免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤的病理機(jī)制

20/25免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤的病理機(jī)制第一部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)腫瘤抗原表達(dá) 2第二部分免疫治療選擇壓力誘導(dǎo)腫瘤突變負(fù)荷增加 3第三部分干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞再生和重編程 5第四部分免疫治療激活腫瘤隱匿機(jī)制 8第五部分免疫促炎癥反應(yīng)促進(jìn)二次腫瘤發(fā)生 11第六部分免疫耐受打破導(dǎo)致新抗原反應(yīng) 14第七部分放射治療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)改變腫瘤免疫環(huán)境 17第八部分腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜相互作用影響二次腫瘤發(fā)生 20

第一部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)腫瘤抗原表達(dá)免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)腫瘤抗原表達(dá)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）通過(guò)解除免疫抑制，促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，這種免疫激活效應(yīng)也可能導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生。

研究表明，ICI治療后，腫瘤細(xì)胞的抗原表達(dá)水平會(huì)顯著增強(qiáng)。這種抗原增強(qiáng)作用涉及多種機(jī)制：

干擾素γ誘導(dǎo)：

ICI治療會(huì)誘導(dǎo)干擾素γ（IFN-γ）產(chǎn)生，而IFN-γ是一種有效的免疫激活因子。IFN-γ可上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC-I分子的表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的呈遞能力。

腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗原增強(qiáng)：

ICI治療可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞本身的抗原表達(dá)。這可能是由于免疫激活導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞代謝改變，從而產(chǎn)生更多的抗原肽段。

T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫選擇：

ICI治療后，激活的T細(xì)胞會(huì)識(shí)別和殺傷表達(dá)特定抗原的腫瘤細(xì)胞。這種選擇性殺傷作用會(huì)給具有較低抗原表達(dá)水平的腫瘤細(xì)胞提供生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，從而導(dǎo)致抗原逃避和腫瘤異質(zhì)性的增加。

表觀遺傳調(diào)控：

ICI治療可通過(guò)表觀遺傳改變影響腫瘤抗原表達(dá)。例如，PD-1抑制劑治療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中抑制性組蛋白修飾的減少，從而上調(diào)抗原編碼基因的表達(dá)。

具體數(shù)據(jù)：

*一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑治療后，黑素瘤腫瘤細(xì)胞的MHC-I表達(dá)增加了5倍以上。

*另一項(xiàng)研究表明，ICI治療后，肺癌腫瘤細(xì)胞中編碼腫瘤特異性抗原的基因表達(dá)顯著上調(diào)。

*一項(xiàng)薈萃分析顯示，ICI治療組的患者中，MHC-I表達(dá)陽(yáng)性腫瘤的比例顯著高于對(duì)照組（44%vs.25%）。

臨床意義：

腫瘤抗原表達(dá)的增強(qiáng)既可以是ICI治療有效性的標(biāo)志，也可以是繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的潛在因素。

*增強(qiáng)抗原表達(dá)有利于T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，提高治療效果。

*另一方面，抗原增強(qiáng)可能導(dǎo)致免疫過(guò)激活，從而誘發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤。

因此，監(jiān)測(cè)腫瘤抗原表達(dá)的變化對(duì)于評(píng)估ICI治療的療效和管理繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。第二部分免疫治療選擇壓力誘導(dǎo)腫瘤突變負(fù)荷增加關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫治療選擇壓力誘導(dǎo)腫瘤突變負(fù)荷增加

主題名稱：腫瘤微環(huán)境的免疫編輯

1.免疫治療可以清除腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)對(duì)剩余的腫瘤細(xì)胞施加選擇壓力，從而促進(jìn)腫瘤適應(yīng)和進(jìn)化。

2.免疫編輯過(guò)程包括腫瘤細(xì)胞的消除、平衡和逃避三個(gè)階段。

3.在消除階段，免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞；在平衡階段，腫瘤細(xì)胞的增殖與免疫殺傷達(dá)到平衡；在逃避階段，腫瘤細(xì)胞獲得抗原丟失、免疫耐受或抑制性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等逃避機(jī)制。

主題名稱：抗原丟失和新表位的產(chǎn)生

免疫治療選擇壓力誘導(dǎo)腫瘤突變負(fù)荷增加

免疫治療已成為治療多種癌癥的有效方法，但它也可能導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生。繼發(fā)性惡性腫瘤是免疫治療后出現(xiàn)的新的或復(fù)發(fā)的腫瘤，與原發(fā)腫瘤具有不同的組織學(xué)特征。

