口服抗凝藥居家管理中國(guó)專家共識(shí)（2024版）

——口服抗凝藥居家管理中國(guó)專家共識(shí)（2024版）合并血栓栓塞性疾病的患者需要長(zhǎng)期或終身接受抗凝治療?？鼓帍V泛用于深靜脈血栓（deepveinthrombosis，DVT）和肺栓塞的預(yù)防和治療，以及心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）、人工心臟瓣膜置換術(shù)后、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的預(yù)防。相較于肝素類等腸外抗凝藥物，口服抗凝藥使用方便，適合長(zhǎng)期應(yīng)用，目前普遍用于上述疾病的居家治療?？诜鼓幍牟缓侠響?yīng)用可引發(fā)栓塞和出血事件。研究顯示，華法林位列因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致急診住院的十大藥物之首，給患者健康造成嚴(yán)重傷害。居家用藥管理是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)人員為患者居家期間藥物治療提供個(gè)體化、全程的藥學(xué)服務(wù)和健康知識(shí)普及，開展用藥評(píng)估、用藥教育，幫助患者提高用藥依從性，保障用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。慢病患者居家治療管理十分重要，但是掌握合理用藥知識(shí)的居民占比僅26.05%。因此本共識(shí)的目的是規(guī)范口服抗凝藥在居家期間的使用與監(jiān)測(cè)，提高患者用藥的安全性和有效性，促進(jìn)提升我國(guó)口服抗凝藥管理水平。第一部分：共識(shí)制訂方法（略）第二部分口服抗凝藥的藥學(xué)特點(diǎn)一、藥學(xué)特點(diǎn)口服抗凝藥分為直接口服抗凝藥（directoralanticoagulants，DOAC）和維生素K1拮抗劑（主要是華法林）兩大類。DOAC通過(guò)直接抑制凝血酶（凝血因子Ⅱa）或凝血因子Ⅹa抑制血栓形成。由于作用機(jī)制單一，受食物、藥物等影響較小，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能等優(yōu)勢(shì)，DOAC已成為非瓣膜性房顫、DVT、肺栓塞等疾病預(yù)防和治療的一線用藥。華法林主要通過(guò)抑制維生素K1依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化發(fā)揮強(qiáng)效抗凝作用。華法林對(duì)已合成的凝血因子無(wú)直接作用，必須待上述凝血因子相對(duì)耗竭后才能在體內(nèi)發(fā)揮抗凝作用。因此，華法林抗凝起效較慢，通常在連續(xù)服藥3~7d后達(dá)穩(wěn)定抗凝效果，若急性期使用需與肝素類藥物橋接。華法林的藥效學(xué)及藥動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異大，抗凝療效受遺傳、合并用藥、飲食等多因素影響。華法林治療窗窄，臨床通過(guò)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombintime/internationalstandardizedratio，PT/INR）評(píng)估華法林抗凝強(qiáng)度，并通過(guò)調(diào)整劑量使患者INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)以保證藥物使用的有效性及安全性。相較于DOAC，華法林使用更加繁瑣，目前已逐步被取代，但仍是房顫合并中重度二尖瓣狹窄、人工心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后等患者血栓預(yù)防的一線推薦用藥。常用口服抗凝藥的藥學(xué)特點(diǎn)見表2。二、抗凝療程血栓栓塞性疾病的抗凝療程取決于疾病類型、患者健康狀況、是否存在已知的誘因等多種因素，因此抗凝療程需要根據(jù)患者的具體情況和疾病特點(diǎn)制定個(gè)體化方案，并在治療過(guò)程中進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和調(diào)整。常見血栓栓塞性疾病的抗凝療程見表3。第三部分口服抗凝藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)一、栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估口服抗凝藥的非瓣膜性房顫和靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）高風(fēng)險(xiǎn)人群出現(xiàn)臨床特征和治療方案變化時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)；由于血栓栓塞的危險(xiǎn)因素呈動(dòng)態(tài)變化，即使病情穩(wěn)定，這類居家管理患者也應(yīng)定期門診就診，評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)。（一）房顫栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估瓣膜性房顫特指合并人工心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后或中、重度二尖瓣狹窄的房顫。其他類型的房顫均屬于非瓣膜性房顫。多項(xiàng)RCT研究已證實(shí)CHA2DS2-VASc評(píng)分是評(píng)估非瓣膜性房顫栓塞風(fēng)險(xiǎn)的有效工具，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)等頒布的《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》及國(guó)內(nèi)外多部指南均建議CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的男性和≥3分的女性患者應(yīng)接受口服抗凝藥治療，首選DOAC；男性=1分或女性=2分，可以考慮口服抗凝藥治療。由于卒中的危險(xiǎn)因素是動(dòng)態(tài)變化的，2023年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)等發(fā)布的《心房顫動(dòng)診斷和治療中國(guó)指南》及亞太心律學(xué)會(huì)（AsiaPacificHeartRhythmSociety，APHRS）發(fā)布的《2021APHRS房顫卒中預(yù)防共識(shí)指南》均建議非瓣膜性房顫患者至少每年應(yīng)進(jìn)行1次卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及時(shí)調(diào)整抗凝策略?！缎姆款潉?dòng)診斷和治療中國(guó)指南》建議所有接受心臟機(jī)械瓣膜置換，或合并中重度二尖瓣狹窄的房顫患者，無(wú)論CHA2DS2-VASc評(píng)分高低，均應(yīng)使用華法林進(jìn)行抗凝治療。由于長(zhǎng)期使用肝素類藥物可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，不建議使用肝素類藥物長(zhǎng)期替代華法林。推薦意見1：對(duì)于非瓣膜性房顫的居家管理患者，建議定期應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。如無(wú)抗凝禁忌證，評(píng)分≥2分的男性和≥3分的女性患者均應(yīng)接受口服抗凝藥治療，首選DOAC。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）推薦意見2：對(duì)于房顫合并心臟機(jī)械瓣膜或中重度二尖瓣狹窄的居家管理患者，其卒中風(fēng)險(xiǎn)高，無(wú)需評(píng)估栓塞風(fēng)險(xiǎn)，均需抗凝治療，推薦使用華法林，禁止使用DOAC。