兒童遺傳代謝和內分泌疾病的診療（兒科學課件）

21-三體綜合征（21trisomysyndrome）

21三體綜合征（trisomy21syndrome）又稱唐氏綜合征（Downsyndrome，DS），是人類最早被確定的染色體病，在活產嬰兒中發(fā)生率約為1/1000~1/600，母親年齡越大，發(fā)生率越高。概述

細胞遺傳學特征是第21號染色體呈三體征，其發(fā)生主要是由于親代之一的生殖細胞在減數分裂形成配子時，或受精卵在有絲分裂時，21號染色體發(fā)生不分離，胚胎體細胞內存在一條額外的21號染色體。遺傳學基礎臨床表現特殊面容

本病主要特征為智能落后、特殊面容和生長發(fā)育遲緩，并可伴有多種畸形。臨床表現的嚴重程度隨異常細胞核型所占百分比而異。智能落后生長發(fā)育遲緩伴有畸形皮紋特點生長發(fā)育遲緩皮紋特點

出生時即有明顯的特殊面容，表情呆滯，瞼裂小、眼距寬、雙眼外眥上斜，可有內眥贅皮，鼻梁低平、外耳小、硬腭窄小，常張口伸舌，流涎多，頭小而圓、前囟大且關閉延遲，頸短而寬，常呈嗜睡和喂養(yǎng)困難。特殊面容本圖片來源于網絡

這是本病最突出、最嚴重的臨床表現。絕大部分患兒都有不同程度的智能發(fā)育障礙，隨年齡的增長日益明顯。智能落后本圖片來源于網絡

患兒出生的身長和體重均較正常兒低，生后體格發(fā)育、動作發(fā)育均遲緩，身材矮小，骨齡落后于實際年齡，出牙遲且順序異常；四肢短，韌帶松弛，關節(jié)可過度彎曲；肌張力低下，腹膨隆，可伴有臍疝；手指粗短，小指尤短，中間指骨短寬，且向內彎曲。生長發(fā)育遲緩本圖片來源于網絡

部分男孩可有隱睪，成年后大多無生育能力。女孩無月經，僅少數可有生育能力。約50%的患兒伴有先天性心臟病，其次是消化道畸形。先天性甲狀腺功能減退癥和急性淋巴細胞白血病的發(fā)生率明顯高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病。如存活至成人期，則常在30歲以后即出現老年性癡呆癥狀。伴發(fā)畸形

手掌出現猿線（俗稱通貫手），軸三角的ad角度一般大于45°，第4、5指橈箕增多。皮紋特點本圖片來源于網絡本圖片來源于網絡

⒈細胞遺傳學檢查根據核型分析可分為三型：標準型、易位型、嵌合體型⒉熒光原位雜交在本病患者的細胞中呈現3個21號染色體的熒光信號實驗室檢查

典型病例根據特殊面容、智能與生長發(fā)育落后、皮紋特點等不難作出臨床診斷，但應進行染色體核型分析以確診。新生兒或癥狀不典型者更需進行核型分析確診。診斷

本病應與先天性甲狀腺功能減退癥鑒別，后者有顏面黏液性水腫、頭發(fā)干燥、皮膚粗糙、喂養(yǎng)困難、便秘、腹脹等癥狀，可測血清TSH、T，和染色體核型分析進行鑒別。鑒別診斷

典型病例根據特殊面容、智能與生長發(fā)育落后、皮紋特點等不難作出臨床診斷，但應進行染色體核型分析以確診。新生兒或癥狀不典型者更需進行核型分析確診。診斷

本病應與先天性甲狀腺功能減退癥鑒別，后者有顏面黏液性水腫、頭發(fā)干燥、皮膚粗糙、喂養(yǎng)困難、便秘、腹脹等癥狀，可測血清TSH、T4和染色體核型分析進行鑒別。鑒別診斷

目前尚無有效治療方法。要采用綜合措施，包括醫(yī)療和社會服務，對患者進行長期耐心地教育和培訓，掌握一定的工作技能。對患兒宜注意預防感染，如伴有先天性心臟病、胃腸道或其他畸形，可考慮手術矯治。治療

標準型21三體綜合征的再發(fā)風險為1%，母親年齡越大，風險率越高，>35歲者發(fā)病率明顯上升。在易位型中，再發(fā)風險為4%~10%。遺傳咨詢如父母一方為21號染色體與21號染色體羅伯遜易位攜帶者，將無法生育染色體正常的孩子，因為他們的后代或者是21單體，無法存活到出生，或者是易位型21三體綜合征患者。遺傳咨詢對于生育過21三體綜合征患兒的孕婦以及其他高危孕婦（如高齡孕婦），應在懷孕期間進行羊水染色體檢查，預防唐氏綜合征患兒的出生。遺傳咨詢

