新藥固體口服制劑開發(fā)

新藥固體口服制劑開發(fā)路徑：處方前2018-02-0109:11作者：楊柳青序言近年來，隨著CFDA大刀闊斧的改革：仿制藥一致性評價、新的藥品注冊分類、MAH制度的落地等；這些除舊布新的藥品監(jiān)管政策正在打破一個舊的世界，建立一個新的未來。中國正處于萬眾創(chuàng)新的大環(huán)境，新藥研發(fā)在各種政策支持下，也越發(fā)顯得活躍。本系列文章將介紹小分子新藥口服固體制劑的開發(fā)技術和流程。處方前研究一旦一個新苗頭化合物通過一系列細胞和動物試驗，初步確認其有較好的生物活性后，即可開始著手準備臨床試驗的申請。由于臨床試驗是在人體上進行相關有效性、安全性的評價，故其需要開發(fā)合適的給藥途徑和劑型，即新藥制劑的開發(fā)。在正式開始制劑處方、工藝開發(fā)之前，需要對新化合物的主要性質(zhì)進行考察，即處方前研究。成鹽性和多晶型新化合物的固體形態(tài)(鹽型和晶型)會影響其穩(wěn)定性、溶解性、溶出速率、臨床療效和制劑的處方工藝等。由于化合物一般為游離酸或堿，其往往溶解度較差，影響生物利用度，所以需要對新化合物進行鹽篩。在開始篩鹽之前需要明確成鹽的目的：是為了改善溶解度和生物利用度，還是為了提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性、工業(yè)化可開發(fā)性等；然后通過相關目標的評價指標進行篩選。當新化合物或其鹽的溶解度和生物利用度均滿足要求，此時需要進一步篩選其晶型，以便選出穩(wěn)定性和工業(yè)化可開發(fā)性最佳的優(yōu)勢晶型。新化合物鹽型和晶型篩選、評估流程如下圖：鹽型比游離酸(堿)具有更高的初始溶解度和吸收速度，即使溶解后的鹽型在生理PH條件下鹽型會變成游離酸(堿)沉淀，但該沉淀過程可產(chǎn)生細小的無定型沉淀，導致更高的初始溶出和吸收速度。成鹽的反離子應與相應化合物的PKa相差大于2，一般2-3為宜，這樣保證鹽型的溶解度遠大于游離化合物。最好使用FDA已批準過的反離子，否則需要提供反離子的完整毒理學數(shù)據(jù)。溶解度和溶液穩(wěn)定性藥物發(fā)現(xiàn)階段，為了增強與靶蛋白結合能力，化合物一般具備較強的親脂性，所以在藥物開發(fā)的后期，化合物溶解度往往是比滲透性大得多的問題，低溶解度往往會導致差的生物利用度。對于確定晶型和鹽型的化合物需要測定其PH-溶解度曲線，以便為制劑處方工藝的開發(fā)策略提供指導。FDA指南《WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystemGuidance》提供了化合物PH-溶解度曲線試驗方法：同時，為了解析化合物在不同生理PH條件下的穩(wěn)定性，需考察PH1-6.8介質(zhì)下化合物的溶液穩(wěn)定性，具體可參考ICHQ1。通過測定不同生理PH條件下的溶解度，判斷化合物溶解度是否為PH依賴型，溶解度是否滿足BCS分類對高溶解度的定義；如是低溶解性化合物，可能制劑開發(fā)需要考慮API微粉化或添加增溶劑。同時通過PH-溶解度曲線和溶液穩(wěn)定性試驗，可以為制劑溶出條件和制劑開發(fā)提供幫助，如溶出PH條件的選擇，是否需要添加表面活性劑，是否需要做成腸溶片等。解離和PKa絕大多數(shù)化合物含有可離子化基團，在水溶液中，部分化合物離子化變成離子化化合物，PKa顯示了化合物在水中的離子化能力。