第7章 抗腫瘤藥物課件

第7章抗腫瘤藥物第7章抗腫瘤藥物腫瘤概述腫瘤是人體器官組織的細胞，在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細胞過度增殖為主要特點的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無關，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細胞的功能，破壞了原來器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤。第7章抗腫瘤藥物

癌的英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說癌是一種無限制地向外周擴散、浸潤。正常細胞變?yōu)榘┘毎螅拖褚黄ッ擁\的野馬，人體無法約束它，產(chǎn)生所謂的“異常增生”。腫瘤概述第7章抗腫瘤藥物Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China第7章抗腫瘤藥物致癌因素化學因素物理因素生物因素腫瘤概述致癌因素

1、多環(huán)芳烴

2、亞硝胺類

3、其他化學物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)

電離輻射熱輻射機械刺激1.病毒2.細菌3.霉菌第7章抗腫瘤藥物腫瘤概述抗腫瘤藥的應用趨勢1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物第7章抗腫瘤藥物抗腫瘤機制第7章抗腫瘤藥物抗腫瘤機制1.細胞生物學機制腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，與細胞分化有關的基因被關閉或抑制。故誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。第7章抗腫瘤藥物細胞增殖周期及藥物作用示意圖周期非特異性藥物非增殖細胞群腫瘤復發(fā)根源對藥物不敏感G2MG1無增殖能力細胞死亡靜止期G0S增殖細胞群使腫瘤增大對藥物敏感周期特異性藥物烷化劑抗癌抗生素抗代謝藥長春新堿類第7章抗腫瘤藥物抗腫瘤機制按細胞增殖周期藥物分類

周期非特異性藥物

烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素

周期特異性藥物

作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇第7章抗腫瘤藥物2.按生化機制藥物分類

干擾核酸生物合成，在不同環(huán)節(jié)阻止DNA(RNA)的生物合成，屬抗代謝藥

阻止二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成5-FU阻止嘌呤核苷酸形成巰嘌呤阻止核苷酸還原酶羥基脲阻止DNA多聚酶阿糖胞苷抗腫瘤機制第7章抗腫瘤藥物抗腫瘤機制

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能烷化劑、博來霉素、絲裂霉素

干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA和DNA合成屬于DNA嵌入劑放線菌素D、柔紅霉素第7章抗腫瘤藥物抗腫瘤機制

影響蛋白質(zhì)合成影響紡錘絲形成和功能紫杉醇干擾核蛋白體功能三尖杉酯堿干擾氨基酸供應L—門冬酰胺酶

影響激素平衡腎上腺皮質(zhì)激素等第7章抗腫瘤藥物

3.抗生素

2.抗代謝物

4.植物藥

5.激素

6.雜類

1.烷化劑氮芥類、亞硝脲類等絲裂霉素、博來霉素等

長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等鉑類配合物和酶等3.根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源第7章抗腫瘤藥物分子中具有活潑的烷化基團，能與細胞中的功能基團如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對錯碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，最終導致細胞死亡。屬周期非特異性藥。烷化劑第一節(jié)生物烷化劑第7章抗腫瘤藥物氮芥衍生物亞硝基脲衍生物乙烯亞胺類二氯金屬化合物烷化劑烷化劑環(huán)丙基吲哚衍生物第7章抗腫瘤藥物機制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。應用：惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤等。磷酰胺氮芥環(huán)磷酰胺烷化劑1、氮芥類(NitrogenMustards)環(huán)磷酰胺(CTX)第7章抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺性質(zhì)及應用:1．磷酰胺基易水解失效應用：常制成片劑或注射粉針供臨床使用。2．碳氯鍵由于受磷?；娮有挠绊懀^鹽酸氮芥穩(wěn)定，與堿共熱才可水解生成醇和氯離子，同時磷酰胺基水解生成磷酸。故應用：鑒別。將本品與無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，加水溶解，過濾，濾液用硝酸酸化后，顯氯化物與磷酸鹽的鑒別反應。3.貯存應遮光，密封（供口服用）或嚴封（供注射用），在30℃以下保存。烷化劑第7章抗腫瘤藥物1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供電子基，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基，抑制腫瘤作用減弱。2.在芳香氮芥的芳環(huán)上引入供電子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性減弱，不利于碳正離子化，抑制腫瘤作用減弱甚至無效。3.在芳烷酸氮芥中，側(cè)鏈的碳原子數(shù)目與抗腫瘤作用強弱有關，側(cè)鏈碳原子數(shù)為3時，作用最強。烷化劑第7章抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細胞毒作用氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑第7章抗腫瘤藥物鹽酸氮芥（chlormethinehydrochloride）N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽第7章抗腫瘤藥物苯丁酸氮芥美發(fā)侖氮甲N-甲酰基-對-[雙(β-氯乙基)氨基]-α-苯丙氨酸

