抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷診治中國專家共識(shí)（2024年版）

——抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷診治中國專家共識(shí)（2024年版）作為重要的藥源性疾病，藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）不僅可影響原發(fā)疾病的治療，導(dǎo)致原發(fā)疾病進(jìn)展或住院時(shí)間延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝衰竭，需接受肝移植治療，甚至死亡。我國普通人群中每年估算的DILI發(fā)生率至少為23.80/10萬人。風(fēng)濕性疾病的疾病譜廣泛、復(fù)雜，可累及全身各系統(tǒng)和器官，部分風(fēng)濕病本身亦可因肝臟受累而導(dǎo)致肝損傷。且隨著抗風(fēng)濕病新藥研發(fā)的快速進(jìn)展，臨床上用于治療各種風(fēng)濕性疾病的藥物種類繁多，常用的一些藥物如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等均有導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床中，抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷（antirheumaticdruginducedliverinjury，AR-DILI）的及時(shí)識(shí)別、建立診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、臨床管理和風(fēng)險(xiǎn)防范面臨巨大挑戰(zhàn)。盡管已有多部國際和國內(nèi)DILI診治指南發(fā)布，但目前尚無專門聚焦于風(fēng)濕病領(lǐng)域的DILI指南或?qū)＜夜沧R(shí)。為加強(qiáng)風(fēng)濕病領(lǐng)域醫(yī)務(wù)人員對(duì)AR-DILI的認(rèn)識(shí)，及時(shí)識(shí)別潛在患者，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)等組織風(fēng)濕病、消化病、傳染病等領(lǐng)域的專家，根據(jù)最新研究進(jìn)展提供的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》（以下簡(jiǎn)稱“藥物性肝損傷指南”）為指導(dǎo)，撰寫本共識(shí)，旨在提高風(fēng)濕病領(lǐng)域醫(yī)務(wù)人員規(guī)范診治和管理AR-DILI的能力，改善患者預(yù)后。本共識(shí)無法涵蓋或解決臨床實(shí)踐中AR-DILI診療的所有問題，亦非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。因此臨床醫(yī)生在實(shí)踐中，應(yīng)充分了解相關(guān)研究證據(jù)，做出合理診療決策。本共識(shí)適用于風(fēng)濕病領(lǐng)域的醫(yī)務(wù)人員使用，將根據(jù)研究進(jìn)展適時(shí)更新。本共識(shí)的臨床問題是基于專家調(diào)研法收集，并通過臨床問題重要性投票進(jìn)行遴選，最終納入17個(gè)核心臨床問題。證據(jù)組基于文獻(xiàn)檢索結(jié)果，在考慮臨床實(shí)踐的可行性、干預(yù)措施的利弊平衡、患者的偏好與價(jià)值觀等基礎(chǔ)上，形成初步的推薦意見和推薦依據(jù)，經(jīng)過兩輪德爾菲調(diào)研達(dá)成共識(shí)，在已有證據(jù)基礎(chǔ)上，秘書組結(jié)合修改意見進(jìn)一步完善推薦意見，最終形成25條推薦意見，所有推薦意見的共識(shí)度均大于75%。本共識(shí)制訂遵循國內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)組織制訂共識(shí)的基本流程，采用英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心制訂的證據(jù)分級(jí)和推薦標(biāo)準(zhǔn)（2011年版）進(jìn)行證據(jù)評(píng)估（表1）。本共識(shí)工作組所有成員均簽署了利益沖突聲明，并按照自制利益沖突管理辦法進(jìn)行利益沖突的評(píng)估和管理。本共識(shí)已在國際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)（PracticeguidelineREgistrationfortransPAREncy，PREPARE，http：

//）進(jìn)行了中英文雙語注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為PREPARE-2023CN460。一、DILI分型和臨床表型（一）DILI分型根據(jù)發(fā)病機(jī)制和肝臟生物化學(xué)異常的模式，DILI可有不同的分型。基于發(fā)病機(jī)制，DILI分為固有型、特異質(zhì)型和間接型。三者的定義、臨床特點(diǎn)、典型藥物等可參見“藥物性肝損傷指南”。間接型DILI是近年提出的新分型，其發(fā)生是因?yàn)槟承┧幬锿ㄟ^改變或加劇患者先前存在的肝臟疾?。ㄈ缏圆《拘愿窝谆蛑靖危?，或通過改變患者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)而間接導(dǎo)致的肝損傷，這種損傷機(jī)制不同于傳統(tǒng)的固有型、特異質(zhì)型DILI。抗風(fēng)濕病藥物中，一些藥物的肝損傷機(jī)制屬于間接型DILI范疇，如大劑量糖皮質(zhì)激素或某些單抗導(dǎo)致的病毒性肝炎再激活、英夫利西單抗等藥物誘導(dǎo)自身免疫樣肝炎（drug-inducedautoimmunelikehepatitis，DI-ALH）、長(zhǎng)期低劑量甲氨蝶呤治療加重患者原來的脂肪性肝病等。臨床中更為常用的急性DILI分型是基于肝臟生物化學(xué)異常的模式，通過計(jì)算R值，急性DILI可分為肝細(xì)胞損傷型（R≥5）、膽汁淤積型（R≤2）、混合型（R2~5）。R值=[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）實(shí)測(cè)值/ALT正常參考值上限]/[堿性磷酸酶（ALP）實(shí)測(cè)值/ALP正常參考值上限]。ALT缺失時(shí)，可用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）替代進(jìn)行計(jì)算。R值通常以急性DILI事件首次獲得異常肝臟生物化學(xué)檢查結(jié)果來計(jì)算。發(fā)病起始時(shí)的R值可隨肝損傷的演變而發(fā)生變化，病程中不同時(shí)間計(jì)算的R值，有助于醫(yī)生全面了解肝損傷的演變。對(duì)疑似急性AR-DILI患者，醫(yī)生可通過計(jì)算R值，快速判斷患者的急性肝損傷是以ALT和/或AST顯著升高為主要表現(xiàn)的肝細(xì)胞損傷型，亦是以ALP顯著升高為主要表現(xiàn)的膽汁淤積型，抑或是ALT和/或AST和ALP均顯著升高的混合型。