酸性化合物：HA=H++A-PKa=-log([H+][A-]/[HA])PH=PKa+log([A-]/[HA])堿性化合物：HA+=H++BPKa=-log([H+][B]/[HB+])PH=PKa+log([B]/[HB+])根據(jù)相似相容原理，離子化化合物在水中溶解度高，有機相溶解度低；游離化合物則相反。化合物的解離以相反方向同時影響其溶解度和滲透性，進而影響化合物的生物利用度。通過PKa測定，可以了解化合物在體內(nèi)的溶解、滲透過程，為合理開發(fā)制劑提供參考。PKa也會影響成鹽離子的選擇，可以根據(jù)PKa選擇適當?shù)某甥}形式，成鹽的反離子應與相應化合物的PKa相差大于2，一般2-3為宜，這樣保證鹽型的溶解度遠大于游離化合物。親脂性和logP(LogD)新化合物需要具有合適的親脂性才能穿過細胞膜的脂質(zhì)雙分子層，尤其化合物主要是通過被動擴散滲透。親脂性評估一般通過LogP或LogD來表示。LogP：在化合物的所有分子均以中性形式存在的PH條件下，其在一種有機相(如正辛醇)和一種水相(如緩沖液)中分配系數(shù)的對數(shù)即LogP。LogP=Log([化合物有機相]/[化合物水相])LogD：某一特定的PH(x)下，化合物部分以離子形式存在，部分以中性分子形式存在；此PH下的化合物在一種有機相和一種水相中分配系數(shù)的對數(shù)即為LogD。LogDPH=Log([化合物有機相]/[化合物水相])在藥物開發(fā)的早期階段，為提高化合物與靶標蛋白的結合能力，一般新藥的脂溶性問題不大。如若化合物親脂性較低，制劑開發(fā)可考慮制備成脂質(zhì)體等劑型。滲透性滲透性是藥物通過某個生物膜屏障的速度，其是藥物發(fā)揮作用的必要過程。滲透性機制一般包括被動擴散、主動轉(zhuǎn)運、胞吞、外排和細胞旁路，其中被動擴散占主要機制。被動擴散是濃度梯度驅(qū)動，化合物總是從高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)移。在被動擴散轉(zhuǎn)移過程中，化合物必須通過高度非極性的脂質(zhì)雙層膜，故親脂性化合物的滲透性更高。基于上述原因，生理體系的PH和化合物的PKa在被動擴散中起著重要作用。酸性化合物在PH＜PKa環(huán)境下以游離態(tài)為主，其被動擴散強；在PH＞PKa環(huán)境下以離子態(tài)為主，其被動擴散弱；堿性化合物反之?；衔餄B透性一般可通過平行人工膜滲透性測定(PAMPA)、Caco-2細胞法；吸收收完全的藥物具有較高的表觀滲透系數(shù)(Papp>1×10-6)而吸收不完全的藥物的滲透系數(shù)則較小(Papp<1×10-7)。如果藥物的滲透性較差，則在制劑過程中需要考慮添加吸收促進劑?；衔锏膹娭平到庠囼灪头€(wěn)定性試驗由于制劑的處方工藝開發(fā)主要涉及的是物理變化，除了可能存在的原輔料的配伍禁忌外，制劑的穩(wěn)定性主要由化合物的穩(wěn)定性決定。實踐過程中一般考察化合物的強制降解實驗(酸、堿、光照、強氧化劑等)和穩(wěn)定性實驗來積累新化合物的化學穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。新化合物穩(wěn)定性考察可參考ICHQ1A、ICHQ1B。小結新化合物處方前研究對制劑處方開發(fā)意義重大。通過對新化合物的理化性質(zhì)的深入研究，發(fā)現(xiàn)并總結新化合物的特性。參考文獻：1.生物藥劑學在藥物研發(fā)中的應用2.