（同意率：96%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）（二）VTE栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估我國(guó)《醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治質(zhì)量評(píng)價(jià)與管理指南（2022版）》建議對(duì)住院患者選擇合適的評(píng)估量表進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。手術(shù)患者建議采用2005年版的Caprini評(píng)估量表，根據(jù)評(píng)估分值將VTE風(fēng)險(xiǎn)分為低危（0~2分）、中危（3~4分）和高危（≥5分）；非手術(shù)患者建議采用Padua評(píng)估量表，根據(jù)評(píng)估分值將VTE風(fēng)險(xiǎn)分為低危（0~3分）和高危（≥4分）；需進(jìn)行放化療的內(nèi)科和門診腫瘤患者建議采用Khorana評(píng)估量表，根據(jù)評(píng)估分值將腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)分為低危（0分）、中危（1~2分）和高危（≥3分），需外科手術(shù)治療的腫瘤患者建議采用Caprini評(píng)估量表；妊娠期和產(chǎn)褥期患者建議參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組于2021年發(fā)布的《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和診治專家共識(shí)》綜合評(píng)估。根據(jù)2018年發(fā)布的《中國(guó)血栓性疾病防治指南》，VTE低危患者建議機(jī)械預(yù)防；中?；颊呓ㄗh藥物預(yù)防或機(jī)械預(yù)防；高?；颊呓ㄗh藥物預(yù)防，或藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防；具有VTE風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)或抗凝禁忌，建議機(jī)械預(yù)防。對(duì)合并中高危VTE風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤患者如無(wú)抗凝禁忌證推薦藥物預(yù)防?！夺t(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治質(zhì)量評(píng)價(jià)與管理指南（2022版）》建議具有VTE中、高風(fēng)險(xiǎn)且出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，推薦首選藥物預(yù)防，或藥物預(yù)防聯(lián)合機(jī)械預(yù)防。推薦意見3：推薦對(duì)外科患者使用Caprini評(píng)估量表，對(duì)內(nèi)科患者使用Padua評(píng)估量表，對(duì)門診或內(nèi)科放化療的腫瘤患者使用Khorana評(píng)估量表，對(duì)外科腫瘤患者使用Caprini評(píng)估量表，評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）推薦意見4：VTE低?；颊?，建議機(jī)械預(yù)防；中?；颊呓ㄗh藥物預(yù)防或機(jī)械預(yù)防；高?；颊呓ㄗh藥物預(yù)防，或藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防；合并中高危VTE風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤患者建議藥物預(yù)防；具有VTE風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)或抗凝禁忌，建議機(jī)械預(yù)防。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）（三）人工心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估人工心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)極高，需要終生抗凝治療，首選華法林。研究發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件主要發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，導(dǎo)致栓塞的高危因素為：缺乏抗凝治療、二尖瓣膜置換、既往有栓塞病史、高齡。因此，2022年中華醫(yī)學(xué)會(huì)胸心血管外科分會(huì)發(fā)布的《心臟瓣膜外科抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》指出，主動(dòng)脈瓣或二尖瓣生物瓣置換術(shù)后早期給予華法林抗凝治療3~6個(gè)月；對(duì)于存在血栓高危因素的生物瓣膜置換術(shù)后患者（如房顫、左心室功能低下、既往有血栓病史或存在高凝狀態(tài)者），在沒(méi)有抗凝禁忌的情況下，需考慮長(zhǎng)期抗凝治療。推薦意見5：人工心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者需終生華法林抗凝治療。生物瓣膜置換術(shù)后患者接受3~6個(gè)月抗凝治療后，根據(jù)是否存在血栓高危因素（如房顫、栓塞史、左心室射血分?jǐn)?shù)<35%、高凝狀態(tài)等）決定是否需長(zhǎng)期抗凝治療。（同意率：96%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）二、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抗凝治療會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。2022年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）聯(lián)合歐洲心律協(xié)會(huì)（EuropeanHeartRhythmAssociation，EHRA）等多學(xué)會(huì)發(fā)布的《ESC/EHRA/急性心血管病護(hù)理和治療協(xié)會(huì)（AcuteCardiovascularCareAssociation，AACA）/APHRS意見書：房顫和靜脈血栓栓塞出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和緩解》指出，出血風(fēng)險(xiǎn)并非基于基線因素的靜態(tài)一次性評(píng)估，而是動(dòng)態(tài)變化的，它受年齡、合并癥、手術(shù)/介入操作、是否應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或藥物治療等的影響。在無(wú)抗凝絕對(duì)禁忌證的情況下，高出血風(fēng)險(xiǎn)不能作為患者啟用抗凝治療預(yù)防卒中的禁忌證，而應(yīng)該定期評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)可糾正的出血危險(xiǎn)因素。因此，口服抗凝藥的居家管理患者需要定期進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通常在門診復(fù)診時(shí)由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員評(píng)估。