對(duì)臨床醫(yī)生建立DILI診斷、如何更有效地進(jìn)行鑒別診斷，盡快排除可表現(xiàn)為相同表型的其他病因，具有指導(dǎo)意義。肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型DILI的臨床表現(xiàn)見表2。需注意的是，此分型僅適用于急性DILI，而不適用于慢性和特殊表型DILI。推薦意見1：對(duì)疑似急性AR-DILI患者，建議醫(yī)生通過計(jì)算R值明確臨床分型。以疑似AR-DILI事件的首次異常肝臟生物化學(xué)檢查結(jié)果計(jì)算，R值=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT正常參考值上限）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP正常參考值上限）。ALT缺失時(shí)，可用AST替代進(jìn)行計(jì)算（2，C）（二）臨床表型DILI的臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷類型，包括一些特殊的臨床表型。急性DILI：是DILI最常見表型，是急性發(fā)作的DILI，多數(shù)患者為此型。其中，以ALT和/或AST短時(shí)間內(nèi)顯著升高的肝細(xì)胞損傷型最常見，以ALP和/或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）顯著升高的膽汁淤積型次之，臨床類似于急性肝炎或急性膽汁淤積等。慢性DILI：部分AR-DILI患者可表現(xiàn)為此型。肝酶急性升高后6~12個(gè)月或更長(zhǎng)期的隨訪中未恢復(fù)正?；蚧€水平；或肝酶無急性顯著升高，但長(zhǎng)期、反復(fù)輕中度升高；或影像學(xué)、組織病理學(xué)提示存在慢性肝病。臨床表現(xiàn)類似慢性肝炎或慢性肝病。特殊表型DILI：該型復(fù)雜，涵蓋了常見或相對(duì)少見的肝損傷類型，包括免疫介導(dǎo)的肝損傷[藥物超敏反應(yīng)綜合征（drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms）、自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）肝毒性]、肝細(xì)胞脂肪變（急性脂肪肝、藥物相關(guān)脂肪性肝病）、膽管損傷（繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管減少或消失綜合征）、肝臟血管損傷（肝竇阻塞綜合征、結(jié)節(jié)性再生性增生）及其他（肉芽腫性肝炎、肝纖維化/肝硬化、肝臟腫瘤）等。慢性DILI的臨床診斷依據(jù)：藥物導(dǎo)致的存在慢性肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化或門靜脈高壓等的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和組織病理學(xué)證據(jù)的慢性肝損傷。抗風(fēng)濕病藥物相關(guān)慢性DILI可能包括不同原因：（1）急性AR-DILI后的慢性化演變。急性DILI后的6個(gè)月或1年，肝臟生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至正常或基線水平，提示急性肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損傷延遲恢復(fù)，膽汁淤積型DILI患者，肝損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)更高；（2）抗風(fēng)濕病藥物，如甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素等，較長(zhǎng)時(shí)間治療后出現(xiàn)的長(zhǎng)期、反復(fù)肝酶輕度升高，無急性DILI發(fā)作，臨床類似于慢性肝炎表現(xiàn)，在排除伴隨的基礎(chǔ)肝病或其他病因后，應(yīng)警惕抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致慢性DILI的可能性；（3）抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致的一些特殊臨床表型，如藥物相關(guān)脂肪性肝病、藥物導(dǎo)致的肝纖維化/肝硬化、結(jié)節(jié)性再生性增生等。部分慢性DILI患者，即使已停用了可疑藥物，仍可能進(jìn)展為不同程度的肝纖維化甚至肝硬化。部分患者可能以不明原因慢性肝損傷/慢性肝炎甚至肝硬化首診。DILI特殊表型復(fù)雜、多樣，其臨床表現(xiàn)、可能引起DILI的藥物等信息可參見“藥物性肝損傷指南”。AR-DILI常見的特殊表型包括甲氨蝶呤長(zhǎng)期低劑量治療后出現(xiàn)的脂肪性肝病、肝纖維化甚至肝硬化；糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)的脂肪性肝?。挥⒎蚶鲉慰拐T導(dǎo)的肝損傷等。二、臨床表現(xiàn)DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，與其他各種急、慢性肝病類似。部分患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛和上腹不適等非特異性消化道癥狀。急性起病的肝細(xì)胞損傷型患者，輕者可無任何癥狀；重者可出現(xiàn)黃疸，如全身皮膚/鞏膜黃染、尿色加深等表現(xiàn)。膽汁淤積明顯者可出現(xiàn)黃疸、糞顏色變淺和皮膚瘙癢等表現(xiàn)。進(jìn)展為急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）或亞急性肝衰竭（subacuteliverfailure，SALF）者可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性腦病等相關(guān)臨床表現(xiàn)。特殊表型患者，可呈現(xiàn)各自不同的臨床表現(xiàn)，如藥物超敏反應(yīng)綜合征患者，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等肝外癥狀。三、可致肝損傷的抗風(fēng)濕病藥物和風(fēng)險(xiǎn)因素（一）可致肝損傷的抗風(fēng)濕病藥物由于缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)，目前并不清楚AR-DILI的整體流行病學(xué)情況及不同抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致肝損傷的確切發(fā)生率?？蓪?dǎo)致肝損傷的抗風(fēng)濕病藥物和風(fēng)濕病治療中合并用藥（如合并感染時(shí)的抗菌藥物治療等）的肝毒性信息，可參見美國LiverTox（）和我國Hepatox（）網(wǎng)站。對(duì)不同抗風(fēng)濕病藥物致肝損傷的臨床特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)后的全面了解，有助于醫(yī)生及時(shí)識(shí)別可能的AR-DILI，并做出正確的醫(yī)療決策。表3總結(jié)了部分常用的抗風(fēng)濕病藥物的肝損傷特點(diǎn)。