安塞爾藥物劑型給藥系統(tǒng)3.類藥性質(zhì)：概念、結構設計與方法4.固體口服制劑的研發(fā)5.應用生物藥劑學與藥物動力學6.藥物生物利用度新藥固體口服制劑開發(fā)路徑：處方篇藥渡作者：楊柳青1.序言新化合物經(jīng)過細致的處方前研究，結合臨床給藥劑量、給藥形式和途徑，即可開展制劑開發(fā)工作。本文主要介紹新藥固體口服制劑開發(fā)中涉及到的處方研究。在設計新藥固體口服制劑時，需要回答以下問題：設計什么樣類型的劑型？選擇什么樣的輔料？使用什么樣的制備工藝？由于新藥固體口服制劑的復雜性和挑戰(zhàn)性，不同的制藥公司(甚至是同一公司的不同開發(fā)團隊)選擇的制劑開發(fā)方法和策略各不相同。正是由于這些原因，往往在投入了大量的資源和時間后，仍不能保證新藥制劑開發(fā)的速度和成功率。為了科學系統(tǒng)規(guī)范的指導制藥公司開發(fā)藥物，F(xiàn)DA率先提出質(zhì)量源于設計(qualitybydesign，QbD)的理念。QbD是制劑設計和開發(fā)的系統(tǒng)性科學方法，其通過理解和控制處方和工藝的變量來確保產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性。新藥制劑開發(fā)中，QbD主要由兩大部分組成：①生物藥劑學分類系統(tǒng)(BiopharmaceuticalClassificationSystem，BCS)；②開發(fā)劑型的目標產(chǎn)品概況(targetproductprofile，TPP)2.生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)固體口服制劑進入人體后，經(jīng)過崩解、溶出、吸收，最終進入血液到達靶點?？诜苿┑纳锢枚扔梢陨线^程決定，為了描述上述因素對口服固體制劑的影響，Amidon提出生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)。BCS根據(jù)固體口服制劑在胃腸(GI)PH范圍內(nèi)的溶解度和穿過GI粘膜的滲透性將藥物分為四類。當固體口服制劑最高單劑量在37℃，PH1-7.5條件下完全溶于250ml水溶液中，則認為其為高溶解性；基于質(zhì)量平衡或與靜脈給藥相比，當體內(nèi)吸收程度大于給藥劑量的90%時，藥物可認為高滲透性。BCS在新藥制劑設計的影響B(tài)CS最初是用來評估可能不需要體內(nèi)生物等效性試驗的速釋口服固體仿制藥；但隨著生物藥劑學的發(fā)展，通過其對新藥進行分類，進而預測新藥在開發(fā)階段可能出現(xiàn)的生物利用度問題并提出相關解決方法。多年來，BCS已被證明是設計合適劑型的有效框架，旨在克服由溶解度和滲透性相關挑戰(zhàn)造成的吸收障礙。BCSI類化合物是高溶解度和高滲透性，這類化合物通常被認為在GI中能夠快速溶解，并且易于通過被動擴散穿過腸壁，此類化合物的制劑開發(fā)較為簡單，只要保證藥物快速溶出即可，一般無生物利用度問題。BCSII類化合物是低溶解度和高滲透性，該類化合物的吸收程度受到溶解度差限制，對此可采用多種增溶技術來改善化合物的溶解度。BCS分類系統(tǒng)對于新藥制劑開發(fā)大有裨益，詳細策略見下圖：3.