醫(yī)藥生物行業(yè)市場前景及投資研究報告：未被滿足的臨床需求小細胞肺癌TCE、ADC治療范式

證券研究報告|

2024年08月22日尋找未被滿足的臨床需求（2）——小細胞肺癌：TCE、ADC有望改寫治療范式1報告摘要?

小細胞肺癌存在高度未被滿足的臨床需求。小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%，每年在中國有約16萬新發(fā)患者，根據疾病發(fā)展階段，小細胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個階段，分別約占到小細胞肺癌的1/3和2/3。小細胞肺癌的治療手段以化療和免疫治療為主：ES-SCLC1L標準治療為免疫治療（PD-1/PD-L1單抗）聯(lián)合含鉑雙藥化療，一線治療進展后的患者，一般采用其他化療手段。小細胞肺癌的預后較差，存在高度未被滿足的臨床需求，新靶點、新機制的產品有潛力改寫SCLC臨床指南。?

DLL3TCE：Tarlatamab臨床數(shù)據優(yōu)秀。DLL3在小細胞肺癌中有廣泛的表達，是理想的治療靶點。在經歷了DLL3

ADC的失敗之后，安進的DLL3

TCE（T細胞銜接器）tarlatamab在經治的SCLC患者中展現(xiàn)出優(yōu)秀的臨床數(shù)據，且于2024年5月獲FDA加速批準ES-SCLC

2/3L適應癥。目前tarlatamab在ES-SCLC1L和LS-SCLC中也開啟了3期臨床，致力于覆蓋更前線的SCLC患者。澤璟制藥、百濟神州、中國生物制藥等公司通過自研、對外合作等方式布局DLL3TCE賽道，產品在在研品種中進度靠前。?

B7-H3ADC：領先產品進入關鍵臨床。B7-H3是一種跨膜免疫調節(jié)蛋白，在包括SCLC在內的多瘤種中過表達，是治療SCLC的熱門靶點之一。第一三共的I-DXd/DS-7300是進度最快的B7-H3ADC，在SCLC2L適應癥中已進入3期臨床，并在早期的臨床中展現(xiàn)出優(yōu)秀的有效性和安全性數(shù)據，且具備在多瘤種中拓展的潛力。翰森制藥的HS-20093是研發(fā)進度僅次于I-DXd的B7-H3ADC，已在中國進入3期臨床；翰森也與GSK達成合作協(xié)議，在全球范圍內共同開發(fā)HS-20093。?

SCLC的免疫組合療法仍在探索中。SCLC患者對免疫治療的響應率較低，目前僅有PD-1/PD-L1單抗獲批上市，TIGIT單抗等的臨床數(shù)據均不理想。君實生物的BTLA單抗JS004在早期的聯(lián)合用藥中體現(xiàn)出了良好的有效性和安全性，目前正在進行全球多中心的3期臨床。?

投資建議：創(chuàng)新療法進入收獲期，關注研發(fā)進度靠前的國產創(chuàng)新藥公司。小細胞肺癌的治療范式將在未來2~3年內發(fā)生顯著的改變，DLL3TCE、B7-H3

ADC以及BTLA單抗等新靶點、新機制的產品有望成為主角，建議關注各靶點研發(fā)進度靠前的國產創(chuàng)新藥公司：澤璟制藥、翰森制藥、君實生物等。?

風險提示：研發(fā)進度不及預期的風險、臨床數(shù)據不及預期的風險、商業(yè)化進度不及預期的風險。2目錄小細胞肺癌存在高度未被滿足的臨床需求DLL3

TCE：Tarlatamab臨床數(shù)據優(yōu)秀B7-H3ADC：領先產品進入關鍵臨床免疫組合療法仍在探索之中0102030405投資建議及風險提示3小細胞肺癌是肺癌中常見的亞型，預后較差?小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%，每年在中國有約16萬新發(fā)小細胞肺癌患者，在美國約有3.3萬新發(fā)患者。小細胞肺癌與吸煙高度相關，腫瘤增殖速度快、轉移發(fā)生早，預后較差。根據疾病發(fā)展階段，小細胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個階段，分別約占到小細胞肺癌的1/3和2/3。?小細胞肺癌的預后較差，5年生存率不足7%。小細胞肺癌對于初始的放化療非常敏感，但容易對化療耐藥，大部分患者因疾病復發(fā)而。對于局限期患者，治療的目的是通過放化療手段進行治愈（僅小部分患者適合接受手術以及后續(xù)的系統(tǒng)性輔助治療）；對于廣泛期患者，治療的目的是通過系統(tǒng)性治療緩解癥狀并延長生存期，但長期的生存十分罕見。圖：中國肺癌患者的分型及占比資料：NCCN、國信證券經濟研究所整理4小細胞肺癌的研究和臨床取得一定的突破?