（二）風(fēng)險(xiǎn)因素AR-DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素與其他藥物所致肝損傷一樣，可歸納為藥物和宿主相關(guān)兩大類，見圖1。尚無充分證據(jù)表明，目前報(bào)道的風(fēng)險(xiǎn)因素可增加全因AR-DILI的風(fēng)險(xiǎn)。一些風(fēng)險(xiǎn)因素可能會(huì)增加某些特定抗風(fēng)濕病藥物的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)?！鴪D1藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素中，每日高劑量（每日藥物劑量>100mg）、高親脂性、可形成活性代謝產(chǎn)物、抑制膽汁酸鹽輸出泵（bilesaltexportpump，BSEP）或線粒體功能、具有藥物相互作用的藥物，是潛在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較高的藥物特性。如對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性與劑量呈正相關(guān)；環(huán)孢素A的肝毒性可能與其抑制BSEP功能相關(guān)。宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素涉及遺傳和非遺傳因素。遺傳易感性可能是重要的決定因素。目前報(bào)道，英夫利西單抗的肝毒性可能與HLAB*39：01的基因多態(tài)性相關(guān)；別嘌醇的肝毒性可能與HLAA*34：02、HLAB*53：01、HLAB*58：01等基因多態(tài)性相關(guān)。在非遺傳的宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素中，DI-ALH的患者，女性更常見；大量飲酒可增加特定藥物（如甲氨蝶呤）的DILI風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有的一些證據(jù)表明，伴隨的糖尿病和肥胖等代謝綜合征可能會(huì)增加甲氨蝶呤相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在風(fēng)濕病治療過程中，不同抗風(fēng)濕病藥物的聯(lián)合治療、抗風(fēng)濕病藥物聯(lián)合其他藥物治療患者的伴隨疾病是臨床中普遍現(xiàn)象，應(yīng)特別注意藥物的相互作用、多風(fēng)險(xiǎn)因素疊加導(dǎo)致的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。如甲氨蝶呤聯(lián)用柳氮磺吡啶，肝臟生化指標(biāo)異常發(fā)生率可高達(dá)22.22%。雷公藤與非甾體消炎藥、糖皮質(zhì)激素、來氟米特、甲氨蝶呤等聯(lián)用，來氟米特與阿達(dá)木單抗、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤聯(lián)用均可能導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生。推薦意見2：常用的抗風(fēng)濕病藥物如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、生物制劑等具有導(dǎo)致不同臨床表型、不同嚴(yán)重程度的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，建議在單一用藥或聯(lián)合用藥時(shí)定期監(jiān)測(cè)肝功能，尤其存在多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（3，B）推薦意見3：對(duì)長(zhǎng)期接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者，醫(yī)生應(yīng)提高其可能導(dǎo)致脂肪性肝病、肝纖維化甚至肝硬化等特殊表型的認(rèn)識(shí)，定期監(jiān)測(cè)并及時(shí)識(shí)別，尤其對(duì)伴隨肥胖、糖尿病等代謝綜合征的患者（3，B）推薦意見4：建議高度警惕糖皮質(zhì)激素大劑量使用時(shí)可能導(dǎo)致肝炎病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)（1，A）。應(yīng)提高其長(zhǎng)期使用后導(dǎo)致脂肪性肝病的認(rèn)識(shí)，定期監(jiān)測(cè)并及時(shí)識(shí)別（3，B）推薦意見5：英夫利西單抗等部分生物制劑可通過特異質(zhì)型或間接型（誘導(dǎo)自身免疫樣肝炎）的不同機(jī)制造成肝損傷，在使用時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)（3，B）四、疑似AR-DILI的篩查和病史采集（一）AR-DILI及疑似病例的篩查根據(jù)“藥物性肝損傷指南”對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的篩查原則是，在抗風(fēng)濕病藥物治療中，應(yīng)特別關(guān)注存在藥物和宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，主動(dòng)篩查和監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)疑似AR-DILI。抗風(fēng)濕病藥物治療前的評(píng)估和治療期間的監(jiān)測(cè)，至少應(yīng)檢查ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白，必要時(shí)應(yīng)加測(cè)凝血酶原時(shí)間或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。監(jiān)測(cè)中，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)一項(xiàng)或多項(xiàng)顯著升高，或出現(xiàn)非特異性消化道癥狀時(shí)，應(yīng)懷疑AR-DILI的可能性，并按疑似AR-DILI管理，進(jìn)入診斷和鑒別診斷流程，以明確肝損傷的真正病因。抗風(fēng)濕病治療期間疑似AR-DILI的篩查見圖2。▲圖2疑似抗風(fēng)濕藥物性肝損傷（AR-DILI）的篩查推薦意見6：應(yīng)主動(dòng)篩查和監(jiān)測(cè)下列患者：（1）應(yīng)用已知具有肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的抗風(fēng)濕病藥物患者；（2）存在已知風(fēng)險(xiǎn)因素而又需使用特定抗風(fēng)濕病藥物者；（3）既往出現(xiàn)肝損傷而又需使用特定抗風(fēng)濕病藥物或同類別藥物者；（4）曾發(fā)生過免疫介導(dǎo)的DILI患者；（5）多藥聯(lián)合或合并治療的患者；（6）伴有基礎(chǔ)肝病的患者（5，B）推薦意見7：使用抗風(fēng)濕病藥物前和服藥期間的監(jiān)測(cè)中，至少應(yīng)檢查ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白，必要時(shí)加測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR（3，B）推薦意見8：抗風(fēng)濕病藥物治療后出現(xiàn)下述情況應(yīng)懷疑AR-DILI的可能：（1）肝酶顯著升高或出現(xiàn)非特異性肝病相關(guān)癥狀者；（2）基線肝酶異常者，治療后出現(xiàn)肝酶較基線期水平升高超過1倍；（3）不明原因肝損傷或肝??