免疫治療選擇壓力誘導(dǎo)腫瘤突變負(fù)荷增加是繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。免疫治療通過(guò)激活患者的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊和殺傷癌細(xì)胞，但一些癌細(xì)胞會(huì)逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。這些逃逸的癌細(xì)胞會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)和繁殖，并可能獲得新的突變，這些突變會(huì)賦予癌細(xì)胞對(duì)免疫治療的抗性。

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是指腫瘤中每百萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)中非同義突變的數(shù)量。TMB的增加與腫瘤侵襲性、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良有關(guān)。免疫治療選擇壓力會(huì)增加TMB，從而促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生。

免疫治療選擇壓力增加TMB的機(jī)制

免疫治療選擇壓力增加TMB的機(jī)制包括：

*免疫編輯：免疫系統(tǒng)選擇性地消除免疫原性較強(qiáng)的癌細(xì)胞，而保留免疫原性較弱的癌細(xì)胞。這些幸存的癌細(xì)胞會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)和繁殖，并可能積累新的突變，從而增加TMB。

*免疫介導(dǎo)的損傷：免疫治療激活的免疫細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子和活性氧，這些物質(zhì)會(huì)損傷腫瘤細(xì)胞的DNA。這種損傷會(huì)導(dǎo)致突變的積累，進(jìn)而增加TMB。

*抗原丟失：免疫治療可能會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞丟失其特異性抗原，從而逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。然而，抗原丟失也可能導(dǎo)致癌細(xì)胞獲得新的突變，這些突變會(huì)產(chǎn)生新的抗原，進(jìn)而增加TMB。

數(shù)據(jù)支持

多項(xiàng)研究表明，免疫治療選擇壓力會(huì)增加TMB并促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的黑色素瘤患者中，TMB增加與繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的肺癌患者中，TMB增加與繼發(fā)性白血病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

結(jié)論

免疫治療選擇壓力誘導(dǎo)腫瘤突變負(fù)荷增加是繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。免疫治療激活的免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞施加選擇壓力，導(dǎo)致免疫原性較弱的癌細(xì)胞存活并積累新的突變，從而增加TMB。增加的TMB為繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生提供了基礎(chǔ)，這強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測(cè)和管理接受免疫治療患者繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要性。第三部分干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞再生和重編程關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞的再生】

1.免疫治療后，干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞（CSC）通過(guò)自我更新和分化潛能促進(jìn)腫瘤再生。

2.CSC具有高度耐藥性，對(duì)免疫療法不敏感，使其能夠在治療后存活并重新增殖。

3.CSC可以受到免疫治療誘導(dǎo)的炎癥和壓力因素的影響，發(fā)生表型變化和耐藥性的獲得。

【干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞的重編程】

干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞再生和重編程

干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞（CSC）是一群具有自我更新、分化和多藥耐藥能力的罕見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動(dòng)因素。免疫治療作為一種癌癥治療的新策略，通過(guò)激活患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)消除腫瘤細(xì)胞。然而，免疫治療也會(huì)對(duì)CSC產(chǎn)生影響，導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生。

CSC的再生

免疫治療通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，CSC具有極強(qiáng)的生存能力，能夠逃避免疫殺傷。研究表明，免疫治療后，CSC可以通過(guò)以下機(jī)制再生：

*免疫選擇壓力誘導(dǎo)CSC激活：免疫療法產(chǎn)生的免疫炎癥反應(yīng)會(huì)激活CSC中的促生存信號(hào)通路，促進(jìn)CSC的增殖和存活。

*免疫治療藥物的耐藥性：CSC表現(xiàn)出對(duì)免疫治療藥物的耐藥性，使它們能夠逃避免疫殺傷并繼續(xù)存活。

*表型轉(zhuǎn)換：免疫治療可以選擇表達(dá)與免疫耐受相關(guān)的蛋白質(zhì)的CSC，從而進(jìn)一步逃避免疫攻擊。

CSC的重編程

除了再生，免疫治療還可以導(dǎo)致CSC的重編程。CSC具有高度可塑性，能夠重新編程為具有不同表型和功能的細(xì)胞。免疫治療后，CSC可以重編程為：

*更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性的腫瘤細(xì)胞：CSC可以重編程為具有更強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞，從而增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