小細胞肺癌的研究和治療領域進展較為緩慢，近年來取得一定的突破。SCLC約在100年前被首次發(fā)現(xiàn)，并在1968年發(fā)現(xiàn)其神經內分泌起源且與其他肺癌有明確區(qū)分。1973年，研究發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌早期就具備轉移性，使得手術治療的獲益較??；所以，后續(xù)的治療以化療或放療為主。1980年代，研究表明含鉑化療聯(lián)合胸部放療可以提升患者的生存期，這也成為了SCLC的基礎治療。直到2019年，依托泊苷和卡鉑/順鉑（EP）的組合一直是SCLC的標準治療；后續(xù)與免疫治療（PD-L1單抗）的組合進一步延長了患者的生存期。2024年，一款DLL3T細胞銜接器（TCE）獲得FDA加速批準，用于二線治療ES-SCLC患者，這也是小細胞肺癌領域取得的突破之一。圖：小細胞肺癌領域中的主要發(fā)現(xiàn)歷程資料：ZsoltMegyesfalvi,CarlGay,et.al.,

CACancerJClin.2023;73:620–652，國信證券經濟研究所整理5小細胞肺癌異質性強，不同亞型在臨床上的意義有待進一步研究?

小細胞肺癌被認為是一種神經內分泌（NE）起源的腫瘤，然而，根據一些NE細胞標志物，小細胞肺癌可以進一步劃分為NE-high和NE-low兩大類，前者具備典型的免疫荒漠特點（免疫細胞浸潤較少）。另一方面，根據一些轉錄因子的表達情況，SCLC可以進一步細分為SCLC-A（ASCL1高表達）、SCLC-N（NEUROD1高表達）、SCLC-P（POU2F3高表達）以及SCLC-I（上述三種轉錄因子均不高表達），其中SCLC-A型最為常見，約占SCLC的40~50%，并可能與較差的預后相關。這些細分的亞型，對應不同的分子標志物，可能與潛在的腫瘤治療靶點相關，但仍需要進一步的研究和臨床驗證。圖：小細胞肺癌的細分亞型資料：KateSutherlandet.al.,Genes&Development36:241-258、國信證券經濟研究所整理6小細胞肺癌的治療手段以化療聯(lián)合免疫治療為主圖：不同階段SCLC的主要治療手段?

小細胞肺癌的治療手段以化療聯(lián)合免疫治療為主。小細胞肺癌是一種進展很快的惡性腫瘤，僅有少數(shù)LS-SCLC患者可以通過手術切除獲益（約占SCLC人數(shù)的5%），對于其他LS-SCLC患者，標準治療為同步放化療（cCRT）或序貫放化療（sCRT）。?

對于ES-SCLC患者，一線標準治療為免疫治療（PD-1/PD-L1單抗）聯(lián)合含鉑雙藥化療（依托泊苷+卡鉑/順鉑），一線治療進展后的患者，一般采用其他化療手段（拓撲替康/伊立替康/蘆比替定等），或是采用DLL3xCD3雙抗tarlatamab進行治療。資料

：ZsoltMegyesfalvi,CarlGay,et.al.,

CACancerJClin.2023;73:620–652，國信證券經濟研究所整理圖：ES-SCLC臨床治療范式一線二線三線?

含鉑雙藥化療（復發(fā)時間＞6個月）?

蘆比替定?

其他化療（拓撲替康/伊立替康）?

TarlatamabPD-L1/PD-1抑制劑+依托泊苷+順鉑/卡鉑?

安羅替尼?

臨床試驗當前SoC資料：NCCN、CSCO、國信證券經濟研究所整理。注：蘆比替定、Tarlatamab僅在美國獲得加速獲批上市；安羅替尼僅在中國獲批上市。7NCCN指南對于SCLC治療的推薦表：NCCN指南推薦的SCLC治療手段（version

3.2024）LS-SCLC的初始治療或輔助治療：推薦接受4周期系統(tǒng)性治療首選方案?