；（4）長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素或甲氨蝶呤等抗風(fēng)濕病藥物治療的患者，肝酶長(zhǎng)期、反復(fù)輕中度升高（5，B）（二）病史采集詳細(xì)、完整的包括可疑藥物應(yīng)用史在內(nèi)的病史采集，對(duì)評(píng)估因果關(guān)系、最終建立AR-DILI的診斷至關(guān)重要。通常，DILI發(fā)生于使用某一特定可疑藥物的6個(gè)月內(nèi)，但亦有例外。明確可疑抗風(fēng)濕病藥物使用與肝損傷事件存在明確、合理的時(shí)效關(guān)系，僅是建立AR-DILI診斷的基礎(chǔ)，尚需綜合其他信息才能明確肝損傷的真正病因，如需評(píng)估風(fēng)濕病本身累及肝臟而致肝損傷、合并肝膽系疾?。毙圆《拘愿窝住殡S的基礎(chǔ)肝病、膽道疾病等）和其他全身性疾病所致肝損傷、其他合并用藥所致肝損傷等的可能性；需了解可疑抗風(fēng)濕病藥物/同類藥物的既往使用史及反應(yīng)等。鑒于患者通常不會(huì)主動(dòng)告知，醫(yī)生應(yīng)對(duì)疑似AR-DILI患者仔細(xì)了解、詢問與AR-DILI可能存在時(shí)效關(guān)系的其他各種化學(xué)藥品、生物制劑、中草藥和保健品等可疑藥物使用史、可能的化學(xué)毒物接觸史。上述信息只有通過詳細(xì)的病史采集才能獲得，所有疑似AR-DILI患者至少需采集的病史信息見附件1。推薦意見9：疑似AR-DILI患者，需采集的病史信息至少足以評(píng)估：（1）可疑抗風(fēng)濕病藥物的使用是否與疑似AR-DILI存在明確、合理的時(shí)效關(guān)系；（2）可疑抗風(fēng)濕病藥物/同類藥物的既往使用史及反應(yīng)；（3）是否存在與疑似AR-DILI有明確、合理時(shí)效關(guān)系的合并用藥；（4）是否能排除風(fēng)濕病活動(dòng)、合并其他肝病或基礎(chǔ)肝病等肝損傷其他病因；（5）疑似AR-DILI的去激發(fā)、再激發(fā)反應(yīng)等（4，B）五、AR-DILI的診斷和鑒別診斷（一）診斷急性DILI時(shí)的肝臟生化指標(biāo)閾值診斷急性DILI時(shí)肝臟生化指標(biāo)閾值需達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)之一：（1）ALT≥5倍正常參考值上限；（2）ALP≥2倍正常參考值上限（尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP升高）；（3）ALT≥3倍正常參考值上限，同時(shí)總膽紅素≥2倍正常參考值上限。需注意的是，上述肝臟生化指標(biāo)閾值標(biāo)準(zhǔn)僅適用于急性DILI時(shí)的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的臨床診斷。對(duì)未達(dá)上述閾值標(biāo)準(zhǔn)而因果關(guān)系評(píng)估為藥物引起者，可界定為藥物引起的肝臟生化指標(biāo)異常，盡管多數(shù)情況下是一種適應(yīng)性反應(yīng)，但對(duì)該類患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和隨訪，以了解其演變和預(yù)后。長(zhǎng)期接受低劑量甲氨蝶呤治療導(dǎo)致脂肪性肝病、肝纖維化甚至肝硬化的患者，以及長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致脂肪性肝病的患者，病程中通常無急性肝損傷的發(fā)作，而表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)的肝酶長(zhǎng)期、反復(fù)輕中度升高，或通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在脂肪肝或肝硬化的征象，因此，這些由甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素等抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致的慢性和特殊表型AR-DILI患者的肝臟生化指標(biāo)，通常無法達(dá)到上述急性DILI時(shí)的閾值水平。（二）診斷原則DILI的診斷缺乏特異性的診斷生物標(biāo)記物，目前仍是基于詳細(xì)病史采集、臨床癥狀和體征、血清生化學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)等的排他性策略。根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的原則，建立診斷最終很大程度上依賴于：（1）藥物使用或停藥與肝臟生化學(xué)的改變有明確、合理的時(shí)效關(guān)系；（2）肝損傷的臨床/病理表現(xiàn)（型）與可疑藥物已知的肝毒性一致；（3）停藥或減少藥物劑量后，肝損傷顯著改善或恢復(fù)正常；（4）再次用藥后肝損傷再次出現(xiàn)；（5）排除了肝損傷的其他病因和基礎(chǔ)肝病的活動(dòng)或復(fù)發(fā)，且無法用其他合并用藥/治療手段、原發(fā)疾病進(jìn)展來解釋。AR-DILI的總體診斷思路見圖3?！鴪D3抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷（AR-DILI）的總體診斷思路（三）鑒別診斷疑似AR-DILI患者排除其他病因的鑒別診斷策略，可根據(jù)肝損傷的臨床類型或表型，優(yōu)先排查表現(xiàn)為相同肝損傷類型的其他常見肝病。鑒于部分風(fēng)濕病本身可累及肝臟而致肝損傷的發(fā)生，因此，在AR-DILI的診斷流程中，應(yīng)首先排除疑似AR-DILI患者風(fēng)濕病本身累及肝臟而致肝損傷發(fā)生的可能性，可結(jié)合不同風(fēng)濕病的其他臨床信息和實(shí)驗(yàn)室檢查等加以評(píng)估和判斷，不同風(fēng)濕病導(dǎo)致肝損傷的臨床特點(diǎn)見表4。此外，AR-DILI的診斷流程中尚需排除合并其他肝膽系疾?。毙圆《拘愿窝?、伴隨的基礎(chǔ)肝病、膽道疾病等）所致肝損傷、合并其他全身性疾?。ㄈ绶鞘雀尾《靖腥?、充血性心力衰竭等）所致肝損傷、其他合并用藥所致肝損傷等。評(píng)估和監(jiān)測(cè)肝損傷、其他常見肝病排查時(shí)的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等檢查見表5。所有疑似AR-DILI患者需常規(guī)進(jìn)行B超檢查，其他影像學(xué)檢查視患者具體情況而定。必要時(shí)，應(yīng)考慮肝組織活檢以利于鑒別診斷。AR-DILI的診斷和鑒別診斷流程見圖4?！