阿卡波糖對(duì)奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加影響的對(duì)照研究

1/1阿卡波糖對(duì)奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加影響的對(duì)照研究1阿卡波糖對(duì)奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加影響的對(duì)照研究阿卡波糖對(duì)奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加影響的對(duì)照研究摘要：

目的探討阿卡波糖用于治療精神分裂癥患者在奧氮平治療后出現(xiàn)的體質(zhì)量增加及代謝改變的有效性。

方法接受奧氮平單藥治療、并出現(xiàn)有臨床意義體重顯著增加（7%）的精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，分別加用阿卡波糖300mg/d（阿卡波糖組，n=26）、二甲雙胍750mg/d（對(duì)照組，n=26）輔助治療，于治療前及治療后4、8周末測(cè)定體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

結(jié)果①阿卡波糖組8w時(shí)BMI較治療前顯著下降（t=2.309，P0.05）。

②阿卡波糖組治療后FPG無(wú)顯著改變（均P0.05），對(duì)照組8w時(shí)FPG顯著下降（t=2.280，P0.05）；兩組治療4、8w時(shí)的HOMA-IR均較治療前顯著下降（t=2.177-2.500，均P0.05）。

結(jié)論阿卡波糖可降低奧氮平所致體質(zhì)重增加，療效與二甲雙胍相近、但起效慢；對(duì)代謝紊亂也有改善作。

關(guān)鍵詞：

阿卡波糖；二甲雙胍；精神分裂癥；體質(zhì)量；代謝紊亂；奧氮平Abstract：

ObjectiveThisstudywastoassesstheefficacyofacarboseonreliefofolanzapine-inducedweightgainandmetabolicdysfunction.MethodsInthe28weekcontrolledstudy，schizophrenicpatientssufferingfromolanzapine-inducedweightgainwererandomlydividedintotwotreatmentgroups，onewithacarbose（300mg/d，acarbosegroup，n=26），onewithmetformin（750mg/d，controlgroup，n=26）.Thebodymassindex（BMI），fastingplasmaglucose（FPG），TG，TCandhomeostasismodelassessmentofinsulinresistanceindex（HOMA-IR）weremeasuredfrombaselinetoweek4，8aftertreatment.ResultsTherewasasignificantdecreaseinBMIfrombaselinetoweek8inacarbosegroup（t=2.309，P0.05）.After8weekintervent-ion，F(xiàn)PGwassignificantlydecreasedincontrolgroup（t=2.280，P0.05）.TGwaslowerat4weekend（t=2.499，2.431；bothP0.05）.TheHOMA-IRweresignificantlylowerfrombaselinetoweek4.8inbothtwogroup（t=2.177-2.500，allP0.05）.ConclusionAcarboseadditiontherapyhasaconsiderablebutlatereffectivenessinattenuatingolanzapine-inducedweightgaincomparedtometformin，andhasabenefitonreliefofmetabolicdyfunctioninschizophreniapatients.Keywords：

Acarbose；Metformin；Weight；Metabolicdysfunction；Olanzapine3體質(zhì)量顯著增加是精神分裂癥患者在接受奧氮平治療過(guò)程中最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，其產(chǎn)生既可加劇患者的病恥感、影響精神分裂癥患者回歸社會(huì)的進(jìn)程，同時(shí)也是患者對(duì)治療抵抗、中斷治療而引起病情復(fù)發(fā)的重要原因[1]。

通過(guò)生活方式及藥物聯(lián)合干預(yù)來(lái)延緩?qiáng)W氮平導(dǎo)致的藥源性肥胖，有較好的效果[2]。

而藥物干預(yù)措施中，目前以二甲雙胍的使用最為廣泛，其效果為多數(shù)研究所證實(shí)[3，4]。

在非藥源性肥胖人群中的研究顯示，阿卡波糖可使患者體質(zhì)量指數(shù)顯著降低，有比較確定的減重作用[5]；國(guó)外也有小樣本研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖對(duì)抗精神病藥導(dǎo)致的肥胖有一定的改善作用[6]，但國(guó)內(nèi)尚少見(jiàn)類(lèi)似報(bào)道。