孕母外周血血清學篩查是目前被普遍接受的孕期篩查方法。通過測定孕婦血清中β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、甲胎蛋白（AFP）、游離雌三醇（FE3）濃度，根據孕婦此三項值的結果并結合其年齡，計算出本病的危險度，將孕婦區(qū)分為高危與低危兩類。產前篩查

對于高危孕婦進一步進行羊水穿刺作出最終診斷。其優(yōu)點是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假陽性率高與漏檢率高的缺點。已有無創(chuàng)性產前篩查（NIPT）可檢測到胎兒游離DNA（cel-frefetalDNA，dDNA），用于胎兒染色體異常的篩查，能夠將檢出率提高到99%的水平，并且將假陽性率降低到1%產前篩查苯丙酮尿癥

（phenylketonuria，PKU）

概述

苯丙酮尿癥（phenyketonuria，PKU）是一種常染色體隱性遺傳疾病，因苯丙氨酸羥化酶基因突變導致酶活性降低，苯丙氨酸及其代謝產物在體內蓄積導致疾病。概述

PKU是先天性氨基酸代謝障礙中最為常見的一種，臨床有智力發(fā)育落后，皮膚、毛發(fā)色素淺淡和鼠尿臭味。病因

由于患兒苯丙氨酸羥化酶活性降低，不能將苯丙氨酸轉化為酪氨酸，導致苯丙氨酸在血液、腦脊液及組織中的濃度極度增高，通過旁路代謝產生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對羥基苯乙酸，高濃度的Phe及其代謝物導致腦損傷。病因

由于患兒苯丙氨酸羥化酶活性降低，不能將苯丙氨酸轉化為酪氨酸，導致苯丙氨酸在血液、腦脊液及組織中的濃度極度增高，通過旁路代謝產生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對羥基苯乙酸，高濃度的Phe及其代謝物導致腦損傷。

患兒出生時正常，通常在3~6個月時開始出現癥狀，1歲時癥狀明顯，表現為∶

臨床表現⒈神經系統(tǒng)表現⒉皮膚⒊體味

智力發(fā)育落后最為突出，智商常低于正常。有行為異常，如興奮不安、憂郁、多動、孤僻等?？捎邪d癇小發(fā)作，少數呈現肌張力增高和腱反射亢進。臨床表現⒈神經系統(tǒng)表現

患兒在出生數月后因黑色素合成不足，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白暫。皮膚濕疹較常見。臨床表現⒉皮膚

由于尿液和汗液中排出較多苯乙酸，可有明顯鼠尿臭味。

臨床表現⒊體味新生兒疾病篩查針刺足跟采集外周血，進行苯丙氨酸濃度測定苯丙氨酸濃度測定

正常濃度<120μmol/L（2mg/d），經典型PKU>1200μmol/L，中度PKU>360μmol/L～<1200μmol/L，輕度HPA>120μmol/L～≤360μmol/L輔助檢查尿蝶呤圖譜分析

主要用于BH4缺乏癥的鑒別診斷。DHPR活性測定二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥時該酶活性明顯降低。DNA分析

用DNA分析方法進行基因突變檢測，進行基因診斷和產前診斷輔助檢查診斷與鑒別診斷

根據智力落后、頭發(fā)由黑變黃，特殊體味和血苯丙氨酸升高，排除四氫生物蝶呤缺乏癥就可以確診。治療

原則：疾病一旦確診，應立即治療。開始治療的年齡越小，預后越好。1治療

患兒主要采用低苯丙氨酸配方奶治療，待血苯丙氨酸濃度降至理想濃度時，可逐漸少量添加天然飲食，其中首選母乳。2治療

由于每個患兒對苯丙氨酸的耐受量不同，故在飲食治療中，仍需定期測定血苯丙氨酸濃度，根據患兒具體情況調整食譜，避免苯丙氨酸增高或者缺乏。低苯丙氨酸飲食治療至少持續(xù)到青春期。終生治療對患者更有益。3治療

成年女性患者在懷孕前應重新開始飲食控制，血苯丙氨酸應控制在120~360μmol/L，直至分娩，避免高苯丙氨酸血癥影響胎兒。4治療

對有本病家族史的夫婦及先證者可進行DNA分析，再生育時進行產前基因診斷。5治療

對診斷為BH4缺乏癥的患者，需補充BH4、5-羥色胺和L-DOPA，二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥采用飲食限制苯丙氨酸攝入5-羥色胺和L-DOPA及四氫葉酸治療。6治療