鴪D4抗風(fēng)濕病治療中疑似抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷（AR-DILI）的診斷流程AIH、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）、重疊綜合征、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎等自身免疫性肝病通常伴隨各自相對(duì)特異性的不同自身抗體陽性，根據(jù)現(xiàn)有的自身免疫性肝病指南，其診斷尚依賴于血清免疫球蛋白（IgG、IgM等）濃度、肝臟組織病理學(xué)/影像學(xué)特征性的表現(xiàn)、排除其他病因（如排除藥物因素導(dǎo)致）等的綜合考量。而多數(shù)風(fēng)濕病本身可伴隨不同的自身抗體陽性，盡管風(fēng)濕病的自身抗體可能不同于自身免疫性肝病，但亦有重疊，如抗核抗體。此外亦有一些患者，可能風(fēng)濕病和自身免疫性肝病并存。因此，在伴隨自身免疫性肝病相關(guān)自身抗體陽性的疑似AR-DILI患者診斷中，肝損傷病因的鑒別診斷充滿挑戰(zhàn)，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或明確的生物標(biāo)記物來鑒別。在排除肝損傷其他病因及合并其他藥物導(dǎo)致肝損傷的可能性后，其病因甄別至少需考慮風(fēng)濕病本身的肝臟累及、并存的自身免疫性肝病導(dǎo)致的肝損傷、抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致的肝損傷（包括DI-ALH）等。在抗風(fēng)濕病藥物治療前，檢測(cè)自身免疫性肝病相關(guān)抗體和滴度，獲得基線數(shù)據(jù)，明確患者是否并存自身免疫性肝病，可能有助于伴隨自身免疫性肝病相關(guān)抗體陽性的疑似AR-DILI的及時(shí)識(shí)別和鑒別診斷。疑似AR-DILI患者，如基線自身免疫性肝病相關(guān)抗體陰性者在治療中抗體轉(zhuǎn)陽，或基線自身免疫性肝病相關(guān)抗體陽性者在治療中抗體滴度顯著升高，應(yīng)仔細(xì)甄別肝損傷病因，必要時(shí)請(qǐng)肝臟專科會(huì)診或多學(xué)科診療?？癸L(fēng)濕病藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎的監(jiān)測(cè)和管理，見圖5。▲圖5

抗風(fēng)濕藥物誘導(dǎo)自身免疫樣肝炎的監(jiān)測(cè)和管理（四）因果關(guān)系評(píng)估在排除了肝損傷的其他常見病因后，應(yīng)進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。因果關(guān)系評(píng)估是判定肝損傷是否由藥物引起，建立DILI診斷的關(guān)鍵和必要步驟。根據(jù)“藥物性肝損傷指南”，目前可用于臨床因果關(guān)系評(píng)估方法包括RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法（RUCAM）因果關(guān)系評(píng)估量表和專家意見。1.RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表（附件2）：是經(jīng)典的DILI因果關(guān)系評(píng)估方法，可對(duì)疑似抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷患者提供系統(tǒng)性、框架性評(píng)估指導(dǎo)意見，可作為臨床因果關(guān)系評(píng)估的主要方法。然而，該量表存在缺陷，機(jī)械應(yīng)用可能會(huì)誤診或漏診，尤其是對(duì)草藥和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)DILI、多種可疑藥物所致DILI、伴隨基礎(chǔ)肝病的DILI等，應(yīng)結(jié)合其他方法如專家意見進(jìn)行綜合評(píng)估。2.專家意見：是DILI因果關(guān)系評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，有助于在綜合評(píng)估所有目前已知的相關(guān)信息后考慮到不同的或少見的DILI特殊表型，進(jìn)行更細(xì)致深入的鑒別診斷，如多種抗風(fēng)濕病藥物聯(lián)合治療中肝損傷可疑藥物的判定、伴隨自身免疫性肝病相關(guān)自身抗體陽性的疑似AR-DILI的鑒別診斷等。專家意見的因果關(guān)系評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)可參照下述標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確：可能性>95%；（2）極可能：可能性75%~95%；（3）很可能：可能性50%~74%；（4）可能：可能性25%~49%；（5）不太可能：可能性<25%。（五）抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷再激發(fā)臨床中，多數(shù)再激發(fā)事件是無意的或認(rèn)為藥物對(duì)原發(fā)疾病的治療至關(guān)重要。當(dāng)患者使用某一特定藥物后出現(xiàn)肝損傷，再次使用后再次引起肝損傷，且再次肝損傷時(shí)ALT>3倍正常參考值上限，稱為再激發(fā)陽性。再激發(fā)陽性幾乎可以明確DILI的診斷，但其具有潛在的嚴(yán)重后果，可能會(huì)導(dǎo)致快速、更嚴(yán)重的再次肝損傷甚至急性肝衰竭（ALF），尤其是對(duì)首次藥物使用已導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷，如符合海氏法則的患者，或者由免疫反應(yīng)或免疫介導(dǎo)為基礎(chǔ)的肝損傷患者。因此，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格避免通過再激發(fā)來驗(yàn)證AR-DILI的診斷。（六）抗風(fēng)濕病藥物性肝損傷嚴(yán)重程度評(píng)估急性DILI診斷確立后，需對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，以預(yù)測(cè)其可能的預(yù)后并采取積極的干預(yù)措施?？砂聪率鰢HDILI專家工作組標(biāo)準(zhǔn)：1.1級(jí)（輕度）：ALT≥5倍正常參考值上限，或ALP≥2倍正常參考值上限，且總膽紅素<2倍正常參考值上限。2.2級(jí)（中度）：ALT≥5倍正常參考值上限，或ALP≥2倍正常參考值上限，且總膽紅素≥2倍正常參考值上限，或有癥狀性肝炎。3.3級(jí)（重度）：ALT≥5倍正常參考值上限，或ALP≥2倍正常參考值上限，且總膽紅素≥2倍正常參考值上限，或有癥狀性肝炎，并達(dá)到下述任意一項(xiàng)：（1）INR≥1.5；（2）腹水/肝性腦病，病程<26周，且無肝硬化；（3）DILI導(dǎo)致的其他器官功能衰竭。4.4級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。（七）標(biāo)準(zhǔn)的診斷Ⅰ、完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果或?qū)＜乙庖娫u(píng)估結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。