故設(shè)計(jì)本研究，以觀察阿卡波糖對(duì)奧氮平所致體重增加者是否具有減重作用。

1資料與方法1.1一般資料均為2012年6月～2013年6月我院精神科病區(qū)的住院患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：

①年齡18～60歲；②符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病情穩(wěn)定，陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表（PANSS量表）評(píng)分60分；④首次、單一使用奧氮平治療；⑤奧氮平治療時(shí)間2月，且治療后出現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）增加7%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

①?lài)?yán)重軀體疾病；②腦器質(zhì)性病變；③精神活性物質(zhì)依賴(lài)者；④已確診為糖尿病；⑤使用降脂藥物及影響體質(zhì)量的藥物。

4共入組52例，男性26例、女性26例。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，分別使用阿卡波糖、二甲雙胍進(jìn)行藥物干預(yù)。

①阿卡波糖組：

男性12例，女性14例；平均年齡（336）歲；病程（105）月；PANSS量表評(píng)分（499）分；奧氮平用量（16.22.3）mg/d；②二甲雙胍組：

男性14例，女性12例；平均年齡（366）歲；病程（127）月；PANSS量表評(píng)分（5411）分；奧氮平用量（15.92.9）mg/d。

經(jīng)檢驗(yàn)，2組以上各項(xiàng)差異均無(wú)顯著性（均P0.05）。

所有受試者均完成8w研究。

本研究為六安市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，并得到受試者監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書(shū)。

1.2方法為隨機(jī)-對(duì)照研究設(shè)計(jì)。

1.2.1藥物治療患者在研究期間繼續(xù)奧氮平治療，劑量維持不變；不得合并其他抗精神病藥。

阿卡波糖組入組后予阿卡波糖50mg，tid；3d后加至100mg，tid，于餐時(shí)嚼服；二甲雙胍組于當(dāng)日晚餐后即服二甲雙胍250mg，第5d加至250mg，tid；研究期間遇患者有睡眠障礙可合并小劑量苯二氮卓類(lèi)藥物；不得合并使用影響體重、糖脂代謝的藥物。

1.2.2BMI測(cè)定于治療前及治療后4、8w，測(cè)量受試者身高、空腹體質(zhì)量，計(jì)算BMI[體質(zhì)量（kg）/身高（m2）]。

1.2.3糖脂代謝指標(biāo)測(cè)定于治療前及治療后4、8w，留取空腹靜脈血樣本，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖5（fastingplasmaglucose，F(xiàn)PG）；氧化酶法測(cè)定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）。

所用儀器為日立全自動(dòng)生化分析儀，試劑由上?？迫A生物有限公司提供。

1.2.4穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistanceindex，HOMA-IR）：

于治療前及治療后4、8w時(shí)，抽取空腹靜脈血2ml，采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素，試劑由3V生物工程公司試劑提供。

HOMA-IR=FPG（mmol/L）空腹胰島素濃度（mU/L）/22.5。

1.2.5量表評(píng)定入組后由1名精神科主治醫(yī)生評(píng)定PANSS量表。

1.2.6療效評(píng)價(jià)治療前后BMI的變化情況、變化率為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR的變化為次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；主要不良反應(yīng)報(bào)告出現(xiàn)頻次、總體發(fā)生率。

1.2.6其它研究對(duì)象統(tǒng)一由醫(yī)院食堂供應(yīng)普食，總熱量控制在6303kJ/d以下；允許家屬探視時(shí)給予少量點(diǎn)心零食；日?；顒?dòng)安排低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間約30～50min/d；白天一般不允許臥床休息。

1.2.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

組內(nèi)計(jì)量資料治療前后的比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間計(jì)數(shù)、計(jì)量資料的比較，分別采用2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2結(jié)果62.1兩組治療前BMI、糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR的比較兩組治療前BMI、FPG、TG、TC、HOMA-IR無(wú)顯著差異性（t=0.029-0.758，均P0.05），上述指標(biāo)在2組間有良好的均衡性，見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后BMI的比較阿卡波糖組治療后8w時(shí)BMI較治療前顯著下降（t=2.309，P0.05）。