*干性增強(qiáng)：CSC可以重編程為具有更強(qiáng)的干性，使其能夠自我更新和分化為多種腫瘤細(xì)胞類型。

*免疫抑制性細(xì)胞：CSC可以重編程為免疫抑制性細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞，從而抑制免疫反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生

CSC的再生和重編程是免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制。再生出的CSC可以重新建立腫瘤并導(dǎo)致復(fù)發(fā)。重編程后的CSC可以獲得新的功能，例如免疫抑制、侵襲性或轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)，從而促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。

研究證據(jù)

大量研究支持干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞再生和重編程在免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤中的作用：

*一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療后，CSC再生可能是黑色素瘤繼發(fā)性惡性腫瘤的主要機(jī)制。

*另一項(xiàng)研究表明，免疫治療可以誘導(dǎo)膀胱癌CSC重編程為免疫抑制性細(xì)胞，從而促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生。

*一項(xiàng)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療后，CSC能夠重編程為具有更強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞。

結(jié)論

干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞再生和重編程是免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤的重要機(jī)制。了解這些機(jī)制對(duì)于改善免疫治療策略、預(yù)防或治療繼發(fā)性惡性腫瘤至關(guān)重要。未來(lái)的研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注靶向CSC再生和重編程的策略，以提高免疫治療的療效并降低繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。第四部分免疫治療激活腫瘤隱匿機(jī)制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫治療激活腫瘤干細(xì)胞

1.免疫治療可以通過(guò)激活腫瘤干細(xì)胞（CSCs）促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，CSCs對(duì)傳統(tǒng)治療具有耐藥性。

2.免疫治療中的免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，可以刺激CSCs的自我更新和增殖。

3.免疫治療還可以抑制CSCs的凋亡，促進(jìn)它們的遷移和侵襲能力。

免疫治療誘導(dǎo)免疫編輯

1.免疫編輯是一個(gè)免疫逃逸過(guò)程，腫瘤細(xì)胞在免疫壓力下進(jìn)化以逃避免疫監(jiān)視。

2.免疫治療可以通過(guò)選擇性壓力，殺滅表達(dá)特定抗原的腫瘤細(xì)胞，促使免疫編輯和新的抗原表位的出現(xiàn)。

3.這可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或繼發(fā)性惡性腫瘤，這些腫瘤可能對(duì)初始免疫治療不再敏感。

免疫治療釋放腫瘤新生抗原

1.免疫治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，釋放新生抗原，這些抗原可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別。

2.然而，新生抗原也可以被免疫系統(tǒng)清除，從而導(dǎo)致免疫耐受和腫瘤復(fù)發(fā)。

3.免疫治療策略的優(yōu)化需要考慮新生抗原的產(chǎn)生、清除和在免疫逃逸中的作用。

免疫治療調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)

1.免疫治療通常針對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-1和CTLA-4，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑還可以激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.免疫治療策略的組合需要仔細(xì)考慮以最大限度地提高抗腫瘤功效，同時(shí)最小化免疫毒性。

免疫治療誘導(dǎo)免疫炎癥

1.免疫治療可以引發(fā)嚴(yán)重的免疫炎癥反應(yīng)，稱為細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)營(yíng)毒性綜合征(ICANS)。

2.免疫炎癥會(huì)破壞正常組織，導(dǎo)致器官損傷和繼發(fā)性惡性腫瘤。

3.管理免疫治療誘發(fā)的免疫炎癥需要早期識(shí)別、支持性治療和免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。

免疫治療與微環(huán)境相互作用

1.腫瘤微環(huán)境(TME)對(duì)免疫治療的反應(yīng)至關(guān)重要，包括免疫細(xì)胞組成、血管生成和代謝。

2.免疫治療可以改變TME，增強(qiáng)免疫浸潤(rùn)和抗腫瘤活性。

3.調(diào)節(jié)TME，如抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)或促進(jìn)血管正?；梢蕴岣呙庖咧委煹寞熜?。免疫治療激活腫瘤隱匿機(jī)制

免疫治療作為一種新型癌癥治療方式，通過(guò)增強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，取得了令人矚目的療效。然而，在免疫治療的過(guò)程中，也觀察到某些患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

免疫治療激活腫瘤隱匿機(jī)制被認(rèn)為是繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的重要原因。腫瘤細(xì)胞為了逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，會(huì)采用多種機(jī)制來(lái)降低其免疫原性，從而達(dá)到隱匿狀態(tài)。免疫治療通過(guò)激活免疫系統(tǒng)可以識(shí)別和消除這些隱匿的腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)無(wú)意中釋放某些免疫抑制因子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞重新獲得免疫隱匿能力。