如：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)；藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)；藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM4分（可能），專家意見為極可能，嚴(yán)重程度3級(jí)。Ⅱ、診斷DILI的常用實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查（1）肝臟生化指標(biāo)檢查：至少包括ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白。（2）凝血功能檢查：凝血酶原時(shí)間或INR，損傷嚴(yán)重者更應(yīng)檢查，有助于肝臟功能受損情況的評(píng)估。2.影像學(xué)檢查（1）B超：所有疑似DILI患者常規(guī)行肝臟B超檢查。（2）CT/磁共振成像（MRI）/超聲內(nèi)鏡：視情況而定。（3）磁共振胰膽管成像（MRCP）/內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）：視情況而定，如需排除膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、胰膽管惡性腫瘤等，應(yīng)行MRCP/ERCP。3.組織病理學(xué)檢查：肝組織穿刺活檢須符合肝組織穿刺活檢指征，有助于鑒別診斷并評(píng)估組織學(xué)損傷范圍和嚴(yán)重程度等。4.排除其他常見病因的評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎：甲型肝炎病毒IgM；乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），乙型肝炎病毒核心抗體（抗-HBc），乙型肝炎病毒（HBV）DNA；丙型肝炎病毒抗體（抗-HCV）、丙型肝炎病毒（HCV）RNA；戊型肝炎病毒抗體（IgM和IgG）檢查。（2）巨細(xì)胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒（HSV）、EB病毒（EBV）感染：行抗CMV（IgM和IgG）抗體、抗HSV（IgM和IgG）抗體、抗EBV（IgM和IgG）抗體檢測(cè)。（3）AIH：抗核抗體和抗平滑肌抗體等，IgG、IgM、IgA檢測(cè)?？购丝贵w/抗平滑肌抗體陽性者為Ⅰ型AIH，約占90%；抗肝腎微粒體抗體-1/抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型抗體陽性者為Ⅱ型AIH。（4）原發(fā)性膽汁性膽管炎：抗核抗體和抗平滑肌抗體等，IgG、IgM、IgA檢測(cè)。抗線粒體抗體、抗線粒體抗體二型陰性者，如臨床仍懷疑原發(fā)性膽汁性膽管炎，可進(jìn)一步查抗gp210抗體和抗sp100抗體。（5）酒精性肝?。菏欠裼酗嬀剖?，AST/ALT比值、GGT、平均紅細(xì)胞體積檢測(cè)。（6）非酒精性脂肪性肝?。撼暀z查。（7）缺氧/缺血性肝病：具有急性或慢性充血性心力衰竭、低血壓、缺氧和肝靜脈阻塞病史。超聲或MRI檢查。（8）膽道疾?。撼暬騇RI、ERCP（視情況而定）檢查。（9）威爾遜病：銅藍(lán)蛋白檢查。（10）血色素沉著癥：鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度檢查。推薦意見10：診斷急性AR-DILI時(shí)，肝臟生化指標(biāo)需達(dá)到下述3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一：（1）ALT≥5倍正常參考值上限；（2）ALP≥2倍正常參考值上限（尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP升高）；（3）ALT≥3倍正常參考值上限，同時(shí)總膽紅素≥2倍正常參考值上限（4，B）。上述肝臟生化指標(biāo)不適用于慢性和特殊表型AR-DILI患者的診斷（4，B）推薦意見11：ALT顯著升高的疑似肝細(xì)胞損傷型或混合型者，需常規(guī)排除急性甲型、乙型、丙型、戊型等病毒性肝炎及AIH。ALP和/或GGT顯著升高的疑似膽汁淤積型者，需常規(guī)排除膽道疾病和原發(fā)性膽汁性膽管炎。少見病因，視患者具體情況選擇排查（4，B）推薦意見12：對(duì)使用可誘導(dǎo)自身免疫樣肝炎藥物者，或與自身免疫性肝病常并存的風(fēng)濕病患者，在抗風(fēng)濕病藥物治療前，應(yīng)檢測(cè)自身免疫性肝病相關(guān)自身抗體和滴度，及免疫球蛋白濃度（IgG，IgM，IgA），以獲得基線數(shù)據(jù)或評(píng)估是否并存自身免疫性肝病（4，B）推薦意見13：下述情況建議請(qǐng)肝病?？茣?huì)診/轉(zhuǎn)診進(jìn)行肝活檢：（1）其他競(jìng)爭(zhēng)性病因無法排除，尤其是AIH仍無法排除；（2）停用可疑藥物后肝酶仍持續(xù)升高，或ALT在30~60d、ALP在180d內(nèi)未下降>50%者；（3）反復(fù)、持續(xù)肝酶升高超過180d者；（4）伴隨基礎(chǔ)肝病，病因無法甄別者（4，B）推薦意見14：推薦RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表作為因果關(guān)系評(píng)估的主要方法。對(duì)兩種以上多藥聯(lián)合或合并治療、慢性肝病基礎(chǔ)上疑似AR-DILI患者、疑似DI-ALH患者等，建議結(jié)合專家意見進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估（3，B）。嚴(yán)格避免通過再激發(fā)來驗(yàn)證DILI的診斷（4，A）六、急性DILI的預(yù)后和自然史急性DILI可呈現(xiàn)不同的臨床結(jié)局，包括：1.肝損傷完全恢復(fù)：及時(shí)停用可疑藥物后，在6個(gè)月內(nèi)或更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中，急性DILI導(dǎo)致的肝損傷完全恢復(fù)，肝酶恢復(fù)正?；蚧€水平，預(yù)后良好，這是多數(shù)急性DILI患者的臨床結(jié)局。2.發(fā)生ALF/SALF或致死性事件：少數(shù)患者病程中可出現(xiàn)重癥化或病情惡化，進(jìn)展為ALF/SALF，需接受肝移植治療，甚至導(dǎo)致死亡等致死性不良臨床結(jié)局。約10%符合海氏法則（由藥物引起的肝細(xì)胞損傷型DILI，其血清ALT或AST≥3倍正常參考值上限，同時(shí)血清總膽紅素升高≥2倍正常參考值上限；起病時(shí)無ALP≥2倍正常參考值上限的膽汁淤積表現(xiàn)；排除ALT或AST和總膽紅素同時(shí)升高的其他原因，如病毒性肝炎、大量酒精攝入等）的急性DILI患者，具有進(jìn)展為ALF的風(fēng)險(xiǎn)。3.演變?yōu)槁訢ILI或延遲恢復(fù)：部分患者于急性DILI后，呈現(xiàn)慢性化表現(xiàn)，最終演變?yōu)槁訢ILI。根據(jù)現(xiàn)有研究，急性DILI后的6個(gè)月或1年，肝臟生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至正常或基線水平，提示急性肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損傷延遲恢復(fù)。