多項(xiàng)研究證實(shí)HAS-BLED評(píng)分評(píng)估非瓣膜性房顫患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性較好，因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AmericanHeartAssociation，AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AmericanCollegeofCardiology，ACC）聯(lián)合美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HeartRhythmSociety，HRS）發(fā)布的《2019年AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南》，以及ESC與歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EuropeanAssociationofCardio-ThoracicSurgery，EACTS）發(fā)布的《2020年ESC房顫診斷和管理指南》均推薦應(yīng)用該評(píng)分作為非瓣膜性房顫抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。目前大部分VTE相關(guān)指南并未推薦特定的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表。2021年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP）發(fā)布的第十版《靜脈血栓栓塞癥抗栓治療及血栓預(yù)防實(shí)踐指南》建議，應(yīng)用《外科住院患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表》評(píng)估外科住院患者出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用IMPROVE評(píng)分評(píng)估內(nèi)科住院患者出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，與缺血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相比，VTE抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估量表可操作性尚不明確。推薦意見6：建議采用HAS-BLED評(píng)分對(duì)使用口服抗凝藥的非瓣膜性房顫患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，≥3分為出血風(fēng)險(xiǎn)高危人群。應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)患者臨床特征和治療方案變化時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。（同意率：92%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）三、華法林監(jiān)測(cè)指標(biāo)及劑量調(diào)整（一）華法林監(jiān)測(cè)指標(biāo)1.PT/INR：PT是監(jiān)測(cè)華法林抗凝強(qiáng)度的最常用指標(biāo)，臨床均采用INR對(duì)PT進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》，對(duì)于VTE和房顫患者，INR目標(biāo)范圍為2.0~3.0?！缎呐K瓣膜外科抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》建議對(duì)于普通出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，主動(dòng)脈瓣或二尖瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)范圍為1.8~2.5；三尖瓣置換術(shù)后目標(biāo)INR范圍為2.0~3.0。2.治療窗內(nèi)時(shí)間百分比（timeinthetherapeuticrange，TTR）：TTR是衡量長(zhǎng)期華法林抗凝控制質(zhì)量的一個(gè)較好指標(biāo)。國(guó)外指南建議平均TTR應(yīng)>65%（理想情況下>70%）。對(duì)于TTR<65%的非瓣膜性房顫患者，建議采取措施改善TTR或改用DOAC。3.心、肝、腎功能：肝功能不全可引起凝血因子合成減少，增強(qiáng)華法林抗凝作用；當(dāng)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良、手術(shù)創(chuàng)傷等導(dǎo)致血漿蛋白水平降低時(shí)，華法林游離藥物濃度升高，抗凝作用顯著提高。中至重度腎損傷患者華法林劑量減少10%~20%；重度腎損傷是華法林不良結(jié)局（出血和血栓形成）的危險(xiǎn)因素；過(guò)度抗凝的患者在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)急性腎功能下降。心力衰竭會(huì)影響INR的穩(wěn)定，并導(dǎo)致INR控制不佳。4.基因多態(tài)性：大量證據(jù)表明CYP2C9與VKORC1基因多態(tài)性和華法林劑量顯著相關(guān)，但RCT研究并未一致性提示基因指導(dǎo)的華法林劑量調(diào)整方案的優(yōu)越性。華法林長(zhǎng)期治療且INR穩(wěn)定的患者，基因檢測(cè)獲益不明顯。因此并不推薦對(duì)服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)指導(dǎo)劑量調(diào)整。推薦意見7：不同個(gè)體間華法林的劑量-效應(yīng)關(guān)系差異較大，患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)PT/INR，以防止用藥過(guò)量或不足。建議使用TTR評(píng)估患者抗凝達(dá)標(biāo)質(zhì)量，目標(biāo)TTR>65%。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）推薦意見8：心、肝和腎功能會(huì)影響華法林抗凝療效和INR穩(wěn)定性，心、肝或腎功能不全的患者應(yīng)加強(qiáng)PT/INR監(jiān)測(cè)，并積極治療原發(fā)病，改善相應(yīng)器官功能。（同意率：92%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）（二）華法林劑量調(diào)整根據(jù)《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》，華法林治療過(guò)程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)。如果INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過(guò)INR目標(biāo)范圍±0.5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR。若INR連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外，應(yīng)積極尋找原因，根據(jù)INR結(jié)果和患者出血栓塞風(fēng)險(xiǎn)，劑量調(diào)整幅度為原劑量的5%~20%，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)INR監(jiān)測(cè)。