癌痛三階梯治療藥物選擇及其不良反應(yīng)處理精要

癌痛三階梯治療藥物選擇及其不良反應(yīng)處理精要主要內(nèi)容主要內(nèi)容11WHOWHO三階梯用藥的不同選擇三階梯用藥的不同選擇22癌痛治療的輔助用藥癌痛治療的輔助用藥33癌痛治療藥物不良反應(yīng)的防治癌痛治療藥物不良反應(yīng)的防治疼痛的定義疼痛的定義疼痛，人們說疼痛的體驗是什么疼痛，人們說疼痛的體驗是什么它就它就是什么，說它何時存在它何時就存在是什么，說它何時存在它何時就存在。

。

Pain:ClinicalManualPain:ClinicalManual.2nded.1999:17.2nded.1999:17.疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺和情感體驗。

引起的不愉快感覺和情感體驗。

－－世界衛(wèi)生組織（WHO，1979年）和國際疼痛學(xué)會（IASP，1986年）疼痛程度疼痛程度輕微、中度或重度疼痛輕微、中度或重度疼痛疼痛持續(xù)時間疼痛持續(xù)時間急性、慢性疼痛急性、慢性疼痛疼痛來源疼痛來源傷害感受性疼痛：

軀體疼痛、內(nèi)臟痛傷害感受性疼痛：

軀體疼痛、內(nèi)臟痛神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛疼痛的分類疼痛的分類癌痛：

全方位的疼痛(總疼痛)癌痛：

全方位的疼痛(總疼痛)總疼痛總疼痛總疼痛總疼痛軀體的：

與癌癥治療有關(guān)：

10%化療后栓塞性靜脈炎中毒性周圍神經(jīng)病變放射性皮炎軀體的：

癌癥本身引起80%社會-心理因素：

恐懼：

死亡焦慮抑郁孤獨軀體的：

與癌癥相關(guān)：

衰弱、不動、便秘、褥瘡、肌痙攣等與癌癥無關(guān)：

骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病性末梢神經(jīng)痛等定義：

癌癥、癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致的疼痛，通常為慢性疼痛。

定義：

癌癥、癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致的疼痛，通常為慢性疼痛。

我國癌痛發(fā)生及治療情況41%癌癥病人的疼痛能夠得到有效的緩解，晚期癌癥疼痛病人僅有25%能得到有效緩解。

癌癥止痛在我國具有更為重要的意義！癌痛的相關(guān)情況癌痛的相關(guān)情況目前癌痛的患病率目前癌痛的患病率:對對5252項研究進(jìn)行的項研究進(jìn)行的MetaMeta--分析分析目前癌痛的患病率目前癌痛的患病率:對對5252項研究進(jìn)行的項研究進(jìn)行的MetaMeta--分析分析vandenBeuken-vanEverdingenMH,deRijkeJM,KesselsAG,SchoutenHC,vanKleefsystematicreviewpast40years.AnnOncol.2007Sep;18(9):1437-49.癌癥類型疼痛%胃腸道59肺/支氣管55乳腺54泌尿生殖系統(tǒng)52婦科60與癌痛密切相關(guān)的惡性腫瘤：