高齡、血脂異常和急性發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，可能是肝損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)因素。現(xiàn)有證據(jù)提示，膽汁淤積型DILI患者肝損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)。因此，對(duì)所有急性DILI患者，應(yīng)堅(jiān)持隨訪至肝損傷恢復(fù)或達(dá)到相應(yīng)的臨床結(jié)局（如慢性化、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等）。推薦意見15：急性AR-DILI患者，可用海氏法則預(yù)測(cè)并識(shí)別具有重癥化傾向發(fā)生ALF風(fēng)險(xiǎn)的患者。急性損傷后6個(gè)月仍未恢復(fù)及膽汁淤積型患者，損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)增加（3，B）推薦意見16：應(yīng)堅(jiān)持隨訪至急性AR-DILI恢復(fù)正常，或達(dá)到相應(yīng)的臨床結(jié)局，如轉(zhuǎn)化為慢性、發(fā)生急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等（4，C）七、抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致的肝炎病毒再激活在我國，抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致的肝炎病毒再激活多見于HBV再激活，如免疫抑制劑、高劑量糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物等，通過改變HBV感染或攜帶者原有的肝臟和免疫狀態(tài)，導(dǎo)致病毒復(fù)制增加，發(fā)生免疫介導(dǎo)的肝損傷。臨床上可出現(xiàn)伴或不伴黃疸的ALT顯著升高，HBVDNA轉(zhuǎn)陽或載量較使用風(fēng)險(xiǎn)藥物前明顯增高，嚴(yán)重者可導(dǎo)致ALF甚至死亡。所有使用免疫抑制劑或其他相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)藥物的患者，治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg和抗-HBc，兩者任意一項(xiàng)陽性，則進(jìn)一步檢測(cè)HBVDNA。具有HBV感染或攜帶血清學(xué)證據(jù)（HBsAg陽性或抗-HBc陽性）的風(fēng)濕病患者，如需接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗TNF等風(fēng)險(xiǎn)藥物治療，均應(yīng)按具有HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行管理。對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)的藥物和患者進(jìn)行分層管理可有效降低HBV再激活的發(fā)生。根據(jù)“藥物性肝損傷指南”，導(dǎo)致肝炎病毒再激活的常用抗風(fēng)濕病藥物風(fēng)險(xiǎn)分類見表5。HBV再激活高、中風(fēng)險(xiǎn)患者，建議在接受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)藥物治療前給予預(yù)防性抗病毒治療，首選強(qiáng)效高耐藥屏障的核苷（酸）類似物恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋或艾米替諾福韋。HBV再激活低風(fēng)險(xiǎn)患者，不建議常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療，但應(yīng)在治療期間每1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT、HBV感染血清標(biāo)記物（HBsAg、抗-HBc）及HBVDNA，對(duì)監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)HBV再激活征象者，應(yīng)及時(shí)給予抗病毒治療。若無法進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，即使再激活風(fēng)險(xiǎn)較低，亦應(yīng)預(yù)防性抗病毒治療。HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)不確定時(shí)，是否預(yù)防性抗病毒治療需要臨床醫(yī)師綜合判斷。通常在免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療6~12個(gè)月。核苷（酸）類似物停用可能會(huì)出現(xiàn)HBV復(fù)發(fā)，因此，停藥應(yīng)在肝病專科醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，停止抗病毒治療后應(yīng)繼續(xù)隨訪12個(gè)月，期間每1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA和肝臟生化指標(biāo)。推薦意見17：建議所有計(jì)劃接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗TNF等具有使HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的藥物的風(fēng)濕病患者，治療前常規(guī)篩查HBsAg和抗-HBc，任意一項(xiàng)陽性，則需進(jìn)一步檢測(cè)HBVDNA（1，A）推薦意見18：具有HBV再激活中、高風(fēng)險(xiǎn)者、無法監(jiān)測(cè)的低風(fēng)險(xiǎn)者，需在接受具有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的抗風(fēng)濕病藥物治療前，預(yù)防性抗病毒治療。低風(fēng)險(xiǎn)者無須常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療，治療期間應(yīng)以每1~3個(gè)月的頻率監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)HBV再激活征象時(shí)，立即予抗病毒治療（2，A）。預(yù)防性或治療性乙型肝炎抗病毒治療可選擇恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋中的任意一種藥物（1，A）推薦意見19：免疫抑制劑等具有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療結(jié)束后，患者應(yīng)繼續(xù)接受抗病毒治療6~12個(gè)月。停用抗病毒藥應(yīng)在肝病?