免疫原性恢復(fù)

免疫治療可以通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞功能和促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，從而恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。被免疫治療識(shí)別的腫瘤細(xì)胞會(huì)被激活，表達(dá)更多的免疫原性分子，如MHC-I和PD-L1，使其更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷。

然而，免疫治療也會(huì)誘導(dǎo)免疫抑制性因子的產(chǎn)生，如TGF-β和IDO，這些因子可以抑制T細(xì)胞功能和促進(jìn)免疫耐受，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞重新獲得免疫隱匿性。

腫瘤微環(huán)境變化

免疫治療可以改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，免疫治療也會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的增加，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）。這些細(xì)胞可以通過(guò)釋放免疫抑制性細(xì)胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制T細(xì)胞功能和促進(jìn)免疫耐受。

此外，免疫治療還可以誘導(dǎo)腫瘤血管生成和淋巴管生成，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和免疫逃避提供有利條件。

免疫編輯

免疫治療可以通過(guò)免疫編輯作用來(lái)選擇和消除腫瘤細(xì)胞。免疫系統(tǒng)會(huì)優(yōu)先識(shí)別和殺傷免疫原性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞，而免疫原性弱的腫瘤細(xì)胞則可能存活下來(lái)。隨著免疫治療的持續(xù)進(jìn)行，免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力會(huì)增強(qiáng)，而免疫原性弱的腫瘤細(xì)胞則會(huì)進(jìn)一步適應(yīng)免疫壓力，獲得更強(qiáng)的免疫隱匿能力。

遺傳改變

免疫治療也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生遺傳改變，導(dǎo)致其免疫原性降低。例如，免疫治療可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中β2-微球蛋白（B2M）基因的突變，導(dǎo)致MHC-I分子表達(dá)下調(diào)，從而降低腫瘤細(xì)胞的免疫原性。

其他機(jī)制

除了上述機(jī)制外，免疫治療激活腫瘤隱匿機(jī)制還涉及其他因素，如腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳改變、腫瘤干細(xì)胞的激活以及免疫系統(tǒng)內(nèi)在的抑制機(jī)制。

結(jié)論

免疫治療激活腫瘤隱匿機(jī)制是繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的重要原因。通過(guò)了解這些機(jī)制，我們可以更好地設(shè)計(jì)免疫治療方案，降低繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的治療效果和預(yù)后。第五部分免疫促炎癥反應(yīng)促進(jìn)二次腫瘤發(fā)生關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫促炎癥反應(yīng)促進(jìn)二次腫瘤發(fā)生

1.免疫治療通過(guò)激活免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)釋放炎癥因子和細(xì)胞因子，引發(fā)免疫促炎癥反應(yīng)。

2.持續(xù)的免疫促炎癥環(huán)境可導(dǎo)致組織損傷，釋放促癌因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致二次腫瘤的發(fā)生。

3.炎癥細(xì)胞，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）和髓細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生促腫瘤因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），這些因子能促進(jìn)細(xì)胞分裂和抑制細(xì)胞凋亡。

促腫瘤表型變化

1.免疫治療可導(dǎo)致癌細(xì)胞表型改變，使其表現(xiàn)出更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性的特征。

2.免疫促炎癥反應(yīng)會(huì)激活信號(hào)通路，如NF-κB和STAT3通路，這些通路能促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.炎癥因子還能上調(diào)癌細(xì)胞表面受體的表達(dá)，如PD-1和CTLA-4，這些受體能抑制免疫反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤逃逸。

免疫抑制環(huán)境的建立

1.免疫治療會(huì)誘導(dǎo)免疫抑制環(huán)境的建立，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.持續(xù)的免疫促炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的積累，這些細(xì)胞能抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性和促進(jìn)免疫耐受。

3.炎癥因子如IL-10和TGF-β也能抑制免疫細(xì)胞的功能，導(dǎo)致免疫反應(yīng)的衰竭和二次腫瘤的發(fā)生。

微環(huán)境的改變

1.免疫治療會(huì)改變腫瘤微環(huán)境，使其更適合二次腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2.炎癥因子和細(xì)胞因子能促進(jìn)血管生成和淋巴管生成，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和轉(zhuǎn)移途徑。

3.免疫促炎癥反應(yīng)還能激活纖維母細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤基質(zhì)的重塑，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供有利的環(huán)境。