肺癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤癌痛治療的基本思路癌痛治療的基本思路去除疼痛的來源去除疼痛的來源改變中樞對疼痛的感受改變中樞對疼痛的感受改變疼痛向中樞的傳導(dǎo)改變疼痛向中樞的傳導(dǎo)阻斷疼痛向中樞傳導(dǎo)的路徑阻斷疼痛向中樞傳導(dǎo)的路徑癌痛的多模式治療手段癌痛的多模式治療手段??藥物治療藥物治療非阿片類藥物非阿片類藥物阿片類藥物阿片類藥物非典型鎮(zhèn)痛藥非典型鎮(zhèn)痛藥//復(fù)方鎮(zhèn)痛藥復(fù)方鎮(zhèn)痛藥//輔助藥物輔助藥物??介入鎮(zhèn)痛介入鎮(zhèn)痛??外科手術(shù)外科手術(shù)??心理治療心理治療??物理治療物理治療??生活方式和營養(yǎng)生活方式和營養(yǎng)??姑息護(hù)理姑息護(hù)理輕度輕度輕度輕度中度中度中度中度重度重度重度重度10癌痛簡易評估方法癌痛簡易評估方法晚上我會疼醒？疼痛使我徹夜難眠??！晚上我會疼醒？疼痛使我徹夜難眠??！無痛疼痛影響睡眠無法入睡劇痛主訴疼痛程度分級法主訴疼痛程度分級法輕度輕度疼痛疼痛有疼痛，但可以忍受能正常生活，且睡眠不受干擾中度中度疼痛疼痛疼痛持續(xù)出現(xiàn)，無法忍受，要求使用止痛藥物，睡眠受干擾重度重度疼痛疼痛疼痛劇烈，睡眠嚴(yán)重受干擾，出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂或被動體位12無語言交流能力患者的疼痛評估10這些表情反映的是疼痛程度，最左邊的臉表示無痛，從左向右各張臉這些表情反映的是疼痛程度，最左邊的臉表示無痛，從左向右各張臉依次表示疼痛越來越重，而最右邊的臉表示非常痛，請指出能反映你疼痛依次表示疼痛越來越重，而最右邊的臉表示非常痛，請指出能反映你疼痛程度的那張臉（立即）。

程度的那張臉（立即）。

面部表情疼痛分級量表面部表情疼痛分級量表主要內(nèi)容主要內(nèi)容11WHOWHO三階梯用藥的不同選擇三階梯用藥的不同選擇22癌痛治療的輔助用藥癌痛治療的輔助用藥33癌痛治療藥物不良反應(yīng)的防治癌痛治療藥物不良反應(yīng)的防治非阿片類藥物輔助藥物弱阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物強阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度WHO-3階梯：

傳統(tǒng)模式WHO-3階梯：

傳統(tǒng)模式口服首選口服首選按時給藥按時給藥按階梯給藥按階梯給藥個體化個體化注意細(xì)節(jié)注意細(xì)節(jié)根據(jù)病人的疼痛程度給予相應(yīng)階梯的藥物，如果病人就診時就已經(jīng)是重根據(jù)病人的疼痛程度給予相應(yīng)階梯的藥物，如果病人就診時就已經(jīng)是重度疼痛了，就應(yīng)該直接使用重度鎮(zhèn)痛藥。

無需從一階梯開始。

度疼痛了，就應(yīng)該直接使用重度鎮(zhèn)痛藥。

無需從一階梯開始。

第一、第二階梯藥物在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有一個最高極限，即有天花第一、第二階梯藥物在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有一個最高極限，即有天花板效應(yīng)。

因此，在正規(guī)使用一、二階梯藥物后，如果疼痛不能控制，不應(yīng)再板效應(yīng)。

因此，在正規(guī)使用一、二階梯藥物后，如果疼痛不能控制，不應(yīng)再加量、換用、聯(lián)用同一階梯的鎮(zhèn)痛藥物，應(yīng)選擇更高階梯的鎮(zhèn)痛藥物。

加量、換用、聯(lián)用同一階梯的鎮(zhèn)痛藥物，應(yīng)選擇更高階梯的鎮(zhèn)痛藥物。

第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有““天花板效應(yīng)天花板效應(yīng)””，如果常規(guī)，如果常規(guī)劑量控制疼痛效果不佳，可以逐漸增加嗎啡劑量，直至完好控制疼痛為止。

劑量控制疼痛效果不佳，可以逐漸增加嗎啡劑量，直至完好控制疼痛為止。

按階梯給藥按階梯給藥臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物及輔助治療藥物臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物及輔助治療藥物其他：