目標產(chǎn)品概況(TPP)2007年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Guidanceforindustryandreviewstaff:Targetproductprofile——astrategicdevelopmentprocesstool》，即目標產(chǎn)品概況(TPP)。TPP是用產(chǎn)品標簽(label)概念來對藥物整個開發(fā)過程進行的總結，其目的是促進申報者和FDA官員之間更有效的溝通。一個典型的TPP包括如下內(nèi)容：TPP是一種始于頭腦的概念，即首先是申辦者基于藥物前期研究，通過設定未來產(chǎn)品的標簽來定義新藥開發(fā)目標，制定旨在支持產(chǎn)品標簽的具體研究，包括劑型、劑量、臨床試驗的設計等，然后通過TPP與FDA進行建設性對話，以最大限度提高藥物開發(fā)效率。4.QTPPTPP提供了藥物開發(fā)的總體目標，其包括了對劑型預期性能的描述，主要包括以下三要素：①劑型和劑量；②描述；③如何提供、保存、分發(fā)；這三要素共同構成了TPP的質(zhì)量部分，即所謂的產(chǎn)品質(zhì)量概況(QualityTargetProductProfile，QTPP)。QTPP這三要素不僅提供了制劑產(chǎn)品的物理描述，還有關于產(chǎn)品儲存、分發(fā)的條件，進而指導固體口服制劑的很多設計參數(shù)的制定。5.制劑外形設計5.1劑型選擇固體口服制劑最常見的兩種劑型為片劑和膠囊劑。片劑主要是混合或制粒后的含API粉料通過壓片壓制而成；膠囊劑則是將含API的粉料裝入水溶性的膠囊殼中，膠囊殼常有兩種選擇：①硬膠囊殼；②軟膠囊殼；在新藥口服固體制劑中以硬膠囊殼更為常用。片劑和膠囊劑在開發(fā)固體口服制劑過程中各有優(yōu)劣：片劑的劑量和片重可以連續(xù)調(diào)整，但其工藝單元操作較多，壓片過程中可能出現(xiàn)脆碎度、硬度、溶出等問題；膠囊劑工藝簡單，但由于膠囊殼的大小和體積都已經(jīng)標準化、非連續(xù)化，所以在設計劑量和囊重時需要考慮膠囊殼體積的限制。5.2劑量選擇在選擇輔料前，需要回答一個問題：產(chǎn)品劑量是多少？劑量的選擇影響產(chǎn)品制劑的設計，譬如單劑量10mg規(guī)格的速釋固體口服制劑的設計與200mg制劑設計完全不同。新藥產(chǎn)品，尤其是臨床劑量的選擇是基于預期的最大耐受劑量(maximumtolerateddose，MTD)和起始劑量的設計，故劑量選擇是結合臨床前實驗和臨床設計共同決定。5.3劑型大小和形狀的選擇一旦劑量決定后，接下來一個問題就是：劑型設計多大，形狀如何為佳？顯然，制劑產(chǎn)品并非越大越好，因為產(chǎn)品直徑越大，患者吞咽越困難，其對產(chǎn)品的順從性越差；同時劑型形狀等設計還需要結合考慮特定人群、文化等背景。2015年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Size,Shape,andOtherPhysicalAttributesofGenericTabletsandCapsules》，雖然該指南主要針對片劑、膠囊劑仿制藥開發(fā)的尺寸、形狀和其他物理屬性的問題，但其對新藥制劑尺寸、形狀也具有很好的指導意義。該指南及文獻通過對已上市藥品的回顧和相關試驗考察表明：6.制劑輔料選擇雖然目前市售的輔料種類繁多，但制劑研究人員不得不面臨這樣一個基本問題：選擇何種輔料及選擇的原因？正如前文討論關于新藥的BCS分類、新化合物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和藥物擬定給藥途徑、給藥劑量、固體口服劑型選擇等，這些性質(zhì)均決定了輔料選擇的種類和用量。