免疫治療方案的優(yōu)化

1.了解免疫促炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性惡性腫瘤中的作用對(duì)于優(yōu)化免疫治療方案至關(guān)重要。

2.靶向炎癥因子的藥物或策略可以減輕免疫促炎癥反應(yīng)，從而降低二次腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.聯(lián)合免疫治療與靶向炎癥因子的療法或其他免疫調(diào)節(jié)劑可能有助于提高免疫治療的療效并降低繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率。

未來(lái)研究方向

1.進(jìn)一步研究免疫促炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生中的確切機(jī)制。

2.開(kāi)發(fā)新的生物標(biāo)記物，以識(shí)別因免疫促炎癥反應(yīng)而發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

3.探索新的治療策略，以減輕免疫促炎癥反應(yīng)并降低繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率。免疫促炎癥反應(yīng)促進(jìn)二次腫瘤發(fā)生

免疫治療通過(guò)激活免疫系統(tǒng)消除腫瘤細(xì)胞，取得了顯著的治療效果。然而，免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生也成為令人擔(dān)憂的問(wèn)題。免疫促炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是促進(jìn)繼發(fā)性腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。

炎癥與癌癥

慢性炎癥與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)可產(chǎn)生促增殖、促血管生成和免疫抑制的因子，為腫瘤生長(zhǎng)創(chuàng)造有利環(huán)境。免疫治療通過(guò)激活免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）產(chǎn)生炎性因子，進(jìn)一步加劇了腫瘤微環(huán)境中的炎癥。

免疫細(xì)胞與炎性因子

T細(xì)胞：活化的T細(xì)胞釋放多種炎性細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。這些因子可激活其他免疫細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可直接刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中重要的吞噬細(xì)胞。在免疫治療后，巨噬細(xì)胞被激活，釋放促炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。這些因子可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

自然殺傷（NK）細(xì)胞：NK細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，在慢性炎癥條件下，NK細(xì)胞功能受損，反而會(huì)釋放促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

炎癥因子與腫瘤生長(zhǎng)

細(xì)胞因子：IFN-γ、TNF-α和IL-6等炎性細(xì)胞因子可通過(guò)以下途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)：

*激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活

*抑制細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞免于死亡

*促進(jìn)血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)提供養(yǎng)分

*抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)

趨化因子：趨化因子是招募免疫細(xì)胞到炎癥部位的信號(hào)分子。免疫治療后，炎癥反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量的趨化因子，吸引更多免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織，進(jìn)一步加劇炎癥。

組織破壞與再生：慢性炎癥可導(dǎo)致組織破壞和再生。在組織再生過(guò)程中，細(xì)胞增殖活躍，容易發(fā)生基因突變和異常增殖，從而增加繼發(fā)性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫治療與繼發(fā)性腫瘤

多種免疫治療藥物與繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。例如：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑：免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)解除免疫抑制，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，這種激活也可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)正常組織的攻擊，引發(fā)炎癥和繼發(fā)性腫瘤。

CAR-T細(xì)胞療法：CAR-T細(xì)胞療法利用基因工程修飾T細(xì)胞，使其特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。在治療過(guò)程中，大量激活的CAR-T細(xì)胞釋放炎性因子，可導(dǎo)致嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，增加繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生。

結(jié)論

免疫促炎癥反應(yīng)是免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。慢性炎癥可產(chǎn)生多種促腫瘤因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。免疫治療通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步加劇了炎癥反應(yīng)，增加了繼發(fā)性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在免疫治療的過(guò)程中，控制炎癥反應(yīng)對(duì)于降低繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。第六部分免疫耐受打破導(dǎo)致新抗原反應(yīng)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫耐受打破導(dǎo)致新抗原反應(yīng)

1.免疫耐受機(jī)制被打破，導(dǎo)致原本處于靜默狀態(tài)的自身抗原和腫瘤抗原被重新激活；

2.免疫細(xì)胞識(shí)別并攻擊這些重新激活的抗原，引發(fā)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)；

3.隨著免疫治療持續(xù)進(jìn)行，腫瘤細(xì)胞持續(xù)釋放新的抗原，從而進(jìn)一步打破耐受并引發(fā)持續(xù)的免疫反應(yīng)。

新抗原識(shí)別和T細(xì)胞激活

1.免疫治療打破耐受后，新產(chǎn)生的抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APC）展示在MHC-I分子上；

2.活化的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合MHC-I-抗原復(fù)合物，引發(fā)T細(xì)胞活化；