NMDA受體拮抗劑、局麻藥第一階梯（輕度癌痛）用藥第一階梯（輕度癌痛）用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAIDsNSAIDs可配合使用第二階梯藥物可配合使用第二階梯藥物((弱阿片類藥物弱阿片類藥物))可待因可待因也可使用低劑量強阿片類藥物也可使用低劑量強阿片類藥物嗎啡嗎啡氫嗎啡酮氫嗎啡酮非甾體類藥物（NSAIDs）非甾體類藥物（NSAIDs）臨床上使用較多的主要有布洛芬、對乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸鈉等對骨膜受腫瘤機械性牽拉、肌肉或皮下等軟組織受壓或胸腹膜受壓產(chǎn)生的疼痛也有效非甾體類藥物是止痛一階梯的核心藥品，二、三階梯的輔助用藥藥品半衰期常用劑量（mg/tid）用藥途徑主要不良反應(yīng)最大劑量（mg/d）阿司匹林2-3300-600口服過敏、胃腸反應(yīng)、血小板功能障礙4000撲熱息痛2-3300-600口服肝腎毒性2000布洛芬200-400q4-6h口服胃腸反應(yīng)、血小板減少240012-24250-500Bid口服輕度胃腸反應(yīng)1250消炎痛2-325-50口服直腸胃腸反應(yīng)、頭痛、粒細(xì)胞血小板減少、過敏150雙氯氛酸鈉1-250口服胃腸反應(yīng)150241000/24h口服輕度胃腸反應(yīng)、與阿司匹林交叉過敏2000207.5-15/d口服輕度胃腸反應(yīng)158-12200/24h口服輕度胃腸反應(yīng)400輕度：

常用的NSAID類止痛藥輕度：

常用的NSAID類止痛藥非甾體類藥物有封頂效應(yīng)，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應(yīng)，因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物非甾體抗炎藥（NSAIDs）的分類非甾體抗炎藥（NSAIDs）的分類阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林吲哚美辛吲哚美辛撲熱息痛撲熱息痛布洛芬布洛芬吲哚美辛吲哚美辛撲熱息痛撲熱息痛非甾體抗炎藥的作用機制非甾體抗炎藥的作用機制COXCOX--11((生理性生理性))COXCOX--22((病理性病理性))花生四烯酸花生四烯酸NSAIDsNSAIDsCOX-2Inhibitors正常組織正常組織炎癥部位炎癥部位前列腺素的生理功能：

穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境前列腺素的生理功能：

穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境巨噬細(xì)胞分化前列腺素的病理作用：

胃潰瘍：

COX-1催化形成的前列腺素可以幫助胃粘膜不受胃酸的侵害。

NSAID對COX-1和COX-2一樣有效，把好COX-1和壞的COX-2一同殺死了，因此普通止痛藥在止痛的同時還有個討厭的副作用：

引發(fā)胃潰瘍。

估計高達(dá)30%的NSAIDs使用者會出現(xiàn)NSAID相關(guān)潰瘍，多數(shù)為老年患者。

胃出血：

前列腺素的另一項重要功能就是凝聚血小板。

因為止痛藥通過抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液變得不容易凝結(jié)。

胃出血就成了NSAID類的另一個常見的副作用。

NSAID誘導(dǎo)潰瘍引起的出血可能在毫無預(yù)兆的情況下發(fā)生，并可能導(dǎo)致死亡。

腎毒性—由于前列腺素與腎臟血流量和腎濾過率有關(guān)，它們受到抑制可能會影響腎臟功能。

曾有長期服用NSAIDs后出現(xiàn)可逆性腎功能衰竭的報道。

水和電解質(zhì)平衡失調(diào)—由于腎的前列腺素影響鈉的排泄，NSAIDs能引起鈉和水潴留。

液體潴留、高血壓、心力衰竭患者應(yīng)慎用NSAIDs。

其他不良反應(yīng)—水腫、口干、皮疹、眩暈、頭痛和疲勞NSAIDs的不良反應(yīng)NSAIDs的不良反應(yīng)NSAIDs的胃腸道副作用NSAIDs的胃腸道副作用英國英國COX1COX1抑制劑導(dǎo)致消化道出血每年抑制劑導(dǎo)致消化道出血每年20002000人人消化道潰瘍消化道潰瘍癥狀性潰瘍癥狀性潰瘍出血性潰瘍出血性潰瘍美國美國250,000250,000名連續(xù)兩個月使用名連續(xù)兩個月使用NSAIDsNSAIDs的報告的報告致死性致死性出血性潰瘍出血性潰瘍1/51/51/701/701/1501/1501/12001/1200NSAIDs的心血管副作用及肝臟毒性NSAIDs的心血管副作用及肝臟毒性NSAIDs增加患者（尤其老年和高危病人）發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風(fēng))的相對危險性，盡量小劑量、短療程應(yīng)用，嚴(yán)密追蹤觀察對乙酰氨基酚90～95%在肝臟代謝，中間代謝產(chǎn)物對肝臟亦有毒性。

即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略，通常發(fā)生在連續(xù)應(yīng)用、劑量大于2～4g/日或原有肝功能損害者第17版《新編藥物學(xué)》、2005年版《藥典》：

對乙酰氨基酚的日劑量上限不宜超過2g/d建議處方：

成人常用量：

口服，0.3-0.6g/次，每4小時1次，4次/日，不宜超過2g/日；退熱療程一般不超過5天，鎮(zhèn)痛不宜超過10天。

兒童常用量：

口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積每日1.5g/m分次服，1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次/24小時，療程不超過5天。

藥物名稱對乙酰氨基酚的含量泰諾林緩釋片650mg泰勒寧325mg含對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑不能長期用于慢性癌痛含對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑不能長期用于慢性癌痛劑量有封頂劑量有封頂常用的含有對乙酰氨基酚成分的藥物常用的含有對乙酰氨基酚成分的藥物考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復(fù)方制劑使用須非常小心或根本不要使用考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復(fù)方制劑使用須非常小心或根本不要使用GARDINERHARRISPublished:June30,2009對乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害慎用亍癌癥患者對乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害慎用亍癌癥患者常因化療、放療造成藥物性或放射性肝損傷肝臟血流豐富，是不少腫瘤(如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)轉(zhuǎn)移灶的寄居地，尤應(yīng)警惕雖無影像學(xué)證據(jù)但肝臟可能存在隱形癌細(xì)胞微小轉(zhuǎn)移灶肝癌患者50%～80%在癌變前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多數(shù)患者長期肝功能不正常有肝臟手術(shù)切除史者，可能因功能正常肝細(xì)胞數(shù)量明顯減少而導(dǎo)致肝功能儲備力下降肝臟本身沒有器質(zhì)性改變者，如果由于心、腎、膽管、血管等器官的病變造成肝血流量的下降或肝血流淤滯，間接造成肝功能損傷考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復(fù)方制劑使用需非常小心或根本不要使用SeeFDAwebsite對乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害慎用亍癌癥患者對乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害慎用亍癌癥患者10對于有腎臟、消化道對于有腎臟、消化道((上消化道手術(shù)、放療上消化道手術(shù)、放療))、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高危因素的患者，應(yīng)當(dāng)慎用危因素的患者，應(yīng)當(dāng)慎用NSAIDsNSAIDs藥物藥物新增新增NSAIDsNSAIDs類藥物可能類藥物可能增加化療引起的不良反應(yīng)增加化療引起的不良反應(yīng)((特別是抗血管生成藥物特別是抗血管生成藥物))PAINPAIN--KK非阿片類鎮(zhèn)痛藥非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs(NSAIDs和對乙酰氨基酚和對乙酰氨基酚))--1120132013年年NCCNNCCN成人癌癥疼痛治療指南成人癌癥疼痛治療指南11NSAIDs使用的腎毒性高危人群：

年齡>60歲、體液失衡、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、同時使用其他腎毒性藥物（包括環(huán)孢素、順鉑）和經(jīng)腎臟代謝的化療藥物NSAIDs使用的胃腸道毒性高危人群：

年齡>60歲、消化道潰瘍病或酗酒史、重要器官功能障礙(包括肝功能衰竭)、長期使用大劑量NSAIDs、聯(lián)合應(yīng)用類固醇類藥物心血管毒性高危人群：