沙丙蝶呤（sapropterin）在部分歐美國家，已經作為治療PKU的藥物。7內分泌疾病

內分泌系統(tǒng)是人體重要的調節(jié)系統(tǒng)之一，它與神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)相互調節(jié)并共同作用，維持人體生理功能的完整和穩(wěn)定。人體內分泌器官主要包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺、性腺（卵巢、睪丸）等概述下丘腦-垂體-生長軸下丘腦-垂體-甲狀腺軸下丘腦-垂體-腎上腺軸下丘腦-垂體-性腺軸本圖片來源于網絡

從胚胎形成直至青春發(fā)育期，內分泌系統(tǒng)在不斷的發(fā)育和成熟中，激素的產生、分泌、結構和功能異常均可導致內分泌疾病概述區(qū)

別種類臨床特征發(fā)病機制治療手段疾病特點

生長遲緩、性分化異常、性早熟、甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病、尿崩癥等常

見概述確

診常常需要長期甚或終生治療治療劑量需個體化根據病情以及生長發(fā)育情況及時調整密切隨訪，以保證患兒有正常的生長發(fā)育先天性甲狀腺功能減低癥概述

先天性甲狀腺功能減退癥(congenitalhypothyroidism)簡稱先天性甲低，是由于甲狀腺激素合成不足或其受體缺陷所造成的一種疾病。分類原發(fā)性甲低繼發(fā)性甲低散發(fā)性地方性按病變涉及位置按病因甲狀腺激素合成、釋放與調節(jié)甲狀腺激素的合成甲狀腺激素的釋放甲狀腺素合成和釋放的調節(jié)甲狀腺素的主要作用甲狀腺激素的合成

合成甲狀腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），這些合成步驟均在甲狀腺濾泡上皮細胞合成的甲狀腺球蛋白（TG）分子上進行血液循環(huán)中的無機碘被攝取到甲狀腺濾泡上皮細胞內，經過甲狀腺過氧化物酶的作用氧化為活性碘，再與酪氨酸結合成單碘酪氨酸（MIT）和雙碘酪氨酸（DIT），兩者再分別偶聯生成T3和T4甲狀腺激素的釋放

甲狀腺濾泡上皮細胞通過攝粒作用將TG形成的膠質小滴攝入胞內，由溶酶體吞噬后將TG水解，釋放出T3和T4甲狀腺激素合成和釋放的調節(jié)

甲狀腺素的合成和釋放受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）和垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）的調節(jié)，下丘腦產生TRH，刺激腺垂體，產生TSH，TSH再刺激甲狀腺分泌T3、T4

血清T則可通過負反饋作用降低垂體對TRH的反應性，減少TSH的分泌甲狀腺素的主要作用⑴產熱加速體內細胞氧化反應的速度，從而釋放熱能⑵促進生長發(fā)育及組織分化甲狀腺素促進細胞組織的生長發(fā)育和成熟促進鈣、磷在骨質中的合成代謝和骨、軟骨的生長甲狀腺素的主要作用⑶對代謝的影響促進蛋白質合成，增加酶的活力促進糖的吸收、糖原分解和組織對糖的利用促進脂肪分解和利用甲狀腺素的主要作用⑷對中樞神經系統(tǒng)影響甲狀腺素對神經系統(tǒng)的發(fā)育及功能調節(jié)十分重要，特別在胎兒期和嬰兒期，甲狀腺素不足會嚴重影響腦的發(fā)育、分化和成熟，且不可逆轉甲狀腺素的主要作用⑸對維生素代謝的作用甲狀腺素參與各種代謝，使維生素B1、B2、B3、C的需要量增加。同時，促進胡蘿卜素轉變成維生素A及維生素A生成視黃醇甲狀腺素的主要作用⑹對消化系統(tǒng)影響甲狀腺素分泌過多時，食欲亢進，腸蠕動增加，排便次數多，但性狀正常。分泌不足時，常有食欲缺乏，腹脹、便秘等甲狀腺素的主要作用⑺對肌肉的影響甲狀腺素過多時，?？沙霈F肌肉神經應激性增高，出現震顫⑻對血液循環(huán)系統(tǒng)影響甲狀腺素能增強β-腎上腺素能受體對兒茶酚胺的敏感性，故甲亢患者出現心跳加速、心排出量增加等病因散發(fā)性先天性甲低地方性先天性甲低病因散發(fā)性先天性甲低甲狀腺不發(fā)育、發(fā)育不全或異位甲狀腺激素合成障礙TSH、TRH缺乏甲狀腺或靶器官反應低下母親因素病因地方性先天性甲低