3.T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和介導(dǎo)細(xì)胞毒性，直接殺死腫瘤細(xì)胞或阻斷其增殖。

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤微環(huán)境變化

1.免疫治療激活T細(xì)胞后，它們會(huì)浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中；

2.T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和趨化因子吸引其他免疫細(xì)胞，如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)；

3.腫瘤微環(huán)境的改變有利于免疫細(xì)胞的活性和腫瘤細(xì)胞的殺傷。

免疫記憶形成

1.免疫治療誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)可以產(chǎn)生記憶T細(xì)胞；

2.記憶T細(xì)胞可以長(zhǎng)期存在，在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)迅速反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)；

3.記憶T細(xì)胞的形成增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的長(zhǎng)期保護(hù)作用。

免疫效應(yīng)異質(zhì)性和耐藥機(jī)制

1.腫瘤細(xì)胞可以發(fā)展出異質(zhì)性，對(duì)免疫治療具有不同程度的敏感性；

2.耐藥機(jī)制包括PD-L1上調(diào)、腫瘤細(xì)胞表面抗原丟失以及免疫抑制細(xì)胞積累；

3.聯(lián)合療法或新的免疫治療策略可以克服耐藥并提高治療效果。

免疫相關(guān)不良事件

1.免疫治療打破耐受后，可能會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如皮炎、結(jié)腸炎和肝炎；

2.irAEs的嚴(yán)重程度和發(fā)生率因免疫治療類型和患者個(gè)體而異；

3.早期識(shí)別和適當(dāng)管理irAEs對(duì)于確保患者安全和治療有效性至關(guān)重要。免疫耐受打破導(dǎo)致新抗原反應(yīng)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療能夠解除腫瘤細(xì)胞表面的免疫抑制信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而，ICI治療后繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，免疫耐受打破導(dǎo)致新抗原反應(yīng)被認(rèn)為是主要機(jī)制之一。

新抗原的產(chǎn)生

新抗原是指由于基因突變、染色體易位或表觀遺傳改變而產(chǎn)生的，在正常組織中不存在的抗原。ICI治療會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞大量釋放新抗原，這些抗原可以被T細(xì)胞識(shí)別并攻擊。

免疫耐受的打破

ICI治療通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-1和CTLA-4，解除T細(xì)胞的抑制性信號(hào)，從而打破免疫耐受。這使得T細(xì)胞能夠識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，不僅針對(duì)預(yù)先存在的抗原，也針對(duì)新出現(xiàn)的抗原。

新抗原反應(yīng)

ICI治療后，T細(xì)胞對(duì)新抗原的反應(yīng)可以分為兩個(gè)階段：

*初始反應(yīng)：T細(xì)胞識(shí)別并殺傷表達(dá)新抗原的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤消退。

*耐藥反應(yīng)：隨著時(shí)間的推移，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)突變或選擇性丟失新抗原，使T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別并殺傷它們。

耐藥機(jī)制

免疫耐受打破導(dǎo)致的新抗原反應(yīng)可能會(huì)受到多種機(jī)制的影響：

*新抗原丟失：腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)突變或表觀遺傳改變丟失新抗原的表達(dá)，從而逃避免疫細(xì)胞的攻擊。

*抗原加工和呈遞障礙：腫瘤細(xì)胞可以抑制抗原加工和呈遞過(guò)程，從而減少新抗原的暴露，降低T細(xì)胞的識(shí)別效率。

*免疫抑制性細(xì)胞：腫瘤微環(huán)境中存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSC），這些細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的活性和殺傷功能。

*新抗原的異質(zhì)性：新抗原在不同腫瘤細(xì)胞中的分布可能存在異質(zhì)性，這使得T細(xì)胞難以識(shí)別和殺傷所有腫瘤細(xì)胞。

臨床意義

免疫耐受打破導(dǎo)致的新抗原反應(yīng)是ICI治療后繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一。對(duì)新抗原反應(yīng)的深入理解對(duì)于開(kāi)發(fā)新的治療策略至關(guān)重要，以克服耐藥性和提高ICI治療的長(zhǎng)期療效。

具體而言，研究人員正在探索以下策略：

*新抗原的鑒定和表征：通過(guò)基于基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的方法識(shí)別和表征新抗原，可以開(kāi)發(fā)針對(duì)新抗原的靶向治療。

*增強(qiáng)抗原加工和呈遞：開(kāi)發(fā)抑制劑或激活劑，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中新抗原的加工和呈遞，從而提高T細(xì)胞的識(shí)別效率。