心血管病史或有心血管危險因素或并發(fā)癥。

NSAIDs和抗凝藥(華法林或肝素)同服時，可能顯著增加出血并發(fā)癥風(fēng)險；PAIN-K非阿片類鎮(zhèn)痛藥非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs(NSAIDs和對乙酰氨基酚和對乙酰氨基酚))--2220132013年年NCCNNCCN成人癌癥疼痛治療指南成人癌癥疼痛治療指南姑息治療的對象多為惡性腫瘤或其它不可治愈疾病的終末期患者，多數(shù)為老年人。

選擇NSAIDs鎮(zhèn)痛應(yīng)注意個體化原則，用于合并腎臟、胃腸、心血管疾病以及血小板減少癥或其它出血性疾病時，應(yīng)謹(jǐn)慎評估用藥風(fēng)險無胃腸道潰瘍或出血的危險因素時，可用非選擇性COX抑制劑，酌情考慮是否同時給予質(zhì)子泵抑制劑；確需長期服藥者，應(yīng)避免使用非選擇性NSAIDs老年人首選選擇性COX-2抑制劑，使用前應(yīng)評估心血管事件的風(fēng)險；如同時合并心血管疾患，最好用對乙酰氨基酚或阿片類藥物替代注意與其它藥物的相互作用，如：

β受體阻斷劑可降低NSAID藥效；應(yīng)用抗凝劑時，避免服用阿司匹林；與洋地黃類合用時，應(yīng)注意洋地黃中毒等要定期監(jiān)測血壓、尿素氮、肌酐、血常規(guī)和大便潛血姑息止痛治療時NSAIDs的使用原則姑息止痛治療時NSAIDs的使用原則非阿片類藥物輔助藥物弱阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物強阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度WHO-3階梯：

傳統(tǒng)模式WHO-3階梯：

傳統(tǒng)模式口服首選口服首選按時給藥按時給藥按階梯給藥按階梯給藥個體化個體化注意細(xì)節(jié)注意細(xì)節(jié)藥品常用劑量（mg/4-6h）用藥途徑主要不良反應(yīng)作用持續(xù)時間（h）磷酸可待因30mg口服肌注輕度惡心、嘔吐、便秘、頭暈口服頭痛、頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐4-6（撲熱息痛500mg＋雙氫可待因10mg）1-2片口服輕度胃腸反應(yīng)、肝功異常4-6強痛定（鹽酸布桂嗪）30-6050-100口服皮下肌內(nèi)偶有惡心、眩暈、困倦3-6西可奇（磷酸可待因12mg＋桔梗流浸膏50mg）1-2片口服偶有頭暈、困倦、胃部不適、惡心、嘔吐、便秘等。

可降低血壓37.5mg+對乙酰氨基酚325mg1-2片口服惡心、頭暈和嗜睡4-650-10050-100口服肌注頭暈、惡性、嘔吐、出汗、嗜睡、排尿困難，少見皮疹、血壓下降4-5中度：

弱阿片類藥物中度：

弱阿片類藥物第二階梯用藥（中度疼痛）：

可待因第二階梯用藥（中度疼痛）：

可待因甲基嗎啡。

直接抑制延髓的咳嗽中樞，止咳作用迅速而強大，作用強度是嗎啡的1/4。

也有鎮(zhèn)痛作用，約為嗎啡的1/12～1/7，但強于一般解熱鎮(zhèn)痛藥。

一次口服超過60mg時，可出現(xiàn)興奮、煩躁不安、瞳孔縮小、呼吸抑制、低血壓、心率過緩。

小兒過量可致驚厥，用納洛酮對抗。

亦可見惡心、嘔吐、便秘及眩暈。

第二階梯用藥（中度疼痛）：

曲馬多第二階梯用藥（中度疼痛）：

曲馬多通過抑制神經(jīng)元突觸對去甲腎上腺素的再攝取，并增加神經(jīng)元外5-羥色胺濃度，影響痛覺傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用口服、注射吸收均好，鎮(zhèn)痛功效相同；口服10～20分鐘起效，25～35分鐘達(dá)峰值，作用維持4～8h；在肝臟代謝，24h內(nèi)80%以原形和代謝物從尿中排出成人口服，每次量不超過100mg，24小時不超過400mg，連續(xù)用藥不超過48小時，累計用量不超過800mg。