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，停藥后應(yīng)隨訪12個(gè)月，隨訪頻率為1~3個(gè)月，每次隨訪進(jìn)行HBVDNA和肝臟生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)（4，C）八、AR-DILI的治療AR-DILI的治療目標(biāo)：（1）促進(jìn)肝損傷盡早恢復(fù)，減少對(duì)原發(fā)風(fēng)濕病治療的影響；（2）防止肝損傷的重癥化或慢性化，避免ALF或慢性DILI甚至肝硬化等終點(diǎn)事件的發(fā)生，降低由此導(dǎo)致的全因或肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。下述基本治療原則有助于臨床醫(yī)生采取合理的治療方案和管理措施：（一）及時(shí)停用可疑藥物及時(shí)停用可疑肝損傷藥物是DILI的最基本治療原則。故發(fā)生急性AR-DILI后，應(yīng)及時(shí)停用相關(guān)的抗風(fēng)濕病藥物，多數(shù)急性AR-DILI患者在及時(shí)停藥后肝損傷可自行改善甚至痊愈。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）制訂了藥物臨床試驗(yàn)中的停藥原則，可供臨床醫(yī)師實(shí)踐中參考：（1）血清ALT或AST>8倍正常參考值上限；（2）ALT或AST>5倍正常參考值上限，持續(xù)2周；（3）ALT或AST>3倍正常參考值上限，且總膽紅素>2倍正常參考值上限或INR>1.5；（4）ALT或AST>3倍正常參考值上限，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹/嗜酸性粒細(xì)胞增多（>5%）。（二）合理的藥物治療選擇除給予必要的對(duì)癥支持治療外，應(yīng)結(jié)合目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理選擇治療藥物。DILI治療中涉及的常用藥物包括：1.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素盡管是很多風(fēng)濕病的常用治療藥物，但其在DILI治療中的常規(guī)應(yīng)用尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)支持。因此，糖皮質(zhì)激素不應(yīng)成為DILI的常規(guī)治療方案。確需應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡可能的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。伴隨超敏或自身免疫征象的免疫介導(dǎo)的DILI是糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的指征，如藥物超敏反應(yīng)綜合征、DI-ALH，但其最佳劑量和療程尚不清楚，需進(jìn)一步研究。2.治療肝損傷藥物：國內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用的治療各種病因致肝酶升高的藥物種類繁多，整體上可歸為兩大類，一類以降低ALT或AST為主，另一類以降低ALP和/或GGT為主。由于缺乏聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高療效的證據(jù)，目前不推薦兩種或兩種以上均以降低ALT為主的肝損傷治療藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)混合型DILI，可以選擇一種以降低ALT為主的治療藥物，同時(shí)選擇另一種改善膽汁淤積表現(xiàn)的藥物。（1）以降低ALT或AST為主的藥物：異甘草酸鎂是目前唯一具有治療急性DILI適應(yīng)證的藥物。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽性藥物平行對(duì)照異甘草酸鎂治療急性藥物性肝損傷的多中心臨床試驗(yàn)中，即使在異甘草酸鎂治療急性藥物性肝損傷的早期，不同劑量的異甘草酸鎂組均可顯著降低ALT水平。治療4周時(shí)，異甘草酸鎂低劑量（100mg）組和高劑量（200mg）組ALT復(fù)常率分別達(dá)到84.75%和85.71%，顯著高于對(duì)照組61.02%（P值分別為0.0029和0.0037）。雙環(huán)醇是首個(gè)開展治療急性DILI適應(yīng)證注冊(cè)研究的口服藥物。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽性藥物對(duì)照的有效性設(shè)計(jì)的雙環(huán)醇治療急性特異質(zhì)型藥物性肝損傷Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，雙環(huán)醇低劑量（25mg）組和高劑量（50mg）組降低ALT的幅度分別達(dá)（-249.2±151.1）U/L和（-273.6±203.1）U/L，優(yōu)于對(duì)照組[（-180.8?±?218.2）U/L；均P<0.001]。在第1、2、4、6、8周時(shí)雙環(huán)醇組ALT復(fù)常率均高于對(duì)照組（均P<0.05）。因此，對(duì)ALT顯著升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI患者，推薦異甘草酸鎂或雙環(huán)醇治療。其他臨床常用的用于降低ALT或AST的肝損傷治療藥物，如甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷等其他甘草酸類、水飛薊素類、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等口服或靜脈注射藥物，以及國內(nèi)廣泛應(yīng)用的中成藥，如護(hù)肝片、五靈膠囊（丸）等，其有效性證據(jù)多來自小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或基于真實(shí)世界的回顧性研究，確切療效有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。鑒于這些藥物多具有良好的安全性，對(duì)不伴黃疸的輕、中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI患者，可合理使用。（2）以降低ALP和/或GGT為主的藥物：用于治療膽汁淤積的藥物熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸，盡管治療DILI的有效性證據(jù)亦多來自小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或基于真實(shí)世界的回顧性研究，確切療效有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，但膽汁淤積型DILI患者，尤其是嚴(yán)重或恢復(fù)緩慢的膽汁淤積型或混合型DILI患者，可考慮使用，以降低ALP或GGT水平。（三）預(yù)防性使用肝損傷治療藥物和重啟抗風(fēng)濕病治療在抗風(fēng)濕病藥物治療中，預(yù)防性應(yīng)用肝損傷治療藥物減少DILI發(fā)生的證據(jù)尚不充分，故不建議常規(guī)對(duì)