*調(diào)節(jié)免疫抑制性細(xì)胞：靶向調(diào)節(jié)Treg和MDSC的活性，解除免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)新抗原的反應(yīng)。

*聯(lián)合治療：將ICI治療與其他模式的治療（例如腫瘤疫苗或溶瘤病毒）相結(jié)合，可以擴(kuò)大新抗原反應(yīng)并克服耐藥性。第七部分放射治療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)改變腫瘤免疫環(huán)境關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：放射治療對(duì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的影響

1.放射治療可以通過(guò)以下機(jī)制減少腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）：

-誘導(dǎo)TILs凋亡

-抑制TILs增殖

-促進(jìn)TILs分化成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

2.TILs的減少會(huì)損害腫瘤免疫監(jiān)視能力，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

3.調(diào)節(jié)放射治療方案，減少對(duì)TILs的不利影響，或采用聯(lián)合治療策略以保護(hù)TILs，是提高放射治療療效的重要策略。

主題名稱：放射治療誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡

放射治療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)改變腫瘤免疫環(huán)境

放射治療作為一種癌癥治療方式，通過(guò)電離輻射破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。然而，放射治療不僅直接作用于腫瘤細(xì)胞，還對(duì)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生顯著影響，特別是免疫微環(huán)境。放射治療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)改變了腫瘤免疫環(huán)境，為繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)展創(chuàng)造了有利條件。

放射治療對(duì)免疫細(xì)胞的影響

放射治療可以影響各種免疫細(xì)胞，包括樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞。DC在抗原呈遞和T細(xì)胞激活中起著至關(guān)重要的作用。放射治療可以破壞DC的功能，降低其抗原攝取和呈遞能力，從而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。

T細(xì)胞，特別是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），在腫瘤免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。放射治療可以誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制其增殖和功能。此外，放射治療還可以改變T細(xì)胞表面的受體表達(dá)，影響其對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和應(yīng)答。

NK細(xì)胞是一種重要的先天免疫細(xì)胞，能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞。放射治療可以激活NK細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷活性。然而，長(zhǎng)期暴露于放射治療也會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞功能受損，削弱其抗腫瘤作用。

放射治療對(duì)免疫因子和免疫通路的影響

放射治療不僅影響免疫細(xì)胞，還調(diào)節(jié)多種免疫因子和免疫通路。例如，放射治療可以增加腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫抑制因子，如PD-L1和TGF-β。這些因子抑制T細(xì)胞活性和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

此外，放射治療可以激活某些促炎通路，如NF-κB和STAT3通路。這些通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成，同時(shí)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

放射治療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)改變腫瘤免疫環(huán)境

放射治療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)改變腫瘤免疫環(huán)境，減弱抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)展。

*免疫細(xì)胞功能受損：放射治療抑制DC、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，削弱免疫監(jiān)視和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*免疫抑制因子的增加：放射治療增加腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫抑制因子，如PD-L1和TGF-β，抑制T細(xì)胞活性和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

*促炎通路激活：放射治療激活某些促炎通路，如NF-κB和STAT3通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成，同時(shí)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*免疫微環(huán)境重塑：放射治療改變免疫微環(huán)境的組成和結(jié)構(gòu)，增加髓系抑制細(xì)胞（MDSC）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和其他免疫抑制細(xì)胞的比例。這些細(xì)胞抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

結(jié)論

放射治療誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)改變腫瘤免疫環(huán)境，為繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)展創(chuàng)造了有利條件。理解放射治療如何影響免疫系統(tǒng)對(duì)于制定新的治療策略至關(guān)重要。這些策略旨在通過(guò)克服放射治療誘導(dǎo)的免疫抑制和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)提高癌癥治療的療效和降低繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。第八部分腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜相互作用影響二次腫瘤發(fā)生關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）

1.TILs對(duì)腫瘤發(fā)展具有復(fù)雜影響，既能促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，也能促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生。

2.腫瘤相關(guān)的TILs功能異常，可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中促腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)的失衡，從而促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤生成。

3.CAR-T細(xì)胞等免疫治療方法可激活TILs，但其過(guò)度激活或誤導(dǎo)激活也會(huì)增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）

1.TAMs在腫瘤微環(huán)境中呈極化狀態(tài)，M1型TAMs具有抗腫瘤作用，而M2型TAMs具有促腫瘤作用。

2.免疫治療可調(diào)節(jié)TAMs極化，但極化方式不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生。