靜脈、皮下、肌內(nèi)注射，每次50～100mg，1日不超過400mg。

WHO階梯：

事實WHO階梯：

事實1986年：

WHO發(fā)布“緩解癌痛”，是WHO發(fā)布的第一版關(guān)于緩解癌痛的方法在過去的近30年里，WHO關(guān)于緩解癌痛的方法，即眾所周知的“三階梯止痛原則”也存在爭議，該方法簡單清晰受到了表揚，同時其不足之處也受到了批評弱化二階梯藥物是癌痛治療趨勢弱化二階梯藥物是癌痛治療趨勢采用即釋阿片進(jìn)行劑量滴定和控制爆發(fā)痛二階梯弱阿片類藥物為弱推薦二階梯弱阿片類藥物為弱推薦第二階梯用藥（中度疼痛）第二階梯用藥（中度疼痛）NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物(可待因、曲馬多)：

不增加副作用的基礎(chǔ)上提高鎮(zhèn)痛效果低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物強阿片類藥物前移強阿片類藥物前移強阿片類藥物前移強阿片類藥物前移LancetOncol.2012;13:e58-68.*最初定義為弱阿片類藥物WHOWHO--22階梯阿片類藥物階梯阿片類藥物**用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識目前的歐洲共識特點和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：

單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量360mg僅為2階梯阿片類藥物：

單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量400mg低劑量(eg，20mg/d)單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用時為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(eg，30mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(eg，4mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物等效鎮(zhèn)痛劑量：

與標(biāo)準(zhǔn)劑量的嗎啡比較時產(chǎn)生的同等藥效的阿片類藥物的劑量阿片類藥物分類阿片類藥物分類分類標(biāo)準(zhǔn)類別代表成分阿片受體激動劑哌替定、可待因、羥考酮、嗎啡、美沙酮、芬太尼阿片受體部分激動劑阿片受體拮抗劑納洛酮阿片受體激動－拮抗劑強阿片藥嗎啡、美沙酮、芬太尼按藥理作用按鎮(zhèn)痛強度藥品半衰期常用有效劑量用藥途徑主要不良反應(yīng)作用持續(xù)時鹽酸嗎啡2.55-10mg/q4-6h口服肌注、皮下惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、排尿困難/呼吸抑制4-5硫酸嗎啡控3.5-510-30mg/q12h口服同上8-12芬太尼透皮1825-75ug/h與嗎啡相似72鹽酸羥考酮控釋片4.5-5.110-30mg/q12h口服與嗎啡相似12第三階梯用藥：

強阿片類藥物第三階梯用藥：

強阿片類藥物衛(wèi)生部辦公廳文件：

衛(wèi)生部辦公廳文件：

GPMGPM--阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法維持用阿片類藥：

首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收給藥，合并臨時皮下注射，必要時可自控鎮(zhèn)痛給藥口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足衛(wèi)生部辦公廳文件.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]161號為什么WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌痛為什么WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌痛研究較深，具有大量的臨床經(jīng)驗，已能從多方面了解其特點，如：

藥代動力學(xué)、副作用。

有嗎啡解毒藥：

阿片受體拮抗劑-納洛酮當(dāng)不能口服時，可選用以下途徑：

經(jīng)直腸、靜脈點滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛網(wǎng)膜腔嗎啡的局限性嗎啡的局限性在高劑量的嗎啡治療情況下，嗎啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛覺過敏/異常性疼痛和肌痙攣等副反應(yīng)常見：

瞳孔縮小如針尖、視力模糊或復(fù)視；便秘；排尿困難；體位性低血壓；嗜睡、頭痛、惡心、嘔吐等腦外傷顱內(nèi)高壓、慢性阻塞性肺疾患、支氣管哮喘、肺源性心臟病、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)功能不全、前列腺肥大、排尿困難、肝功能減退與M膽堿受體阻斷劑（尤其是阿托品）合用，便秘加重，增加麻痹性腸梗阻和尿潴留的危險性與納洛酮、烯丙嗎啡合用拮抗嗎啡的作用羥考酮的作用特點羥考酮的作用特點羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，中等強度阿片藥物，具有較高的口服生物利用度(60%～87%)，吸收幾乎不受食物及胃腸道pH影響，速釋成分起效時間：