多因孕婦飲食缺碘，致使胎兒在胚胎期即因碘缺乏而導致甲狀腺功能低下臨床表現

患者癥狀出現的早晚及輕重程度與殘留甲狀腺組織的多少及甲狀腺功能低下的程度有關，主要臨床特征包括智能落后、生長發(fā)育遲緩和生理功能低下臨床表現先天性無甲狀腺或酶缺陷患兒在嬰兒早期即可出現癥狀甲狀腺發(fā)育不良者常在生后3-6個月時出現癥狀，亦偶有在數年之后始出現癥狀者臨床表現新生兒期典型癥狀地方性甲狀腺功能減低癥TSH和TRH分泌不足新生兒期

過期產兒多見，身長和頭圍可正常，前、后囟大胎便排出延遲，生后常有腹脹、便秘等，易被誤診為先天性巨結腸生理性黃疸期延長新生兒期

患兒常處于睡眠狀態(tài)，對外界反應低下，肌張力低，吮奶差，呼吸慢，哭聲低且少，體溫低（常<35℃），四肢冷，末梢循環(huán)差，皮膚出現斑紋或有硬腫現象等以上癥狀和體征均無特異性，極易被誤診為其他疾病典型癥狀⑴特殊面容和體態(tài)頭大，頸短，皮膚粗糙、面色蒼黃，毛發(fā)稀疏、無光澤，面部黏液水腫，眼瞼水腫，眼距寬，鼻梁低平，唇厚，舌大而寬厚、常伸出口外，患兒身材矮小，軀干長而四肢短小，上部量/下部量>1.5，腹部膨隆，常有臍疝圖片來源于網絡圖片來源于網絡典型癥狀⑵神經系統(tǒng)癥狀智能發(fā)育低下，表情呆板、淡漠，神經反射遲鈍運動發(fā)育障礙，如翻身、坐、立、走的時間均延遲典型癥狀⑶生理功能低下的表現精神差，安靜少動，對周圍事物反應少，嗜睡，食欲缺乏，聲音低啞，體溫低而怕冷，脈搏、呼吸緩慢，心音低鈍，肌張力低，腸蠕動慢，腹脹，便秘?？砂樾陌e液，心電圖呈低電壓、P-R間期延長、T波平坦等改變地方性甲狀腺功能減低癥⑴“神經性”綜合征主要表現為：共濟失調、痙攣性癱瘓、聾啞、智能低下，但身材正常，甲狀腺功能正常或輕度減低地方性甲狀腺功能減低癥⑵“黏液水腫性”綜合征臨床上有顯著的生長發(fā)育和性發(fā)育落后、智能低下、黏液性水腫等

血清T3降低、TSH增高

約25%患兒有甲狀腺腫大患兒常保留部分甲狀腺激素分泌功能，因此臨床癥狀較輕，但常有其他垂體激素缺乏的癥狀如低血糖(ACTH缺乏)、小陰莖(Gn缺乏)、尿崩癥(AVP缺乏)等TSH和TRH分泌不足實驗室檢查新生兒篩查血清T4、T3、TSH測定TRH刺激試驗X線檢查核素檢查新生兒篩查

目前多采用出生后2-3天的新生兒足跟血干血滴紙片檢測TSH濃度作為初篩，結果大于15-20mU/L（須根據所篩查實驗室陽性切割值決定）時，再檢測血清T4、TSH以確診圖片來源于網絡血清T4、T3、TSH測定

任何新生兒篩查結果可疑或臨床可疑的兒童均應檢測血清T4、TSH濃度，如T4降低、TSH明顯升高即可確診

血清T3濃度可降低或正常TRH刺激試驗

若血清T4、TSH均低，則疑TRH、TSH分泌不足，可進一步做TRH刺激試驗：靜注TRH7μg/kg，正常者在注射20-30分鐘內出現TSH峰值，90分鐘后回至基礎值

若未出現高峰，應考慮垂體病變

若TSH峰值甚高或出現時間延長，則提示下丘腦病變X線檢查

患兒骨齡常明顯落后于實際年齡核素檢查

采用靜脈注射99mTc后以單光子發(fā)射計算機體層攝影術(SPECT)檢測患兒甲狀腺發(fā)育情況及甲狀腺的大小、形狀和位置診斷與鑒別診斷

根據典型的臨床癥狀和甲狀腺功能測定，診斷并不困難。但在新生兒期不易確診，應對新生兒進行群體篩查。年長兒應與下列疾病鑒別：先天性巨結腸21-三體綜合征佝樓病骨骼發(fā)育障礙的疾病先天性巨結腸

患兒出生后即開始便秘、腹脹，并常有臍疝，但其面容、精神反應及哭