3.M2型TAMs可釋放促血管生成和免疫抑制因子，為繼發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利環(huán)境。

結(jié)締組織增殖（STF）

1.STF是腫瘤微環(huán)境中膠原蛋白和纖維蛋白沉積的特征，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷徙和侵襲。

2.免疫治療可導(dǎo)致STF重塑，但異常的重塑能改變細(xì)胞外基質(zhì)的機(jī)械性質(zhì)，促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.STF還可阻礙免疫細(xì)胞滲透腫瘤，削弱免疫治療效果，增加繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生的可能性。

炎癥因子

1.腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子異常分泌會(huì)影響免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)繼發(fā)性腫瘤發(fā)生。

2.某些炎癥因子，如白細(xì)胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α，具有促腫瘤作用，可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。

3.免疫治療可調(diào)控炎癥因子分泌，但過(guò)度釋放或失衡會(huì)破壞腫瘤微環(huán)境，增加繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

免疫檢查點(diǎn)調(diào)控

1.免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生。

2.免疫治療通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)分子增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，但過(guò)度阻斷可能導(dǎo)致自身免疫疾病和繼發(fā)性惡性腫瘤。

3.免疫檢查點(diǎn)分子的異常表達(dá)或功能障礙會(huì)破壞免疫耐受，促進(jìn)繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。

血管生成

1.血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要過(guò)程，免疫治療可影響腫瘤微環(huán)境中的血管生成。

2.某些免疫治療方法可抑制血管生成，限制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

3.然而，過(guò)度抑制血管生成或異常的血管生成重塑可能會(huì)導(dǎo)致缺氧和免疫抑制，從而增加繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生。腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜相互作用影響二次腫瘤發(fā)生

免疫治療后繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生涉及腫瘤微環(huán)境(TME)中細(xì)胞和分子成分的復(fù)雜相互作用。TME是一個(gè)高度異質(zhì)性的生態(tài)系統(tǒng)，包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)。免疫治療通過(guò)調(diào)控TME來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，但這種擾動(dòng)也可能導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的出現(xiàn)。

免疫抑制劑的效應(yīng)

免疫抑制劑通過(guò)抑制T細(xì)胞功能來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。程序性死亡受體1(PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)等免疫檢查點(diǎn)分子在TME中高度表達(dá)，抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。免疫抑制劑阻斷這些分子，恢復(fù)T細(xì)胞功能，導(dǎo)致腫瘤消退。

然而，免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致TME中免疫細(xì)胞譜的失衡。Treg細(xì)胞是一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群，負(fù)責(zé)抑制免疫反應(yīng)。免疫抑制劑可以通過(guò)增加Treg細(xì)胞的數(shù)量和活性來(lái)抑制免疫反應(yīng)，從而創(chuàng)造一個(gè)有利于腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境。

抗體偶聯(lián)藥物的效應(yīng)

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是將抗體與細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)的藥物。ADC通過(guò)靶向表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的抗原來(lái)遞送細(xì)胞毒性藥物至腫瘤細(xì)胞。

ADC的使用也可能導(dǎo)致二次腫瘤發(fā)生。ADC偶聯(lián)的細(xì)胞毒性藥物具有非特異性，可能會(huì)影響鄰近的正常組織。此外，ADC治療可引起免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原，從而激活免疫反應(yīng)并促進(jìn)繼發(fā)性腫瘤的形成。

腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性

腫瘤細(xì)胞可以適應(yīng)免疫治療，從而繞過(guò)免疫介導(dǎo)的殺傷。免疫治療壓力的選擇性壓力可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞亞群的出現(xiàn)，這些亞群具有免疫逃避能力。

例如，腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，抑制T細(xì)胞活性。它們還可以改變抗原表達(dá)譜，逃避T細(xì)胞識(shí)別。此外，腫瘤細(xì)胞可以分泌免疫抑制因子，抑制免疫細(xì)胞的功能。

血管生成和免疫反應(yīng)

TME的血管生成對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。免疫治療可通過(guò)抑制血管生成來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，長(zhǎng)期免疫治療可導(dǎo)致血管歸一化，改善腫瘤血流，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和二次腫瘤的形成。

炎癥和免疫反應(yīng)

免疫治療可引起TME中的炎癥反應(yīng)。慢性炎癥會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織損傷，從而增加繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。此外，免疫治療引起的炎癥反應(yīng)可激活免疫細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)釋放促腫瘤因子，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