四、DOAC監(jiān)測(cè)指標(biāo)及應(yīng)用場(chǎng)景由于治療窗寬，食物及藥物相互作用較少，出血和血栓事件發(fā)生率低，臨床應(yīng)用DOAC時(shí)無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)。然而，某些特殊情況下可能需要定性甚至定量評(píng)價(jià)DOAC的抗凝作用。根據(jù)臨床情況，建議重點(diǎn)關(guān)注以下患者，必要時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)：（1）腎功能不全；（2）同時(shí)合用其他藥物可能影響抗凝療效和安全性；（3）可能發(fā)生致命大出血或血栓栓塞事件；（4）體重過(guò)低或超重；（5）兒童、高齡或孕婦；（6）胃腸道吸收不良；（7）需要緊急手術(shù)或有創(chuàng)干預(yù)；（8）可能需要接受溶栓治療的急性腦卒中患者。由于DOAC主要經(jīng)腎臟排泄，常規(guī)行腎功能監(jiān)測(cè)可以預(yù)防不良事件的發(fā)生，建議至少每6個(gè)月評(píng)估1次腎功能。對(duì)于腎功能損害（CrCl<60ml/min）或合并可能導(dǎo)致腎功能短暫惡化的急性疾?。ㄈ绺腥?、急性心力衰竭）時(shí)，建議每3至6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次腎功能。Ⅹa因子抑制劑除經(jīng)腎臟代謝外，還部分經(jīng)肝臟代謝。肝損害患者使用Ⅹa因子抑制劑后游離血漿藥物濃度增加。因此，Ⅹa因子抑制劑禁用于重度肝功能損傷的患者。使用Ⅹa因子抑制劑一般至少每年監(jiān)測(cè)1次肝功能，有肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者建議每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。2018年國(guó)際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化理事會(huì)（InternationalCommitteeforStandardizationinHaematology，ICSH）推薦液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（liquidchromatographytandemmassspectrometry，LC-MS/MS）法是測(cè)量DOAC濃度的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于LC-MS/MS設(shè)備昂貴，檢測(cè)流程復(fù)雜，難以在臨床常規(guī)應(yīng)用。目前臨床上監(jiān)測(cè)DOAC的主要手段是凝血試驗(yàn)。（一）Ⅱa因子抑制劑監(jiān)測(cè)指標(biāo)1.活化部分凝血活酶時(shí)間（activatedpartialthromboplastintime，APTT）：APTT對(duì)達(dá)比加群酯血藥濃度變化中度敏感，患者服用常規(guī)劑量達(dá)比加群酯后，APTT呈劑量依賴性延長(zhǎng)的變化可有效反映其藥物濃度。APTT只能用于定性評(píng)估，有些病例APTT延長(zhǎng)雖并不明顯，但已發(fā)生出血?！?021年EHRA心房顫動(dòng)患者使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑實(shí)用指南》中建議緊急醫(yī)療情況時(shí)可通過(guò)監(jiān)測(cè)APTT評(píng)估達(dá)比加群出血風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)比加群酯谷濃度時(shí)APTT>2倍正常高值提示高出血風(fēng)險(xiǎn)。2.凝血酶時(shí)間（thrombintime，TT）：TT對(duì)血中達(dá)比加群酯濃度高度敏感，低濃度時(shí)（<30ng/ml）TT已明顯延長(zhǎng)，TT正?？膳懦褐羞_(dá)比加群酯的存在。TT可以作為定性評(píng)估，監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯殘留的抗凝活性。3.稀釋的凝血酶時(shí)間（dilutedthrombintime，dTT）與蝰蛇毒凝血時(shí)間（ecarinclottingtime，ECT）：dTT與ECT均與達(dá)比加群的血藥濃度呈線性相關(guān)，且敏感性和精確度良好。達(dá)比加群酯谷濃度時(shí)dTT>65s、ECT>正常值上限3倍均提示較高出血風(fēng)險(xiǎn)，可用于定量監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的有效性和安全性。（二）Ⅹa因子抑制劑監(jiān)測(cè)指標(biāo)1.抗Ⅹa活性檢測(cè)：抗Ⅹa活性檢測(cè)精確且敏感，研究發(fā)現(xiàn)抗Ⅹa活性測(cè)定是可媲美LC-MS/MS的定量分析方法。受最低定量的限制，只有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班在血藥濃度分別>30、15和10ng/ml時(shí)才能通過(guò)抗Ⅹa活性測(cè)定進(jìn)行定量評(píng)估。2.PT：利伐沙班在治療劑量下對(duì)PT的延長(zhǎng)作用相對(duì)較弱，當(dāng)超出治療濃度范圍時(shí)，PT值明顯延長(zhǎng)，因此PT可作為利伐沙班抗凝治療的定性評(píng)估。但阿哌沙班和艾多沙班在治療劑量下對(duì)PT影響幅度很小，且具有高度變異性，PT不能用于以上兩藥的定性評(píng)估。推薦意見9：服用DOAC時(shí)無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，在特定臨床情況下（如急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、可疑過(guò)量等）建議進(jìn)行凝血指標(biāo)監(jiān)測(cè)。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）推薦意見10：對(duì)于達(dá)比加群酯，谷濃度時(shí)APTT值>2倍正常上限提示高出血風(fēng)險(xiǎn)，TT值正常提示無(wú)殘留抗凝活性。dTT和ECT值與達(dá)比加群酯血藥濃度成線性關(guān)系，可較好預(yù)測(cè)該藥的療效與安全性。（同意率：88%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）推薦意見11：對(duì)于Ⅹa因子抑制劑，可參考的監(jiān)測(cè)指標(biāo)有抗Ⅹa因子活性檢測(cè)和肝腎功能。（同意率：92%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）第四部分口服抗凝藥的居家管理一、患者滿足條件服用華法林的患者若采用居家自我檢測(cè)（patientself-testing，PST）INR的模式應(yīng)滿足以下條件：需要長(zhǎng)期抗凝，自己愿意參與治療，眼手靈活，且具有良好心理素質(zhì)能使用便攜式凝血儀自我檢測(cè)INR。此外，患者還必須承擔(dān)自我治療的責(zé)任，完成結(jié)構(gòu)化的培訓(xùn)課程，并表現(xiàn)出自我檢測(cè)的能力。如果患者能進(jìn)行PST且能自我調(diào)整華法林劑量，還可以進(jìn)一步實(shí)施華法林自我管理（patientself-management，PSM）。所有能夠獨(dú)立生活的患者理論上都有潛力進(jìn)行華法林自我管理。對(duì)于有興趣但不能自己進(jìn)行PST或者PSM的患者，家庭成員或護(hù)理人員也可為他們承擔(dān)這項(xiàng)工作。2005年國(guó)際口服抗凝藥自我監(jiān)測(cè)協(xié)會(huì)《患者自我檢測(cè)和患者自我管理口服抗凝藥物的實(shí)施指南》建議：對(duì)于長(zhǎng)期口服抗凝藥合并人工心臟瓣膜置換術(shù)后、心房顫動(dòng)、血栓性疾?。