高危多發(fā)性骨髓瘤診斷與治療中國專家共識（2024年版）

高危多發(fā)性骨髓瘤診斷與治療中國專家共識（2024年版）過去的二十余年，由于新治療策略的引入，多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的生存期得到顯著延長。但MM是一組生物學(xué)和臨床高度異質(zhì)性的腫瘤，仍有部分患者（15%～20%）從目前的治療模式中獲益較小。這部分患者臨床特征往往為侵襲性，表現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)或原發(fā)難治，稱之為高危多發(fā)性骨髓瘤（Highriskmultiplemyeloma，HRMM）。臨床醫(yī)師應(yīng)該及早識別出HRMM，給予個(gè)體化治療。為提高中國醫(yī)師對HRMM的診斷及治療水平，中國抗癌協(xié)會（CACA）血液腫瘤專業(yè)委員會和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）多發(fā)性骨髓瘤專家委員會組織相關(guān)專家經(jīng)過多次討論，制定了本版HRMM診斷與治療中國專家共識。一、HRMM的定義目前缺乏對HRMM的準(zhǔn)確定義，參考國際骨髓瘤工作組（IMWG）對HRMM定義，專家委員會認(rèn)為在規(guī)范治療的情況下，接受auto-HSCT的MM患者總生存（OS）期<3年或未接受auto-HSCT的MM患者OS期<2年定義為HRMM患者，接受auto-HSCT的MM患者OS期<2年則定義為超高危MM（Ultra-highriskMM，UHRMM）患者。二、根據(jù)預(yù)后因素識別HRMM由于高?；颊邚哪壳皹?biāo)準(zhǔn)治療模式中獲益較少，因此根據(jù)預(yù)后因素識別此類患者非常重要，其中MM腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征和治療反應(yīng)是識別HRMM的決定性因素。（一）MM的靜態(tài)預(yù)后因素1．遺傳學(xué)高危因素：細(xì)胞遺傳學(xué)異常是MM危險(xiǎn)分層體系中的核心指標(biāo)，但目前對高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（Highriskcytogeneticsabnormalities，HRCAs）的定義仍然存在一定的爭議。2016年IMWG指南將t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、del（17/17p）、1q21獲得/擴(kuò)增、非超二倍體核型、核型del（13）、高?；虮磉_(dá)譜歸為HRCAs。在此基礎(chǔ)上，NCCN指南2024V1版將MYC易位、del（1p32）也歸為HRCAs。如同時(shí)存在多個(gè)HRCAs，患者預(yù)后更差。Mayo診所的mSMART3.0指南將t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、del17p、p53突變、1號染色體異常[1q21獲得/擴(kuò)增和del（1p）]歸為HRCAs，并引入雙打擊和三打擊MM的概念，即出現(xiàn)HRCAs中的任何2種或3種及以上遺傳學(xué)異常。目前最常用的遺傳學(xué)異常檢測技術(shù)為FISH，二代測序檢測到的最常見的突變（如KRAS、NRAS、DIS3、BRAF、FAM46C）對預(yù)后的影響尚不明確，只有TP53突變對預(yù)后影響較大。因此，專家組認(rèn)為，F(xiàn)ISH是目前MM的主要遺傳學(xué)檢測技術(shù)，如條件允許可以進(jìn)行二代測序檢測，上述遺傳學(xué)檢測均需要進(jìn)行漿細(xì)胞的富集分選。2．非遺傳學(xué)高危因素：目前比較肯定的非遺傳學(xué)預(yù)后因素，包括國際分期系統(tǒng)（ISS）Ⅲ期、非骨旁髓外病變、循環(huán)漿細(xì)胞、高漿細(xì)胞增殖指數(shù)、LDH升高、衰弱、腎功能不全以及血小板減少等。（二）MM的動態(tài)預(yù)后因素1．初始治療的緩解持續(xù)時(shí)間是MM關(guān)鍵的動態(tài)預(yù)后因素：對于接受auto-HSCT并序貫維持治療的患者，從開始治療到復(fù)發(fā)/進(jìn)展不足2年，屬于HRMM；而未接受auto-HSCT的患者，從開始治療到復(fù)發(fā)不足18個(gè)月，屬于HRMM。功能性高危是指診斷時(shí)無已知的遺傳學(xué)異常等高危因素，但開始治療后18個(gè)月內(nèi)早期進(jìn)展的MM患者。2．初始治療的緩解深度也是MM重要的動態(tài)預(yù)后因素：隨著MM治療的進(jìn)展，越來越多的MM患者能夠取得深度緩解，而是否獲得微小殘留?。∕RD）陰性逐漸成為重要的動態(tài)預(yù)后因素。同時(shí)實(shí)現(xiàn)骨髓和影像學(xué)MRD陰性的患者具有最佳的生存結(jié)局。達(dá)到MRD陰性可以部分克服高危細(xì)胞遺傳學(xué)帶來的不良預(yù)后，因此獲得MRD陰性對于高危MM患者尤為重要。持續(xù)動態(tài)MRD監(jiān)測相較于單次MRD檢測結(jié)果更具臨床價(jià)值，持續(xù)12個(gè)月以上的MRD陰性能夠轉(zhuǎn)化為長期生存。