第7章抗腫瘤藥物2、乙撐亞胺類塞替派（Thiotepa）三乙撐硫代磷酰胺

主要用于乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內(nèi)注射以及膀胱癌的局部灌注等，也可用于胃腸道腫瘤等。第7章抗腫瘤藥物烷化劑3、亞硝基脲類（Nitrosoureas）本類藥物以亞硝脲為基礎：N連接1或2個氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司??；甲環(huán)亞硝脲。特點與應用：易透過血腦屏障。用于治療腦瘤、黑色素瘤及胃腸道瘤等。第7章抗腫瘤藥物亞硝基脲類典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲烷化劑第7章抗腫瘤藥物烷化劑亞硝基脲的作用機制

第7章抗腫瘤藥物4、甲磺酸酯類白消安（Busulfan）

1，4－丁二醇二甲磺酸酯慢性粒細胞白血病第7章抗腫瘤藥物烷化劑5、金屬鉑類

1978年批準為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、肝胚細胞瘤（動脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額達5億美圓。第一代鉑類抗癌藥——順鉑第7章抗腫瘤藥物烷化劑SAR第7章抗腫瘤藥物第二代鉑類抗癌藥——卡鉑烷化劑

非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝胚細胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。第7章抗腫瘤藥物3.鉑類化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化劑CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

第7章抗腫瘤藥物常用烷化劑類抗腫瘤藥物是一類含有雙（β-氯乙基）氨基即氮芥的化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：結(jié)構(gòu)類型定義常用藥物主要用途氮芥類載體烷化基部分部分因載體R結(jié)構(gòu)不同又可分為不同的氮芥脂肪氮芥鹽酸氮芥何杰金氏病、淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細胞瘤、肺癌芳香氮芥苯丁酸氮芥（瘤可寧）淋巴肉瘤、何杰金氏病、卵巢癌氨基酸氮芥氮甲（甲酰溶肉瘤素）精原細胞瘤雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺（癌得星）卵巢癌、乳腺癌、軟組織肉瘤甾體氮芥潑尼莫司汀磷酸雌莫司汀惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、前列腺癌乙烯亞胺類是一類含有乙烯亞胺的化合物替派（TEPA）塞替派（TSPA）乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、胃癌磺酸酯類是一類含有磺酸酯的化合物白消安（馬利蘭）慢性粒細胞型白血病鹵代多元醇類是一類含有鹵代多元醇的化合物二澳衛(wèi)矛醇胃癌、肺癌、乳腺癌亞硝基脲類是一類含有β-氯乙基亞硝脲的化合物卡莫司?。˙CNU）、洛莫司?。–CNU）、司莫司?。∕e-CCNU）腦瘤、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、胃腸道腫瘤第7章抗腫瘤藥物第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents第7章抗腫瘤藥物定義抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物第7章抗腫瘤藥物抗代謝物VS烷化劑抑制DNA合成代謝,致腫瘤細胞死亡與生物大分子中的富電子的基團發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物第7章抗腫瘤藥物抗代謝藥物簡介在腫瘤的化學治療上占較大的比重–40%左右未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有獨特的代謝途徑第7章抗腫瘤藥物抗代謝藥物簡介由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數(shù)的差別

–抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞

–對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性第7章抗腫瘤藥物臨床應用抗瘤譜較窄

–相對于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實體瘤也有效作用點各異，交叉耐藥性相對較少第7章抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)與代謝物很相似–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得–利用生物電子等排原理以–F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物第7章抗腫瘤藥物生物電子等排體經(jīng)典電子等排體

–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似

–擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子第7章抗腫瘤藥物（1）、一價電子等排體

–鹵素和XHn基團，X=C、N、O、S（2）、二價電子等排體

–R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-S-R’（3）、三價電子等排體

–-N=、-CH=（4）、四價電子等排體

–=C=、=N=、=P=

第7章抗腫瘤藥物生物電子等排體“生物電子等排體”

–具有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團

–有時這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體第7章抗腫瘤藥物（1）、可替代性基團

–-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代

–多巴胺分子中所含的扁平形氫鍵兒茶酚環(huán)可用苯駢咪唑環(huán)替代

–保留了多巴胺激動活性第7章抗腫瘤藥物氟尿嘧啶Fluorouracil5-Fu123456第7章抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)與命名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione第7章抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)特點尿嘧啶衍生物

–尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念

–以鹵原子代替氫原子

–以5-FU抗腫瘤作用最好第7章抗腫瘤藥物穩(wěn)定性在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定第7章抗腫瘤藥物作用機理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑

–氟化物的體積與原化合物幾乎相等

–C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解

–分子水平代替正常代謝物第7章抗腫瘤藥物FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸第7章抗腫瘤藥物抗瘤譜顯效

–絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效

–結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實體腫瘤的首選藥物第7章抗腫瘤藥物不良反應毒性較大

–引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用第7章抗腫瘤藥物Fluorouracil的前藥作用特點和適應癥與Fluorouracil相似，但毒性較低替加氟雙呋氟尿嘧啶第7章抗腫瘤藥物鹽酸阿糖胞苷（一）結(jié)構(gòu)第7章抗腫瘤藥物（二）性質(zhì)及應用本品分子結(jié)構(gòu)中具有氮苷鍵，其水溶液極不穩(wěn)定，易水解失效。應用：常制成粉針供臨床使用。本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應。第7章抗腫瘤藥物

作用機理:在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細胞生長。應用:急性粒細胞白血病。第7章抗腫瘤藥物巰嘌呤Mercaptopurine6-嘌呤巰醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate6-MP第7章抗腫瘤藥物嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤

–是DNA和RNA的重要組分次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物第7章抗腫瘤藥物作用機理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成第7章抗腫瘤藥物第7章抗腫瘤藥物應用用于各種急性白血病的治療對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效第7章抗腫瘤藥物溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性

–因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低第7章抗腫瘤藥物巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物第7章抗腫瘤藥物甲氨蝶呤Methotrexate

第7章抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)特點葉酸的衍生物

第7章抗腫瘤藥物穩(wěn)定性強酸性溶液中不穩(wěn)定

–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性

第7章抗腫瘤藥物葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病第7章抗腫瘤藥物作用機理圖第7章抗腫瘤藥物葉酸的拮抗劑干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細胞的生長第7章抗腫瘤藥物葉酸的拮抗劑MTX結(jié)構(gòu)中的N′與二氫葉酸還原酶中的天門冬氨酸的羧基形成較強的結(jié)合形式較強地抑制二氫葉酸還原酶的作用對胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用第7章抗腫瘤藥物抗癌譜治療

–急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有效

–頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌第7章抗腫瘤藥物中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸–與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性第7章抗腫瘤藥物幾種藥物阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié)第7章抗腫瘤藥物抗生素第三節(jié)抗腫瘤抗生素

(Antibiotics)

博來霉素(bleomycin)機制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配對處與DNA結(jié)合，與銅或鐵離子絡合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA單鏈或雙鏈斷裂阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。應用：鱗狀上皮癌。第7章抗腫瘤藥物第四節(jié)天然產(chǎn)物(NatureProducts)天然產(chǎn)物拓撲異構(gòu)酶是生物體內(nèi)廣泛存在的一類必需酶,參與DNA復制、轉(zhuǎn)錄、重組、修復等所有關鍵的核內(nèi)過程。該類酶通過調(diào)節(jié)超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解節(jié)作用,影響DNA拓撲結(jié)構(gòu)。因此,明確該酶的體內(nèi)功能,理解它們發(fā)揮作用的分子機制,對探討它們作為抗癌藥靶酶的作用是很重要的。近年來,已有許多天然產(chǎn)物顯示具有干擾原核或真核拓撲異構(gòu)酶的活性,其中少數(shù)高活性天然產(chǎn)物及衍生物已用于治療癌癥,并且顯示了很好的治療潛力。第7章抗腫瘤藥物天然產(chǎn)物喜樹堿（CPT）并非通過抑制TopoⅠ的催化活性而起到殺死癌細胞的作用,而是通過與TopoⅠ-DNA可裂解復合物(cleavablecomplex)可逆結(jié)合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元復合物,從而穩(wěn)定了可裂解復合物,形成“路障”(roadblocker),使復制叉(replicationfork)不能進行下去,從而導致細胞的死亡。喜樹堿（CPT）第7章抗腫瘤藥物機制：能干擾DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成，為周期特異性藥物，主要作用于S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。與常用抗腫瘤藥均無交叉耐藥性。應用：喜樹堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。天然產(chǎn)物第7章抗腫瘤藥物天然產(chǎn)物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從盾葉鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出的木脂體。主要抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，是一種古老的民間藥物，主要用于治療痛風、止瀉，毒性大，不能用于臨床。第7章抗腫瘤藥物天然產(chǎn)物臨床常用其衍生物替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etoposide）第7章抗腫瘤藥物123秋水仙堿類,長春新堿類(阻止微管