ㄈ绶磸?fù)發(fā)生腿部DVT和肺栓塞后）或心肌梗死后左心室功能受損的患者，應(yīng)考慮實(shí)施PST/PSM模式。推薦意見12：適合居家抗凝管理的患者應(yīng)同時(shí)滿足以下條件：（1）需要長(zhǎng)期口服抗凝藥物的非住院患者，病情較為穩(wěn)定；（2）能遵醫(yī)囑進(jìn)行口服抗凝藥管理，包括按時(shí)服藥、調(diào)整用藥劑量、監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)、保持良好的生活及飲食習(xí)慣，及時(shí)反饋不良反應(yīng)、及時(shí)隨訪等；（3）對(duì)于服用華法林并愿意開展居家自我檢測(cè)或自我管理的患者，還應(yīng)完成結(jié)構(gòu)化的培訓(xùn)課程，并且必須承擔(dān)自我管理的責(zé)任。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：良好實(shí)踐主張）二、醫(yī)務(wù)人員要求2019年中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)服務(wù)規(guī)范》明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)從事居家藥學(xué)服務(wù)工作的藥師應(yīng)滿足以下條件之一：具有藥師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格并有2年及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)服務(wù)工作經(jīng)驗(yàn)；取得臨床藥師崗位培訓(xùn)證書。2019年中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì)心血管藥學(xué)分會(huì)發(fā)布《抗凝（栓）門診標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程專家共識(shí)》中指出，理想的抗凝（栓）門診醫(yī)務(wù)人員應(yīng)具備：（1）確定抗凝藥物應(yīng)用的適應(yīng)證、劑量、療程等，以及為患者進(jìn)行用藥教育的能力；（2）處理特殊人群的抗凝問(wèn)題及不良反應(yīng)的能力等。2018年《家庭藥師服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)與路徑專家共識(shí)》中指出：家庭藥師必須獲得臨床藥學(xué)、藥學(xué)、中藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科及以上學(xué)歷，取得藥師及以上專業(yè)技術(shù)資格或執(zhí)業(yè)藥師資格，從事臨床藥學(xué)一線工作至少1年或其他藥學(xué)服務(wù)一線工作至少3年。推薦意見13：適合開展居家抗凝管理的醫(yī)師應(yīng)同時(shí)符合如下要求：（1）具備醫(yī)師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格，并至少有2年抗凝治療工作經(jīng)驗(yàn)；（2）熟練掌握抗凝藥物應(yīng)用的適應(yīng)證、劑量、療程、藥物相互作用等，具備為患者提供用藥教育、處置不良反應(yīng)和指導(dǎo)特殊人群用藥的能力。（同意率：84%；推薦強(qiáng)度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：良好實(shí)踐主張）推薦意見14：適合開展居家抗凝管理的藥師應(yīng)同時(shí)符合如下要求：（1）具備藥師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格，并至少有2年抗凝治療工作經(jīng)驗(yàn)，或取得抗凝/心血管專業(yè)臨床藥師資格證書；（2）熟練掌握抗凝藥物應(yīng)用的適應(yīng)證、劑量、療程、藥物相互作用等，具備為患者提供用藥教育、提供不良反應(yīng)處置咨詢、指導(dǎo)特殊人群用藥的能力。（同意率：84%；推薦強(qiáng)度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：良好實(shí)踐主張）三、便攜式凝血儀便攜式凝血儀于20世紀(jì)80年代末開始用于華法林抗凝治療管理。美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofHematology，ASH）發(fā)布的《2018年靜脈血栓栓塞管理指南：抗凝治療的優(yōu)化管理》認(rèn)為，優(yōu)先推薦患者通過(guò)便攜式凝血儀進(jìn)行INR的PST，并且優(yōu)先推薦可進(jìn)行PST且能自我調(diào)整華法林劑量的患者實(shí)施PSM?！犊鼓ㄋǎ╅T診標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程專家共識(shí)》也鼓勵(lì)有條件的家庭配備便攜式凝血儀，在充分掌握華法林使用方法的情況下自我監(jiān)測(cè)和自我管理。與傳統(tǒng)門診管理模式相比，利用便攜式凝血儀開展華法林居家管理可以提高患者INR監(jiān)測(cè)依從性、改善TTR、減少血栓栓塞事件。THINRS研究顯示80%的患者有能力進(jìn)行PST，PST模式下患者TTR增加，滿意度明顯更高。一項(xiàng)納入26個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PST可顯著降低血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率，但不降低出血事件。一項(xiàng)為期10年的成本效益分析研究顯示，PST有80%的機(jī)會(huì)具有成本效益。與使用DOAC相比，使用PST的華法林患者可以顯著減少醫(yī)保支出。而2014年英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（BritishCommitteeforStandardsinHaematology，BCSH）發(fā)布的指南《口服維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療患者的自我檢測(cè)和管理》認(rèn)為PST/PSM可以節(jié)約時(shí)間成本，但只對(duì)特定患者具備成本效益。便攜式凝血儀檢測(cè)INR值的準(zhǔn)確性已在多項(xiàng)研究中證實(shí)。需要注意的是，當(dāng)INR超過(guò)4.0時(shí)，便攜式凝血儀的準(zhǔn)確性降低。因此便攜式凝血儀需要定期采用內(nèi)部或外部校正法進(jìn)行儀器校正。內(nèi)部校準(zhǔn)采用儀器制造商提供的特定方法。外部校準(zhǔn)通常是在同一時(shí)段比較便攜式凝血儀獲得的INR值與醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的INR值，當(dāng)兩者差異不超過(guò)±0.5認(rèn)為便攜式凝血儀結(jié)果可靠。此外，還可以與五個(gè)認(rèn)證的凍干血漿樣本INR值進(jìn)行比較和校準(zhǔn)，當(dāng)獲得的INR值與認(rèn)證INR值相比≤15%差異，便攜式凝血儀結(jié)果認(rèn)為準(zhǔn)確。推薦意見15：對(duì)于能正確操作且經(jīng)濟(jì)上可負(fù)擔(dān)便攜式凝血儀的患者，在醫(yī)務(wù)人員和專業(yè)人員指導(dǎo)下，可以考慮利用經(jīng)過(guò)定期校正的便攜式凝血儀開展華法林居家管理。（同意率：96%；推薦強(qiáng)度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）四、華法林居家管理流程開展華法林居家管理的具體流程見圖1。患者在確定需長(zhǎng)期使用華法林后，應(yīng)接受華法林用藥教育，包括華法林的用藥依從性、監(jiān)測(cè)指標(biāo)和頻率、不良反應(yīng)的識(shí)別、影響華法林抗凝作用的食物、藥物和疾病等?；颊吒鶕?jù)自我意愿選擇基于傳統(tǒng)門診或者利用便攜式凝血儀開展華法林居家管理。注：INR為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值▲圖1