在選擇輔料之前，需要了解輔料的性質(zhì)、輔料供應商關于輔料的文獻、其他產(chǎn)品使用該輔料的情況以及該輔料全球法規(guī)注冊情況。輔料選擇的基本原則是：選擇盡可能少的輔料類型。在確定和選擇輔料種類和用量時，建議參考FDA的非活性成分數(shù)據(jù)庫(InactiveIngredientDatabase，IID)中關于輔料種類和最大用量的推薦值，確認該輔料是否已被現(xiàn)有產(chǎn)品使用以及最大用量情況，以避免未來申報中出現(xiàn)不必要的麻煩；如果使用USP和IID未收錄的輔料類型，可能需要做額外的藥理毒理以及人體試驗證明該輔料對人體安全無害。6.1輔料種類及功能口服固體制劑處方中的輔料根據(jù)功能分，一般由稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑組成。(1)稀釋劑稀釋劑，又稱填充劑，一般用于API量不足以壓制片劑或灌裝膠囊時加入以填充劑型的材料。在粉末直壓條件下，稀釋劑同時起到“填充+粘合”的作用，其不僅能夠使劑型大小適中，而且能夠通過提供粘性賦予制劑合適硬度。另外，稀釋劑通過自身流動性、可壓縮性等性質(zhì)，影響制劑的脆碎度、含量均一性、溶解性、穩(wěn)定性和可加工性等。處方中一般可同時存在1-2種稀釋劑，譬如乳糖作為單一稀釋劑，在濕法制粒時的終點范圍較窄，容易過度制粒；而同時使用乳糖和微晶纖維素作為稀釋劑時，則濕法制粒終點范圍較寬，便于工藝的可放大性；這是由于微晶纖維素具有較強的吸水能力，其不易過度潤濕。(2)粘合劑粘合劑主要為口服固體制劑中的原輔料提供粘結的輔料，其不僅在制造過程中有助于顆粒的形成和流動性，同時在壓制顆粒時有助于片子的完整性。粘合劑分為天然和合成兩種來源，粘合劑的選擇考量包括：原輔料相容性、影響片劑的脆碎度和崩解性等。濕法制粒中，粘合劑有兩種加入方式：干粉、配成溶液；從制粒效果來講，溶液加入的效果優(yōu)于干粉直加。關于粘合劑性質(zhì)對片劑的影響，可總結為如下幾方面：(3)崩解劑目前用于固體口服制劑的崩解劑主要為三大超級崩解劑：羧甲基淀粉鈉(SSG)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCS)和交聯(lián)聚維酮(PVPP)影響崩解劑發(fā)揮崩解能力的因素包括如下：(4)助流劑、抗粘劑和潤滑劑助流劑、抗粘劑和潤滑劑是任何片劑、膠囊等固體制劑的重要組成部分。其主要功能：降低物料間、物料與設備間、產(chǎn)品與設備間的摩擦；改善物料間流動性，保證片重、裝量的一致性。關于他們的定義如下表所示：6.2輔料相容性研究雖然目前大部分市售輔料是使用多年的惰性物質(zhì)，但仍存在一個棘手的問題：各種輔料與新化合物混合，是否會加速化合物的降解、輔料之間是否會相互反應導致新雜質(zhì)產(chǎn)生等？為了考察輔料與新化合物、輔料之間的相容性問題，需要通過輔料相容性(Drug-ExcipientCompatibility，EC)研究進行考察。EC實驗一般先進行API與輔料的二元或多元混合，然后置于高溫、高濕、光照等條件下，經(jīng)過一段時間的放置，通過與單獨API樣品作為對照，檢測樣品的含量和雜質(zhì)，考察API與輔料間、輔料與輔料間是否存在相容性問題；避免使用有相容性問題的輔料。7.