順鉑+依托泊苷其他推薦方案?

順鉑/卡鉑+依托泊苷ES-SCLC的初始治療：接受4周期的治療，但是某些患者可能在治療4周期后基于療效和耐受性接受6周期治療其它推薦方案首選方案?

卡鉑+依托泊苷+阿替利珠單抗，阿替利珠單抗維持治療(1類)?

卡鉑/順鉑+依托泊苷+度伐利尤單抗，度伐利尤單抗維持治療(1類)?

卡鉑/順鉑+依托泊苷用于某些情況的方案?

卡鉑/順鉑+伊立替康SCLC后續(xù)全身治療(PS

0-2)：無化療間隔時間（CTFI）>6個月的患者其他推薦方案?

盧比替定?

拓撲替康口服或靜脈注射首選方案?

臨床試驗?

鉑基雙聯(lián)復治?

伊立替康?

塔拉妥單抗（Tarlatamab）無化療間隔時間（CTFI）≤6個月的患者其他推薦方案?

納武利尤單抗或帕博利珠單抗（既往沒有接受過ICI治療）?

紫杉醇?

替莫唑胺?

環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿（CAV）?

多西他賽首選方案?

臨床試驗?

盧比替定?

拓撲替康口服或靜脈注射?

伊立替康?

塔拉妥單抗?

吉西他濱?

口服依托泊苷?

CTFI為3-6個月者可考慮鉑基雙聯(lián)復治資料

：NCCN指南、國信證券經濟研究所整理8CSCO指南對于SCLC治療的推薦表：2024年CSCO指南推薦的SCLC治療手段分期分層I級推薦II級推薦III級推薦ES-SCLC的初始治療1.依托泊苷+洛鉑2.CR或PR的患者：（1）胸部放療（2A類）（2）PCI（2A類）化療+免疫治療：斯魯利/阿得貝利/阿替利珠/度伐利尤單抗+依托泊苷+卡鉑，4周期后斯魯利/阿得貝利/阿替利珠/度伐利尤單抗維持治療（優(yōu)選，1A類）替雷利珠單抗+卡鉑或順鉑+依托泊苷，4周期后替雷利珠單抗維持治療（1A類）特瑞普利單抗+卡鉑或順鉑+依托泊苷，4~6周期后特瑞普利單抗維持治療（1A類）PS0~2PS3~4無局部癥狀且無腦轉移（SCLC所致）

化療：3.曲拉西利或G-CSF（含鉑化療±免疫檢查點抑制劑前預防應用）（2A類）依托泊苷/伊立替康+順鉑/卡鉑（1類）曲拉西利或G-CSF（含鉑化療±免疫檢查點抑制劑前預防應用）（2A類）PS3~4（非SCLC所致）最佳支持治療（2A類）二線治療伊立替康/紫杉醇/多西他賽/吉西他濱/口服依托泊苷/長春瑞濱/替

苯達莫斯汀（2B類）拓撲替康（1類）臨床試驗≤6個月復發(fā)＞6個月復發(fā)莫唑胺（2A類）曲拉西利或G-CSF（拓撲替康前預防應用）（1A類）蘆比替定（2A類）選用原方案蘆比替定（2A類）三線及以上治療臨床試驗納武尤利單抗/帕博利珠單抗（2A類）PS0~2分安羅替尼（2A類）資料：CSCO、國信證券經濟研究所整理9ES-SCLC1L：IMpower133&

CASPIAN奠定免疫治療的地位?

IMpower133研究是一項全球多中心ph1/3研究，旨在評價阿替利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EC）化療在廣泛期SCLC一線治療的療效和安全性。阿替利珠單抗+EC組和安慰劑+EC組分別入組了201例和202例患者。中位隨訪13.9個月后，IMpower133研究達到主要終點，與標準化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的中位OS延長了2個月（12.3vs10.3個月，HR=0.70，95%CI：0.54-0.91）。憑借IMpower133的關鍵臨床，F(xiàn)DA于2019年3月批準阿替利珠單抗ES-SCLC

1L適應癥，這也是首個獲批此適應癥的免疫治療。?

