘤浸潤(rùn)末端eTreg比例高度相關(guān)（圖4A）。因此研究人員嘗試使用靶向eTreg的方法聯(lián)合Niraparib來(lái)治療卵巢癌，研究人員使用CCR8單抗以及CD25單抗來(lái)靶向eTreg，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療顯示出了更好的治療效果（圖4B-E）。同時(shí)研究人員使用EO771細(xì)胞系構(gòu)建了乳腺癌小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證，得到了一樣的結(jié)果。這些結(jié)果證明研究人員所發(fā)現(xiàn)的聯(lián)合療法不僅可以在卵巢癌中實(shí)現(xiàn)，還可以推廣到其他婦科腫瘤研究中（圖4F-K）。圖4靶向eTreg可能作為潛在療法小結(jié)本研究通過(guò)分析PARP抑制劑治療對(duì)HRD卵巢癌腫瘤微環(huán)境的影響，發(fā)現(xiàn)了eTreg細(xì)胞在免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，并證明了靶向eTreg細(xì)胞聯(lián)合PARP抑制劑作為聯(lián)合治療的潛在臨床價(jià)值?？臻g組學(xué)真實(shí)反映了卵巢癌治療后TME中eTreg細(xì)胞頻率的降低，為后續(xù)的研究提供了最佳的佐證?？臻g多組學(xué)解決方案PhenoCycler-Fusion單細(xì)胞原位空間蛋白組學(xué)優(yōu)勢(shì)華盈生物PhenoCycler-Fusion單細(xì)胞原位空間蛋白組學(xué)技術(shù)資格證書華盈生物是美國(guó)AkoyaBioscience公司的PhenoCycler-Fusion空間單細(xì)胞蛋白組學(xué)技術(shù)認(rèn)證服務(wù)商，已經(jīng)被納入了該技術(shù)的全球CRO服務(wù)提供者體系。借助全球領(lǐng)先的PhenoCycler-Fusion空間單細(xì)胞蛋白組學(xué)技術(shù)平臺(tái)的建立，華盈生物將為中國(guó)客戶提供更具精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)特色的服務(wù)與合作，推動(dòng)中國(guó)團(tuán)隊(duì)在空間生物學(xué)領(lǐng)域的研究水平，加快構(gòu)建符合中國(guó)人群的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式。相關(guān)文獻(xiàn)：LuoY,XiaY,LiuD,etal.NeoadjuvantPARPiorchemotherapyinovariancancerinformstargetingeffectorTregcellsforhomologous-recombination-deficienttumors.Cell.2024:S0092-8674(24)00653-6.相關(guān)閱讀：巨噬細(xì)胞竟然還有這么多亞群？CancerDiscovery發(fā)文揭秘巨噬細(xì)胞空間異質(zhì)性與臨床意義CancerCell|廈門大學(xué)毛開(kāi)睿團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Treg抑制腫瘤抗原呈遞全新機(jī)制Nature|重慶大學(xué)印明柱團(tuán)隊(duì)在單細(xì)胞尺度下解析腫瘤血管生成及互作微環(huán)境NatureCommun｜牙周病的全新視角：?jiǎn)渭?xì)胞與空間技術(shù)解析牙齦上皮周圍免疫微環(huán)境CancerCell|卞修武院士/時(shí)雨/平軼芳團(tuán)隊(duì)揭示膠質(zhì)瘤巨噬細(xì)胞研究全新視角NatureMedicine|馬駿院士團(tuán)隊(duì)解析鼻咽癌聯(lián)合治療后的腫瘤免疫微環(huán)境Hepatology｜