2.3兩組治療前后糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR的比較對(duì)照組治療8w時(shí)FPG顯著下降（t=2.280，P0.05）；阿卡波糖組、對(duì)照組治療4周時(shí)（分別t=2.499、2.431，均P0.05）；兩組治療4、8w時(shí)的HOMA-IR均較治療前顯著下降（t=2.177-2.500，均P2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較阿卡波糖組有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為19%，包括胃腸脹氣4例次、惡心4例次、腹部疼痛2例次；對(duì)照組有7例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為27%，包括惡心5例次、胃腸脹氣3例次、便秘2例次、腹瀉1例次，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)顯著差異（2=0.433，P0.05）。

3討論在大樣本隨訪研究中，奧氮平導(dǎo)致的藥源性肥胖發(fā)生率高達(dá)30%～50%不等[1，7]，嚴(yán)重制約了奧氮平的臨床應(yīng)用。

肥胖的危害性遠(yuǎn)非對(duì)治療者外觀的影響，而在于肥胖是糖尿病、代謝綜合征等多種疾病的重要危險(xiǎn)因子[8]，構(gòu)成對(duì)精神分裂癥患者軀體健康的極大威脅。

7對(duì)奧氮平治療中出現(xiàn)的有臨床意義的體重增加患者進(jìn)行及早而有效的干預(yù)，是精神分裂癥全程治療中必需重視及考量的一個(gè)重要問(wèn)題[9]。

由于精神分裂癥患者自控能力的削弱，生活方式干預(yù)往往難以達(dá)到預(yù)期的效果，故對(duì)藥物干預(yù)具有特殊的重要性。

本研究結(jié)果顯示，奧氮平治療后顯著增重者在接受阿卡波糖治療后8w，BMI有顯著的下降；而二甲雙胍的減重效應(yīng)則出現(xiàn)較在，在治療后4w時(shí)即有BMI水平的顯著降低，但在研究終點(diǎn)（8w）時(shí)，兩組患者BMI的下降率并無(wú)顯著差異性。

提示與目前較為公認(rèn)的二甲雙胍治療相比，阿卡波糖對(duì)改善奧氮平導(dǎo)致的體重增加雖起效較晚，但中期的療效接近。

1項(xiàng)大樣本（n=202）、多中心的研究顯示，阿卡波糖可有效降低糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)[5]；也有對(duì)阿卡波糖與二甲雙胍進(jìn)行頭對(duì)頭（head-to-head）的比較研究結(jié)果顯示[10]，阿卡波糖與二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者的降低體質(zhì)量的作用強(qiáng)度相似，均支持本研究結(jié)果。

從藥理機(jī)制分析，阿卡波糖為-葡萄糖苷酶抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和胰腺淀粉酶，延緩碳水化合物的降解、使糖的吸收相應(yīng)減緩，從而有助于體質(zhì)量的降低[11]，與國(guó)外研究結(jié)果相較，多數(shù)國(guó)內(nèi)研究觀察到阿卡波糖可有效降低受治者的體質(zhì)量[5]，有作者認(rèn)為與中國(guó)人特定的飲食習(xí)慣有關(guān)[12]。

在中國(guó)人群8中，碳水化合物的攝入量較多，占日攝入能量的比重更高，故阿卡波糖的降重效果更為可靠。

其降低體質(zhì)量的另一可能原因，與阿卡波糖治療過(guò)程中多數(shù)患者可出現(xiàn)顯著的胃腸飽脹感有關(guān)，這一藥物副反應(yīng)在一定程度上可緩解患者的饑餓感、減少其飲食攝入量而有助于降低體質(zhì)量。

我們認(rèn)為，該機(jī)制在降低奧氮平導(dǎo)致的體質(zhì)量增加中的作用值得重視與進(jìn)一步研究，這是因?yàn)槭秤鰪?qiáng)是奧氮平治療期間體質(zhì)量增加的關(guān)鍵貢獻(xiàn)因素，1項(xiàng)對(duì)中國(guó)大陸地區(qū)精神分裂癥患者的臨床數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，需過(guò)量進(jìn)食方有飽感是奧氮平顯著增加體質(zhì)量的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[7]。