華法林居家管理流程圖《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》推薦門診患者在華法林劑量穩(wěn)定前應(yīng)該數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)1次INR，INR穩(wěn)定后可以每4周監(jiān)測(cè)1次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)上述監(jiān)測(cè)頻率直至INR再次穩(wěn)定。INR穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次INR?！?018年靜脈血栓栓塞管理指南：抗凝治療的優(yōu)化管理》建議對(duì)于接受華法林治療的VTE患者，當(dāng)華法林劑量調(diào)整后4周或更短時(shí)間內(nèi)在門診復(fù)查INR；對(duì)于INR控制穩(wěn)定的患者，建議每6~12周門診復(fù)查。研究證實(shí)增加居家抗凝監(jiān)測(cè)頻率可以改善TTR。1項(xiàng)薈萃分析也發(fā)現(xiàn)至少每周1次的PST/PSM能更有效控制INR達(dá)標(biāo)水平?！犊诜S生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療患者的自我檢測(cè)和管理》推薦，經(jīng)主管醫(yī)務(wù)人員同意后，開展PST或PSM的患者至少應(yīng)每6個(gè)月門診隨訪一次。推薦意見16：服用華法林居家管理的患者應(yīng)該得到充分的用藥教育，使用便攜式凝血儀的患者還應(yīng)該得到針對(duì)儀器和遠(yuǎn)程醫(yī)療溝通手段的詳細(xì)教育?；趥鹘y(tǒng)門診管理的患者，INR穩(wěn)定后如果情況允許，建議每個(gè)月1次門診復(fù)診，最長(zhǎng)不超過(guò)3個(gè)月1次門診復(fù)查。基于便攜式凝血儀管理的患者，INR穩(wěn)定后建議每1~2周使用儀器復(fù)查1次INR，并且至少每6個(gè)月1次門診復(fù)診?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)后，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。（同意率：88%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）五、DOAC居家管理流程服用DOAC患者的居家管理流程見圖2?！?021年EHRA心房顫動(dòng)患者使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑實(shí)用指南》建議啟動(dòng)DOAC抗凝治療前需要評(píng)估患者血常規(guī)、凝血指標(biāo)及肝腎功能，在門診隨訪時(shí)根據(jù)患者用藥依從性、合并疾病、是否有藥物不良反應(yīng)等因素，調(diào)整藥物種類及藥物劑量。根據(jù)患者病情預(yù)約下一次隨訪時(shí)間或申請(qǐng)多學(xué)科專家評(píng)估?！?018年EHRA心房顫動(dòng)患者使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑實(shí)用指南》建議服用DOAC患者的隨訪頻率應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)（如腎功能、年齡、合并癥等）確定，建議每3個(gè)月左右進(jìn)行1次門診隨訪，時(shí)間區(qū)間為1~6個(gè)月?；颊咴诰蛹冶O(jiān)測(cè)過(guò)程中，如果出現(xiàn)新的出血或血栓事件，應(yīng)立即就診。研究顯示，與常規(guī)監(jiān)護(hù)相比，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者HAS-BLED評(píng)分和相關(guān)危險(xiǎn)因素（例如出血史、合并疾病、合并用藥、腎功能等），能顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)?！鴪D2直接口服抗凝藥（DOAC）居家管理流程圖推薦意見17：服用DOAC居家管理的患者應(yīng)該得到充分的用藥教育，患者應(yīng)根據(jù)情況（如腎功能、年齡、合并癥等）每3個(gè)月左右進(jìn)行1次門診隨訪（時(shí)間區(qū)間為1~6個(gè)月），最長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)后，應(yīng)及時(shí)到門/急診就診。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：C）六、用藥依從性《2021年EHRA心房顫動(dòng)患者使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑實(shí)用指南》建議可以從以下幾個(gè)方面考慮提高口服抗凝藥患者居家治療期間依從性：（1）患者教育：主要包括藥物用法用量、生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)檢測(cè)頻率等，教育的方式包括初始治療時(shí)提供患者教育手冊(cè)和宣傳單，提供患者抗凝記錄表，開展患者小組活動(dòng)，每次隨訪時(shí)進(jìn)行再教育，發(fā)放抗凝知識(shí)問(wèn)卷等。（2）患者家屬參與：應(yīng)積極引導(dǎo)患者家屬參與到患者監(jiān)護(hù)中，使家屬共同認(rèn)識(shí)用藥依從的重要性，從而督促患者的用藥依從行為。（3）醫(yī)藥護(hù)溝通：醫(yī)師、藥師和護(hù)士應(yīng)就患者依從性問(wèn)題進(jìn)行充分溝通，在每個(gè)治療環(huán)節(jié)充分提醒患者提高用藥依從性。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)支持和社區(qū)支持，可顯著降低全因死亡率和心血管住院率。（4）技術(shù)輔助：帶有用藥提醒功能的藥盒、用藥提醒移動(dòng)應(yīng)用程序（applications，APP）、微信推送或短信提醒等手段均可幫助提高用藥依從性。（5）優(yōu)化給藥方案：有研究顯示，服用DOAC的患者中，每日1次給藥的依從性優(yōu)于每日2次給藥。另有研究顯示，相比每日2次給藥，每日1次給藥能顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。但另一項(xiàng)在老年患者中的研究發(fā)現(xiàn)，使用每日2次給藥阿哌沙班的患者其卒中風(fēng)險(xiǎn)低于使用每日1次給藥的利伐沙班或艾多沙班的患者。推薦意見18：患者的依從性對(duì)抗凝治療的有效性和安全性至關(guān)重要，建議從患者教育、患者家屬參與、醫(yī)藥護(hù)溝通、技術(shù)輔助、優(yōu)化給藥方案等方面提高患者居家治療期間用藥依從性。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：C）七、遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)工具國(guó)內(nèi)外遠(yuǎn)程管理的形式經(jīng)歷了從電話隨訪、大眾社交平臺(tái)到包括門戶網(wǎng)站、遠(yuǎn)程電子服務(wù)系統(tǒng)以及APP在內(nèi)的專業(yè)抗凝管理工具的轉(zhuǎn)變。遠(yuǎn)程管理內(nèi)容包括健康檔案管理、用藥教育、用藥提醒、在線咨詢及藥物治療方案調(diào)整等，如圖3所示。《抗凝（栓）門診標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程專家共識(shí)》鼓勵(lì)酌情對(duì)于未能按時(shí)前來(lái)門診或通過(guò)電話進(jìn)行咨詢的抗凝患者進(jìn)行主動(dòng)追訪。注：如果患者出現(xiàn)大出血、栓塞以及其他急重癥情況，應(yīng)即刻就醫(yī)處理，不建議通過(guò)遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)系統(tǒng)向醫(yī)務(wù)人員咨詢，以免耽誤就診時(shí)間▲圖3