（三）MM的疾病分期和危險(xiǎn)度分層體系目前已有多個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的MM預(yù)后評估體系在臨床實(shí)踐中應(yīng)用，其中，修訂版國際分期系統(tǒng)（R-ISS）為臨床應(yīng)用最為廣泛的分期系統(tǒng)，其他常見的分期系統(tǒng)包括ISS、二次修訂版國際分期系統(tǒng)（R2-ISS）、IMWG危險(xiǎn)分層、mSMART3.0（將具有1個(gè)HRCAs、R-ISSⅢ期、高S期漿細(xì)胞、基因表達(dá)譜高危特征、雙打擊及三打擊定義為高危）、MASS（Mayoadditivestagingsystem）分期等。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院團(tuán)隊(duì)提出了新的加權(quán)骨髓瘤預(yù)后評分系統(tǒng)MPSS（Myelomaprognosticscoresystem），該系統(tǒng)納入多種遺傳學(xué)異常、ISS分期及血小板減少因素，相較于R-ISS、R2-ISS等模型，可對中國MM患者實(shí)現(xiàn)更好的預(yù)后分層（表1）。專家委員會建議在治療過程中，應(yīng)動態(tài)評估患者危險(xiǎn)度。專家共識：①目前的臨床分期和危險(xiǎn)度分層體系，可有效輔助臨床醫(yī)師識別HRMM，但仍存在不完善之處。新的預(yù)后因素（如髓外病變、循環(huán)漿細(xì)胞等）的加入，使得HRMM的定義不斷演化。當(dāng)前各種危險(xiǎn)度分層系統(tǒng)存在差別，高危遺傳學(xué)異常的界定也存在混亂。此外，目前已確定的高危預(yù)后因素可能會被新的治療方式所克服。②專家委員會認(rèn)為，具備如下任何一項(xiàng)的初診MM可認(rèn)為是HRMM：R-ISSⅢ期、非骨旁髓外病變、存在循環(huán)漿細(xì)胞（外周血漿細(xì)胞比例≥5%，定義為漿細(xì)胞白血?。?、具有1種及以上HRCAs[t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、del（17/17p）、1q21獲得/擴(kuò)增、del（1p32）、TP53突變]，但單獨(dú)的1q21獲得不能定義為HRMM；接受auto-HSCT并序貫維持治療MM患者，從開始治療到復(fù)發(fā)不足2年；未接受auto-HSCT患者，從開始治療到復(fù)發(fā)不足18個(gè)月；功能性高危；髓外復(fù)發(fā)/繼發(fā)漿細(xì)胞白血?。粡?fù)發(fā)時(shí)新出現(xiàn)1q21獲得/擴(kuò)增和（或）del（17/17p）/TP53突變。三、HRMM的治療（一）初治HRMM的治療原則由于缺乏HRMM的針對性臨床試驗(yàn)，并且不同臨床試驗(yàn)中HRMM的定義存在差別，因此HRMM標(biāo)準(zhǔn)治療尚未確定。專家委員會認(rèn)為，HRMM的總體治療策略包括：①接受不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療；②HRMM治療的目標(biāo)是根除所有腫瘤克隆，盡可能獲得并維持骨髓內(nèi)外MRD陰性；③HRMM應(yīng)該采取根據(jù)療效調(diào)整的治療策略；④HRMM目前治療效果尚不滿意，鼓勵探索試驗(yàn)性療法。（二）適合移植的初治HRMM的治療1．移植前的誘導(dǎo)治療：誘導(dǎo)治療對于HRMM的價(jià)值不僅僅在于降低腫瘤負(fù)荷，同時(shí)應(yīng)該考慮其獲得MRD陰性的潛力。蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案已經(jīng)成為MM一線治療方案。目前常用誘導(dǎo)治療方案為RVd（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案。研究證明HRMM接受RVd方案誘導(dǎo)橋接auto-HSCT，緩解深度及長期預(yù)后獲益均不及預(yù)期。HRMM相較于標(biāo)危患者較難獲得MRD陰性，有必要采用新藥改良方案加深患者緩解深度，改善HRMM患者預(yù)后。FORTE研究提示，具有1個(gè)HRCAs的患者接受KRd（卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案序貫auto-HSCT治療的MRD陰性率及PFS與標(biāo)危患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一方面，薈萃分析顯示在早線治療中加入CD38單克隆抗體作為骨架治療的一部分，可實(shí)現(xiàn)HRCAs患者的臨床獲益。對于UHRMM患者可以考慮更強(qiáng)的治療方案，包括Dara-VRdC方案（OPTIMUM/MUKnine研究）和Dara+KTD-PACE方案（TT7研究）。2．a(chǎn)uto-HSCT：作為MM整體治療的一部分，auto-HSCT有助于加深治療深度并獲得MRD陰性。串聯(lián)移植（Tandemtransplantation）是指在第1次auto-HSCT后的3～6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行計(jì)劃中的第2次auto-HSCT。