37分鐘羥考酮主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者（肌酐清除率小于60ml/min），羥考酮、去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮的AUC分別增高60%、60%和40%，消除半衰期可延長1h肝功能不全時，AUC增加90%，消除半衰期可延長2小時，使用控釋片是起始劑量應(yīng)為常規(guī)劑量的1/3～1/2Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.*新編藥物學(xué)羥考酮的藥物相互作用、不良反應(yīng)羥考酮的藥物相互作用、不良反應(yīng)羥考酮在肝臟代謝產(chǎn)物去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮具有鎮(zhèn)痛藥理活性，而羥氫嗎啡酮是經(jīng)CYP2D6代謝而成，1%的亞洲人缺乏CYP2D6，這類患者使用本藥鎮(zhèn)痛效果甚微或無效；CYP2D6抑制劑如西咪替丁、氟西汀、帕羅西汀、氟哌啶醇、普羅帕酮可抑制羥考酮代謝常見不良反應(yīng)：

便秘、惡心、嘔吐、頭暈、瘙癢、頭痛、口干、嗜睡和乏力；可能發(fā)生腸梗阻、排尿困難、膽道痙攣或輸尿管痙攣Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.*新編藥物學(xué)多瑞吉鎮(zhèn)痛作用機制多瑞吉鎮(zhèn)痛作用機制作用于位于延髓的感覺神經(jīng)元上的阿片受體（受體），與受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)釋放，阻斷疼痛信息傳導(dǎo)，從而控制疼痛芬太尼與受體的親和力是嗎啡的100倍貼劑（芬太尼）不宜首選貼劑（芬太尼）不宜首選影響因素較多，不易掌控，如：

個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示：

發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放不易調(diào)整劑量芬太尼貼劑的欠缺需要標(biāo)記時間芬太尼貼劑的欠缺需要標(biāo)記時間三種強阿片類藥物的比較三種強阿片類藥物的比較三種強阿片類藥物的比較三種強阿片類藥物的比較奧施康定奧施康定美施康定美施康定芬太尼透皮貼芬太尼透皮貼起效時間1小時乊內(nèi)2－3小時8－12小時劑型口服片劑口服片劑劑量滴定滴定方便使用中劑量調(diào)整方便起效慢不易滴定結(jié)合受體副作用惡心／嘔吐／便秘較低，呼吸抑制輕惡心／嘔吐／便秘呼吸抑制輕惡心／嘔吐／便秘有呼吸抑制適應(yīng)證中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推薦NCCN一線首選重度癌痛金標(biāo)準(zhǔn)阿片藥物耐受的患者阿片藥物耐受病人：

根據(jù)FDA的定義指連續(xù)一周或一周以上時間使用口服嗎啡60mg/日或口服羥考酮30mg/日以上劑量的病人；NCCN建議貼劑為二線選擇。

阿片類藥物阿片類藥物無封頂效應(yīng)無封頂效應(yīng)長期使用無明顯器官毒性長期使用無明顯器官毒性阿片類藥物阿片類藥物長期使用無明顯器官毒性長期使用無明顯器官毒性阿片類藥物可阿片類藥物可個體化用藥個體化用藥阿片類藥物阿片類藥物劑型豐富，應(yīng)用方便劑型豐富，應(yīng)用方便阿片類藥物阿片類藥物直接鎮(zhèn)痛，副作用小直接鎮(zhèn)痛，副作用小阿片類藥物治療癌痛有不可取代的地位阿片類藥物治療癌痛有不可取代的地位阿片類藥物阿片類藥物經(jīng)過廣泛深入的研究經(jīng)過廣泛深入的研究WHOWHO三階梯止痛方案的療效三階梯止痛方案的療效WHOWHO三階梯止痛方案的療效三階梯止痛方案的療效國外經(jīng)驗表明，科學(xué)地運用國外經(jīng)驗表明，科學(xué)地運用WHOWHO三階梯止痛治三階梯止痛治療原則可使療原則可使90%90%的癌癥患者的疼痛得到有效緩解，的癌癥患者的疼痛得到有效緩解，75%75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以完全解除。