居家口服抗凝藥患者遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)內(nèi)容與流程圖有薈萃分析證實(shí)，與常規(guī)抗凝管理相比，利用遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行口服抗凝藥居家管理具有良好的安全性，但這些臨床研究多為低質(zhì)量研究。近年來(lái)，利用遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)工具管理抗凝穩(wěn)定患者的安全性和有效性已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究中證實(shí)。一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)證實(shí)，通過(guò)智能手機(jī)或平板電腦對(duì)華法林患者進(jìn)行抗凝管理，可以改善臨床結(jié)果，提高患者抗凝知識(shí)水平、依從性和滿意度。推薦意見19：推薦患者利用包括但不限于電話、電子郵件、互聯(lián)網(wǎng)站、微信公眾號(hào)和抗凝APP等遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)工具，向醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行咨詢。（同意率：96%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）第五部分居家用藥期間特殊情況處理一、出血和栓塞出血是口服抗凝藥最主要的不良反應(yīng)，評(píng)估患者的出血嚴(yán)重程度對(duì)于實(shí)施止血和保護(hù)器官功能的治療決策至關(guān)重要。依據(jù)2011年出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（BleedingAcademicResearchConsortium，BARC）制定的出血分類標(biāo)準(zhǔn)將抗血栓藥物相關(guān)出血分為5級(jí)，其中0~2型為輕度出血，3~4型為嚴(yán)重出血，5級(jí)為致死性出血。另外，出血也可簡(jiǎn)化分為大出血和非大出血，大出血增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。滿足下列因素中任意1條被歸類為大出血：①關(guān)鍵部位出血；②血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；③明顯出血，且血紅蛋白下降≥2g/dL或需輸血≥2單位紅細(xì)胞。《2020年ACC關(guān)于口服抗凝劑患者出血管理的專家共識(shí)決策途徑：美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)解決方案集監(jiān)督委員會(huì)的報(bào)告》指出，對(duì)于無(wú)需特殊處理、無(wú)需住院或者輸血就可實(shí)現(xiàn)止血的非大出血患者，建議繼續(xù)接受口服抗凝藥的治療，并可通過(guò)局部治療或者手動(dòng)壓迫止血。當(dāng)患者出現(xiàn)大出血及任何需要通過(guò)住院、手術(shù)或輸血治療的出血，應(yīng)停用抗凝血藥物。當(dāng)初始措施無(wú)法有效管理危及生命的出血或大出血時(shí)，應(yīng)考慮使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑或止血?jiǎng)?。?020年ESC房顫診斷和管理指南》推薦輕微出血事件應(yīng)采取支持性措施，如機(jī)械壓迫或小手術(shù)止血。存在嚴(yán)重活動(dòng)性出血的患者，先中斷口服抗凝藥治療，直到確定出血原因并解決活動(dòng)性出血。抗凝治療能夠顯著減少血栓事件的發(fā)生，但對(duì)于抗凝療效欠佳的患者，仍然可能發(fā)生血栓事件。抗凝治療為連續(xù)性治療，如因藥物不良反應(yīng)（如發(fā)生大出血）而停藥，應(yīng)考慮替代方案評(píng)估重啟抗凝治療時(shí)間。若患者出現(xiàn)下列情況，建議延遲重啟抗凝治療：（1）關(guān)鍵部位出血；（2）再出血或因再出血導(dǎo)致殘疾/死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高；（3）未確定出血來(lái)源；（4）計(jì)劃進(jìn)行侵入性手術(shù)。若患者存在高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，建議在實(shí)現(xiàn)止血且達(dá)到臨床穩(wěn)定后盡快重新開始抗凝治療。推薦意見20：口服抗凝藥患者應(yīng)接受正確識(shí)別出血、栓塞等癥狀的教育，在居家抗凝期間，患者出現(xiàn)出血或栓塞癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，接受醫(yī)師指導(dǎo)并監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。若為大出血或嚴(yán)重活動(dòng)性出血，建議立即停用口服抗凝藥，并緊急就診。（同意率：92%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）推薦意見21：口服抗凝藥患者居家期間發(fā)生栓塞時(shí)，應(yīng)緊急就診，積極治療，防止錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間。（同意率：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：A）二、低危出血風(fēng)險(xiǎn)的非住院醫(yī)療操作2022年ACCP頒布的《抗血栓治療的圍手術(shù)期管理美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》，推薦對(duì)于需要牙科手術(shù)的華法林治療患者，建議使用止血?jiǎng)┗蛑寡胧┎⒗^續(xù)使用華法林抗凝治療。2022年《口服抗栓藥物患者門診圍手術(shù)期管理的專家共識(shí)》建議服用DOAC的患者拔牙時(shí)無(wú)需停藥，同時(shí)研究指出將手術(shù)時(shí)間安排在服藥6h后，出血率較低。2020年中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì)非心臟麻醉分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)心血管健康聯(lián)盟頒布的《抗血栓藥物圍手術(shù)期管理多學(xué)科專家共識(shí)》推薦進(jìn)行簡(jiǎn)單牙科操作時(shí)，繼續(xù)使用華法林，同時(shí)局部使用止血藥物，或者在操作前停用2~3d。