AbMole探索Scarb2缺陷下腸道微生物群失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)

AbMole|探索Scarb2缺陷下腸道微生物群失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的研究表明，腸道微生物群與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，特別是在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域。Scarb2（清道夫受體B類成員2）基因缺陷作為一種罕見的遺傳性疾病模型，為我們提供了深入了解腸道微生物群、膽汁酸代謝與神經(jīng)退行性病變之間復(fù)雜關(guān)系的窗口。近日，由來(lái)自清華大學(xué)免疫學(xué)研究所和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的YinghuiLi,XingchenLiu1,XueSun等多名研究人員發(fā)表了題為《GutdysbiosisimpairsintestinalrenewalandlipidabsorptioninScarb2deficiency-associatedneurodegeneration》的文章。在該文章中，研究人員使用了AbMole的GW4064（M2018）產(chǎn)品。文章主要描述了Scarb2缺陷小鼠實(shí)驗(yàn)中的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，以期揭示這一復(fù)雜病理過(guò)程的內(nèi)在機(jī)制。在Scarb2缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究者們發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)的生理變化，這些變化主要涉及腸道微生物群失調(diào)、膽汁酸代謝異常、脂質(zhì)吸收障礙以及腸道上皮更新受損等方面。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Scarb2缺陷小鼠存在顯著的腸道微生物群失調(diào)現(xiàn)象。與野生型小鼠相比，缺陷小鼠腸道中乳酸桿菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的豐度明顯增加。這些細(xì)菌的變化不僅影響了腸道的生態(tài)環(huán)境，還通過(guò)產(chǎn)生膽汁鹽水解酶（BSH）來(lái)調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，進(jìn)而對(duì)宿主的脂質(zhì)代謝和免疫功能產(chǎn)生影響。腸道微生物群的失調(diào)可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的重要因素之一。圖1腸道菌群失調(diào)和膽汁酸（BAs）改變Scarb2缺陷小鼠的膽汁酸代謝也發(fā)生了顯著變化。研究者發(fā)現(xiàn)，缺陷小鼠的膽汁酸池中未結(jié)合膽汁酸的比例顯著增加，而結(jié)合膽汁酸的比例則相應(yīng)減少。這種變化與腸道微生物群失調(diào)密切相關(guān)，因?yàn)槟c道細(xì)菌通過(guò)代謝作用將結(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)化為未結(jié)合膽汁酸。未結(jié)合膽汁酸具有更強(qiáng)的FXR（法尼醇X受體）激活能力，導(dǎo)致FXR信號(hào)通路在腸道和肝臟中異常激活。FXR的異常激活進(jìn)一步抑制了膽汁酸合成基因（如CYP7A1、CYP8B1和CYP7B1）的表達(dá)，從而減少了膽汁酸的合成。膽汁酸合成的減少不僅影響了脂質(zhì)的消化吸收，還可能通過(guò)干擾腸道屏障功能和免疫功能來(lái)加劇神經(jīng)退行性病變。隨著年齡的增長(zhǎng)，Scarb2缺陷小鼠表現(xiàn)出明顯的脂質(zhì)吸收障礙。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，缺陷小鼠的血清甘油三酯水平顯著降低，脂肪組織減少，肝臟脂質(zhì)積累也明顯減少。這種脂質(zhì)吸收障礙不僅影響了小鼠的體重和能量代謝，還導(dǎo)致了脂溶性維生素（如維生素E）的缺乏。維生素E是神經(jīng)系統(tǒng)的重要保護(hù)劑，其缺乏可能加劇了神經(jīng)退行性病變的進(jìn)程。研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充維生素E可以改善小鼠的運(yùn)動(dòng)功能和神經(jīng)病變癥狀，進(jìn)一步驗(yàn)證了維生素E在神經(jīng)保護(hù)中的作用。圖2Scarb2-/-小鼠和SCARB2突變患者缺乏維生素E，補(bǔ)充維生素E可改善神經(jīng)運(yùn)動(dòng)缺陷Scarb2缺陷還導(dǎo)致了腸道上皮更新的顯著受損。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，缺陷小鼠的腸絨毛長(zhǎng)度和隱窩深度明顯減少，腸道干細(xì)胞的增殖能力也顯著下降。這些變化與FXR信號(hào)的異常激活密切相關(guān)。FXR在腸道上皮的更新過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其異常激活可能通過(guò)干擾Wnt信號(hào)通路等機(jī)制來(lái)抑制腸道干細(xì)胞的增殖和分化。研究者通過(guò)抑制FXR信號(hào)通路成功恢復(fù)了腸道上皮的更新能力，進(jìn)一步證明了FXR在調(diào)節(jié)腸道功能中的關(guān)鍵作用。綜上所述，Scarb2缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為我們揭示了腸道微生物群失調(diào)、膽汁酸代謝異常、脂質(zhì)吸收障礙以及腸道上皮更新受損在神經(jīng)退行性病變中的重要作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的理解，也為未來(lái)的治療干預(yù)提供了新的思路。未來(lái)的研究將進(jìn)一步探索FXR信號(hào)通路在調(diào)節(jié)腸道功