小結新藥制劑的開發(fā)具有其特殊性，新化合物第一次開發(fā)成制劑，其很多性質(zhì)還不甚了解，為了更有效率進行制劑開發(fā)，需要遵循一些基本原則和管理工具，如TPP等。根據(jù)臨床用制劑的需求，設計出合適的劑型，篩選出合適的輔料，為接下來的工藝開發(fā)做準備。參考文獻：1.HowtoDevelopRobustSolidOralDosageForms2.FDA3.ICH4.藥用輔料手冊5.Pharmaceutical-Dosage-Forms-Tablets發(fā)布于2018-02-0916:46新藥固體口服制劑開發(fā)路徑：工藝篇原創(chuàng)楊柳青藥渡2018年03月07日07:321序言新藥制劑開發(fā)應根據(jù)不同階段選擇合適的工藝，即“目的性”。如開發(fā)臨床早期的制劑，應采用簡單的工藝，便于新藥能夠快速進行臨床概念性驗證；當處于臨床后期及商業(yè)生產(chǎn)的制劑，應充分考慮工藝的穩(wěn)定性、可放大性等因素。固體口服制劑的主要單元操作包括制粒、干燥、粉碎、混合、壓片(或灌裝)等；其中根據(jù)制粒工藝，固體口服片劑常見三大工藝：濕法制粒、干法制粒和粉末直壓工藝。下文將對新藥固體口服制劑的常見工藝研究進行介紹。2制粒工藝制粒主要目的是使原輔料粉末通過粘附形成較大顆粒(通常0.05-1.0mm)，通過改善顆粒的粒徑分布(PSD)、流動性、混合均一性等，便于后續(xù)灌裝或壓片過程。目前已有制粒技術如下圖所示，其中最常用的制粒技術：干法制粒(碾壓)和濕法制粒(高剪切制?；蛄骰仓屏?。2.1高剪切濕法制粒高剪切濕法制粒是目前制粒工藝中最常用的方法，與其他制粒技術相比，其工藝易于放大，顆粒易混合均一。為便于粒徑生長，高剪切濕法制粒的載藥量≤50%。高剪切濕法制粒機一般由鍋體、噴嘴、攪拌槳和輔助切碎刀組成，依次完成物料預混合、加液制粒和補充制粒的過程。高剪切濕法制粒的許多工藝參數(shù)(如批量、粘合劑加入量、攪拌槳轉(zhuǎn)速、制粒時間等)均會影響制得顆粒的質(zhì)量。圖：高剪切濕法制粒工藝過程2.2流化床制粒流化床制粒是通過將粘合劑溶液噴灑到流化床粉末上生產(chǎn)顆粒的一種方法，其由物料混合、濕法制粒和干燥步驟組成。流化床中顆粒的運動軌跡、粘合劑的加入量和空氣干燥能力對流化制粒影響較大。例如，較高的入口溫度產(chǎn)生較細的顆粒，較低的溫度產(chǎn)生較大的較強的顆粒。流化床制粒過程中，可以通過記錄產(chǎn)品和排氣溫度、顆粒含水量等來監(jiān)控工藝過程。圖：流化床濕法制粒工藝過程2.3干法制粒干法制粒工藝過程中，混合均勻后的物料粉末在高壓下壓實、打碎、過篩后，形成一定粒徑分布的顆粒。較濕法制粒，干法制粒的優(yōu)勢是工藝過程中不涉及水分和熱量，適合濕熱敏感物料制粒。同時，干法制粒占用空間較小，適合連續(xù)化生產(chǎn)。干法制粒不適用于可壓性或二次可壓性較差的物料；同時由于高壓制粒，顆粒密度較高，可能減緩產(chǎn)品的溶出。3烘干工藝烘干工藝一般是濕法制粒(高剪切或流化床)后的必要步驟，常見干燥方式有鼓風烘箱、真空烘箱和流化床。其中流化床干燥工業(yè)應用較多，其通過熱的進風空氣將濕顆粒分散、流化，濕顆粒懸浮在流化空氣中，熱空氣和濕顆粒之間的接觸面積顯著增大，能夠在較短時間內(nèi)實現(xiàn)干燥物料的目的。4粉碎工藝經(jīng)過干濕法制得的顆粒，粒徑分布不均，流動性不好，容易導致混合不均一或片重差異較大；另外較大顆粒可能會減緩藥物的溶出。通過顆粒的粉碎工藝，獲得粒徑分布較為均勻的顆粒，便于接下來工藝進行。常見的