2022年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（TheAmericanCollegeofGastroenterology，ACG）和加拿大胃腸病學(xué)會(huì)（CanadianAssociationofGastroenterology，CAG）發(fā)布《ACG/CAG臨床實(shí)踐指南：急性消化道出血和內(nèi)鏡操作圍術(shù)期抗凝劑和抗血小板的管理》推薦計(jì)劃擇期胃腸鏡檢查的患者：服用華法林的患者，建議繼續(xù)服藥；針對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)鏡操作（息肉切除術(shù)≥1cm），應(yīng)當(dāng)暫時(shí)中斷抗凝5d并不使用肝素橋接；對(duì)于服用DOAC的患者，建議暫時(shí)中斷服用。2021年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（BritishSocietyofGastroenterology，BSG）和歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofGastrointestinalEndoscopy，ESGE）聯(lián)合頒布的《抗血小板或抗凝治療患者的內(nèi)鏡診治指南》建議針對(duì)診斷性胃腸鏡檢查患者：服用華法林的患者，建議繼續(xù)治療；服用DOAC的患者，建議在內(nèi)鏡操作當(dāng)天停用早晨劑量的DOAC?！犊寡ㄋ幬飮中g(shù)期管理多學(xué)科專家共識(shí)》指出內(nèi)鏡下活檢和息肉切除術(shù)屬于高危出血風(fēng)險(xiǎn)外科手術(shù)操作，建議服用華法林的患者，術(shù)前5d停藥，并與醫(yī)師或臨床藥師討論是否橋接治療；建議服用DOAC的患者，術(shù)前2d停藥。2016年發(fā)布的《抗栓治療消化道損傷防治中國(guó)專家建議》建議長(zhǎng)期使用抗凝藥物的患者，應(yīng)充分評(píng)估心血管病及消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，進(jìn)行內(nèi)鏡下檢查或治療。推薦意見22：對(duì)于需行簡(jiǎn)單牙科操作的患者，根據(jù)患者具體情況，在征得醫(yī)師同意后，患者可繼續(xù)抗凝治療或者提前停用抗凝藥。如果繼續(xù)抗凝治療，使用華法林的患者術(shù)中建議局部使用止血藥物。（同意率：80%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）推薦意見23：對(duì)于需行可能伴有活檢或息肉切除等操作的胃腸鏡檢查時(shí)，患者應(yīng)提前告知醫(yī)師正在口服抗凝藥。建議服用華法林的患者，術(shù)前5d停藥，并與醫(yī)師或臨床藥師討論是否橋接治療；建議服用DOAC的患者，術(shù)前2d停藥。（同意率：80%；推薦強(qiáng)度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：良好實(shí)踐主張）三、備孕、妊娠和哺乳期用藥對(duì)于人工心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、伴嚴(yán)重泵功能減退的心臟病或房顫患者，以及有血栓栓塞高危因素的患者，妊娠期需要進(jìn)行抗凝治療?？鼓幬锓N類的選擇應(yīng)根據(jù)疾病、孕周、母親和胎兒安全性等綜合考慮。目前尚無(wú)一種抗凝方案對(duì)母體與胎兒均最佳，需綜合考慮受益-風(fēng)險(xiǎn)選擇最合適的抗凝方案。（一）備孕期需要長(zhǎng)期使用口服抗凝藥的女性患者妊娠后發(fā)生不良母嬰結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)高于正常女性。如需備孕，應(yīng)至抗凝?？崎T診評(píng)估綜合狀況和妊娠風(fēng)險(xiǎn)?？诜鼓幙赡軐?dǎo)致妊娠早期的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加及胎兒畸形。華法林在體內(nèi)無(wú)蓄積作用，故備孕期使用對(duì)胎兒無(wú)影響。ESC頒布的《2018ESC妊娠合并心血管疾病管理指南》建議在明確妊娠前繼續(xù)華法林抗凝治療直至確認(rèn)懷孕。由于缺乏足夠的循證證據(jù)支持DOAC在備孕期使用，2016年國(guó)際血栓和止血學(xué)會(huì)（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis，ISTH）下屬的科學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（ScientificandStandardizationCommittee，SSC）頒布的《育齡婦女直接口服抗凝血?jiǎng)┑墓芾恚篒STH/SSC指導(dǎo)》建議在備孕期將DOAC更換為華法林或低分子肝素直至懷孕；在DOAC治療過(guò)程中懷孕，建議立即停用DOAC，并開始使用低分子肝素。（二）妊娠期由于潛在的生殖毒性，DOAC禁用于妊娠患者。目前妊娠期抗凝治療主要有4種策略：（1）妊娠全程使用華法林；（2）妊娠全程使用普通肝素；（3）妊娠全程使用低分子肝素；（4）采用序次治療，妊娠早期使用普通肝素或者低分子肝素，中晚期使用華法林。華法林能穿過(guò)胎盤，可能導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、華法林胚胎病等。發(fā)育中的胎兒在妊娠6~12周左右最容易受到華法林的影響。華法林胚胎病和其他華法林相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能呈劑量依賴性，當(dāng)華法林日劑量≤5mg時(shí)，華法林胚胎病及其他華法林相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低。對(duì)人工心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的妊娠患者，多項(xiàng)薈萃分析均證實(shí)妊娠期全程使用華法林對(duì)母親最安全，低分子肝素抗凝治療對(duì)胎兒最安全，而妊娠全程使用普通肝素對(duì)胎兒和母親的安全性均有限。序次治療不能消除抗凝相關(guān)的胎兒/新生兒不良事件。參考國(guó)內(nèi)外指南，根據(jù)患者妊娠孕周、華法林日劑量，以及患者使用意愿，推薦妊娠期抗凝方案見圖4。需要注意的是，如果使用普通肝素，需要監(jiān)測(cè)APTT；如果使用低分子肝素，需要監(jiān)測(cè)抗Ⅹa水平。如患者拒絕使用華法林，可考慮使用低分子肝素抗凝?！鴪D4妊娠期應(yīng)用華法林抗凝治療建議（三）哺乳期華法林基本不從母乳分泌，現(xiàn)有指南多數(shù)認(rèn)為母親服用華法林對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)很??；《藥物與哺乳數(shù)據(jù)庫(kù)》認(rèn)為，服用華法林的乳母無(wú)需采取特殊預(yù)防措施。研究發(fā)現(xiàn)，母親服用華法林抗凝，其母乳和母乳喂養(yǎng)嬰兒的血漿中均未檢測(cè)到華法林，嬰兒的凝血功能均在正常范圍內(nèi)且未出現(xiàn)不良反應(yīng)?！端幬锱c哺乳數(shù)據(jù)庫(kù)》資料顯示，達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班均可分泌入乳汁，雖然分泌入乳汁的量較少，但由于缺乏足夠的循證證據(jù)，哺乳期不推薦使用DOAC。推薦意見24：對(duì)于居家口服抗凝藥的女性患者，推薦備孕期間到抗凝?？崎T診評(píng)估是否適合妊娠及妊娠風(fēng)險(xiǎn)。備孕期間應(yīng)加強(qiáng)妊娠監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)妊娠，口服華法林的患者推薦備孕期繼續(xù)華法林抗凝治療直至確認(rèn)懷孕，不建議提前更換為低分子肝素或肝素抗凝治療。不推薦備孕期使用DOAC。（同意率：92%；推薦等級(jí)：強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量：B）推薦意見25：目前尚無(wú)一種