奧氮平在影響患者體質(zhì)量的同時(shí)，還可使患者胰島素抵抗水平增高、糖代謝功能出現(xiàn)異常。

此外，對(duì)脂代謝的影響近年也受到重視，奧氮平可使患者血脂增高、甚至發(fā)生非酒精性脂肪性肝病[13]，故我們對(duì)治療過(guò)程中上述代謝性疾病相關(guān)指標(biāo)的變化也進(jìn)行了觀察。

結(jié)果提示，與二甲雙胍相比，阿卡波糖降低患者TC水平相對(duì)較優(yōu)、而降低FPG的作用相對(duì)較弱；但2種藥物均有顯著降低TG及改善胰島素抵抗的作用。

本結(jié)果與既往研究的結(jié)果基本接近[14，15]。

目前認(rèn)為阿卡波糖可減輕進(jìn)食對(duì)胰島細(xì)胞分泌的刺激，使血漿胰島素分泌減少，降低高胰島素血癥，從而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用；在血糖控制方面，阿卡波糖主要是其降糖作通過(guò)減少對(duì)飲食中攝入糖的吸收而起抑制血糖升高的作用，故9對(duì)餐后血糖作用較強(qiáng)，而對(duì)FPG影響相對(duì)較弱[16]，這在一定程度上解釋了本研究觀察到的二甲雙胍組FPG水平在研究終點(diǎn)時(shí)下降顯著、而阿卡波糖組變化不顯著。

此外，阿卡波糖對(duì)通過(guò)減少糖類(lèi)的吸收、進(jìn)而減少了肝臟合成脂肪的前體物質(zhì)；通過(guò)改善2型糖尿病患者胰島素分泌、減少游離脂肪酸的生成，均有助于改善脂質(zhì)代謝，其對(duì)血脂的調(diào)制作用為循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果所支持[17]。

本研究結(jié)果對(duì)臨床治療有一定的參考價(jià)值。

我們的研究結(jié)果顯示，阿卡波糖與二甲雙胍降低體質(zhì)量的作用強(qiáng)度相近；對(duì)糖脂代謝的影響則各有特點(diǎn)，前者更為適用于高TC患者，后者則更適合應(yīng)用于有FPG增高的患者[18]。

在本研究中，2藥不良的應(yīng)的發(fā)生率相近，且均集中于胃腸道反應(yīng)，安全性均較好。

值得一提的是，雖本研究中未出現(xiàn)、但在既往研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療中有出現(xiàn)低血糖反應(yīng)的可能[19]。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為，單獨(dú)接受二甲雙胍出現(xiàn)低血糖可能甚小，但當(dāng)進(jìn)食過(guò)少、或大運(yùn)動(dòng)量后沒(méi)有補(bǔ)充足夠的熱量、飲酒等情況下會(huì)出現(xiàn)低血糖[20]。

由于這些情況在精神分裂癥中可能并非罕見(jiàn)，理論上說(shuō)在分裂癥患者接受二甲雙胍治療過(guò)程中產(chǎn)生低血糖的可能要較一般人為高。

而阿卡波糖可對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)起消峰去谷作用，顯著降低了因飲食不規(guī)律等而出現(xiàn)治療中發(fā)生低血糖的可能[21]。

就此而言，我們認(rèn)為阿卡波糖應(yīng)用于奧氮平所致體質(zhì)量顯著增加患者，可能較二10甲雙胍在安全性方面具有一定的潛在優(yōu)勢(shì)。

作為探索性研究，本研究的樣本量較小，研究結(jié)論有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

其次，從本研究及既往研究結(jié)果看[14，18]，無(wú)論阿卡波糖、還是二甲雙胍，短期內(nèi)其對(duì)體質(zhì)量影響強(qiáng)度均較小，控制體質(zhì)量的增長(zhǎng)顯然也是一個(gè)長(zhǎng)期的問(wèn)題，故對(duì)阿卡波糖降重作用的遠(yuǎn)期效果，需進(jìn)一步隨訪觀察。

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