以上的晚期癌癥患者疼痛得以完全解除。

國外經(jīng)驗表明，科學(xué)地運用國外經(jīng)驗表明，科學(xué)地運用WHOWHO三階梯止痛治三階梯止痛治療原則可使療原則可使90%90%的癌癥患者的疼痛得到有效緩解，的癌癥患者的疼痛得到有效緩解，75%75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以完全解除。

以上的晚期癌癥患者疼痛得以完全解除。

為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？NCCN成人癌痛指南指出：

24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量配角搶戲變主角配角搶戲變主角配角搶戲變主角配角搶戲變主角慢性疼痛：

不提倡使用哌替啶！慢性疼痛：

不提倡使用哌替啶！短：

作用時間僅2.5～3.5小時（嗎啡4～6小時）肝代謝產(chǎn)物去甲度冷丁(體內(nèi)蓄積，脂溶性易于透過血腦屏障)引起神經(jīng)毒性輕者：

煩躁、焦慮、肌顫、抽搐—全身心臟：

致命性(正性頻率：

心率加快；負(fù)性肌力：

心肌收縮減弱，體位性低血壓)癌痛患者：

大腦皮層的優(yōu)勢興奮灶是對止痛的強烈要求，而非為享受“欣快感”，疼痛是成癮的“天然拮抗劑”在慢性癌痛治療中，采用阿片類藥物口服控、緩釋片劑、貼劑或其他無創(chuàng)性給藥可避免瞬間血液濃度高峰的形成；采用按時給藥的方法，可顯著降低成癮的風(fēng)險孫燕教授：

40余年臨床工作，經(jīng)歷到的成癮患者僅4例，且不是使用緩釋制劑者；1990年開展WHO癌癥鎮(zhèn)痛后，未見依賴發(fā)生癌痛患者阿片類成癮非常罕見癌痛患者阿片類成癮非常罕見癌痛患者阿片類成癮非常罕見癌痛患者阿片類成癮非常罕見兩種長效阿片類藥物可以聯(lián)合使用嗎？兩種長效阿片類藥物可以聯(lián)合使用嗎？作用機制相似，藥理作用疊加，不良反應(yīng)發(fā)生的種類有可能會增加，作用機制相似，藥理作用疊加，不良反應(yīng)發(fā)生的種類有可能會增加，作用機制相似，藥理作用疊加，不良反應(yīng)發(fā)生的種類有可能會增加，作用機制相似，藥理作用疊加，不良反應(yīng)發(fā)生的種類有可能會增加，機率會增大，容易過量，劑量不容易掌控機率會增大，容易過量，劑量不容易掌控一旦過量，出現(xiàn)不良反應(yīng)，醫(yī)生難以處理一旦過量，出現(xiàn)不良反應(yīng)，醫(yī)生難以處理屬于不規(guī)范用藥屬于不規(guī)范用藥聯(lián)合用藥沒有必要聯(lián)合用藥沒有必要合用長效類阿片類藥物是有害的合用長效類阿片類藥物是有害的可以通過增加單一阿片藥物的劑量來實現(xiàn)疼痛的想控制可以通過增加單一阿片藥物的劑量來實現(xiàn)疼痛的想控制沒有任何一個權(quán)威指南這樣推薦，也沒有循證支持，一旦沒有任何一個權(quán)威指南這樣推薦，也沒有循證支持，一旦出現(xiàn)問題，易引起醫(yī)療糾紛出現(xiàn)問題，易引起醫(yī)療糾紛按美國FDA標(biāo)準(zhǔn)，阿片耐受是指：

1.已經(jīng)按時服用阿片類藥物至少1周以上2.每日阿片總量至少是：

口服嗎