HRMM可能從串聯(lián)移植中獲益（EMN02研究和STaMIN研究）。建議HRMM患者在第1次動員后盡量采集滿足2次auto-HSCT所需的造血干細(xì)胞數(shù)量，第1次移植后無論獲得何種療效均建議在半年內(nèi)進(jìn)行串聯(lián)移植。2次移植采用的預(yù)處理方案通常為大劑量美法侖（表2）。3．鞏固治療：如患者未進(jìn)行串聯(lián)移植，可采用原誘導(dǎo)方案繼續(xù)鞏固治療2～4個(gè)療程。4．維持治療：對于HRMM患者，應(yīng)考慮加入蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及CD38單抗聯(lián)合的兩藥或三藥維持治療。建議持續(xù)維持治療直到疾病進(jìn)展或不耐受。5．a(chǎn)llo-HSCT：allo-HSCT長期療效仍有待商榷，鑒于不一致的臨床研究結(jié)果、尚不明確的移植物抗骨髓瘤免疫作用及MM治療出現(xiàn)更多新的選擇（單抗、雙特異性抗體和CAR-T細(xì)胞治療等），應(yīng)僅在臨床試驗(yàn)的背景下，在特定的高?；颊咧羞x擇進(jìn)行allo-HSCT。專家共識：①誘導(dǎo)治療：HRMM移植前誘導(dǎo)治療方案推薦使用CD38單克隆抗體聯(lián)合蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的方案，推薦方案包括：Dara+KRd（達(dá)雷妥尤單抗+卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案；Isa+KRd（艾沙妥昔單抗+卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案；Dara+VRd（達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案；Isa+VRd（艾沙妥昔單抗+硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案；不能接受四藥患者，可選用KRd方案；對于有明顯髓外侵犯（軟組織或者外周血）患者，可在此基礎(chǔ)上加用細(xì)胞毒性藥物，必要時(shí)聯(lián)合放療。②auto-HSCT：早期auto-HSCT是HRMM的標(biāo)準(zhǔn)治療；接受auto-HSCT且無明顯不良反應(yīng)的患者，推薦移植后半年內(nèi)進(jìn)行串聯(lián)移植。③鞏固治療：對未行串聯(lián)移植的患者，建議使用原誘導(dǎo)治療方案繼續(xù)鞏固治療2～4個(gè)療程。④維持治療：推薦蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及CD38單抗聯(lián)合的兩藥或三藥方案進(jìn)行維持治療，建議治療直到疾病進(jìn)展或不耐受。⑤鼓勵開展針對HRMM的臨床研究，建議HRMM患者首選入組臨床試驗(yàn)。（三）不適合移植的初治HRMM的治療對于不適合移植MM患者較難僅根據(jù)危險(xiǎn)度分層和疾病分期來選擇初始治療方案，需根據(jù)患者的體能狀況評分（推薦IMWGGA評分）為患者選擇個(gè)體化治療方案。對于體能狀態(tài)良好和中等健康患者，推薦采用與適合移植患者相同的方案持續(xù)治療。對于虛弱患者，VRd-lite（改良的硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案和DRd（達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松）方案是目前最為常用的一線治療方案，目前已有臨床試驗(yàn)探討CAR-T細(xì)胞治療（CARTITUTE-5研究）和雙特異性抗體（MajesTEC-7研究）在不適合移植初治MM中的應(yīng)用。專家共識：①推薦不適合移植患者先行老年體能狀態(tài)評估；②對于體能狀況良好和中等健康的高?；颊?，推薦與適合移植患者相同的方案持續(xù)治療；③對于虛弱的高?；颊撸瑧?yīng)根據(jù)耐受情況選擇個(gè)體化治療，推薦虛弱患者參加免疫療法的臨床研究。（四）復(fù)發(fā)HRMM的治療對于功能性高危以及根據(jù)動態(tài)危險(xiǎn)因素定義的HRMM患者，再誘導(dǎo)方案推薦選擇新一代藥物或不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合方案。多項(xiàng)臨床研究表明，BCMACAR-T細(xì)胞治療在多線復(fù)發(fā)難治MM患者中展現(xiàn)出顯著的療效，整體有效率達(dá)85%，完全緩解率近50%。雖然各個(gè)臨床試驗(yàn)樣本量均較小，但大多包括了高比例的具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的復(fù)發(fā)難治MM患者，CAR-T細(xì)胞治療的療效可以在復(fù)發(fā)HRMM中維持。專家共識：①復(fù)發(fā)HRMM患者推薦選擇新一代藥物或不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合方案。②鼓勵復(fù)發(fā)HRMM患者參加CAR-T細(xì)胞治療或雙特異性抗體等免疫治療臨床研究。四、總結(jié)HRMM作為目前臨床診療的難點(diǎn)，其定義不斷演