CASPIAN研究是一項全球多中心、隨機、開放的Ⅲ期臨床研究，評估了PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑/卡鉑（EP）方案化療在廣泛期SCLC患者一線治療中的療效。研究共納入了805例廣泛期SCLC患者。度伐利尤單抗+EP組的中位OS為12.9個月，較EP組的10.5個月具有顯著生存優(yōu)勢（HR=0.75，p=0.0032）。度伐利尤單抗同樣獲批ES-SCLC

1L適應癥。?

值得注意的是，免疫治療在部分患者中獲得了長期的響應，患者的3年/5年生存率大幅優(yōu)于對照組。圖：IMpower133

&

CASPIAN試驗OS曲線資料：LeoraHorn,et.al.NEnglJMed.2018;379:2220-2229、JonathanWGoldman,

et.al.,LancetOncol.2021;22:51–65、國信證券經濟研究所整理10國產PD-1/PD-L1單抗同樣在一線治療中取得良好的生存期數(shù)據表：國內PD-1/PD-L1產品在SCLC的主要研究數(shù)據CAPSTONE-1ASTRUM-005ETER701阿得貝利單抗+化療組（n=230）vs化療組（n=232）斯魯利單抗組（n=389）vs安慰劑組（n=196）貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+EC組（n=245）vsEC組（n=247）分組mPFS5.8vs5.6月（HR=0.67，p＜0.0001）5.8vs4.3月（HR=0.46，p＜0.0001）6.9vs4.2月（HR=0.32，p＜0.0001）15.3vs12.8月（HR=0.72，p=0.0017）15.8vs11.1月（HR=0.61，p＜0.001）19.3vs11.9月（HR=0.61，p=0.0002）mOSORR70.4%vs65.9%68.9%vs58.7%81.3%vs66.8%資料

：ESMO、ASCO、WLCC、國信證券經濟研究所整理圖：CAPSTONE-1試驗OS曲線圖：ASTRUM-005試驗OS曲線圖：ETER701試驗OS曲線資料

：JieWang,CaicunZhou

et.al.LancetOncol2022;23:739–47、國信證券經濟研究所整理資料

：YingCheng,JianhuaChen

et.al.NatMed.2024Apr;30(4):1035-1043、國信證券經濟研究所整理資料：ASCO、國信證券經濟研究所整理11ES-SCLC1L數(shù)據總結：免疫治療的臨床獲益較為有限?

依托泊苷+卡鉑/順鉑（EP）的組合在ES-SCLC1L的OS一般在10~12個月之間，ORR一般在60%~70%之間。EP聯(lián)合免疫治療（PD-1/PD-L1單抗）之后，OS的提升約在2~3個月之間，并小幅提升ORR。值得注意的是，EP+貝莫蘇拜單抗+安羅替尼的組合取得了更為明顯的生存獲益；然而EP+度伐利尤單抗+曲美木單抗的雙免組合頭對頭EP對照組并未取得顯著的優(yōu)效。圖：ES-SCLC

1L數(shù)據總結85.0%貝莫蘇拜+安羅替尼貝莫蘇拜80.0%75.0%IMpower133:EPvs阿替利珠單抗+EPCASPIAN:EPvs度伐利尤單抗+EPvs度伐利尤單抗+曲美木單抗+EP阿得貝利70.0%EP對照組65.0%度伐利尤CAPSTONE-1:EPvs阿得貝利單抗+EP斯魯利EP對照組EP對照組阿替利珠ASTRUM-005:EPvs斯魯利單抗+EP60.0%55.0%50.0%ETER701:EPvs貝莫蘇拜單抗+EPvs貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+EPEP對照組度伐利尤+曲美木EP對照組10.012.014.016.018.020.0資料：各公司官網、國信證券經濟研究所整理。注：X軸為OS，Y軸為ORR，連線為臨床試驗中兩臂的對比。12ES-SCLC2L：蘆比替定是治療的另一種選擇?

蘆比替定/Lurbinectedin是從海鞘中分離出的海洋化合物ET-736的衍生物，能夠選擇性地抑制多種腫瘤依賴的致癌基因轉錄。除了其對癌細胞的直接作用，蘆比替定還能夠抑制腫瘤相關巨噬細胞中某些對腫瘤生長至關重要的細胞因子的轉錄和產生。憑借在2期臨床（PM1183-B-005-14）中的ORR和DOR數(shù)據，蘆比替定在2020年6月獲FDA加速批準，用于治療含鉑化療進展后的SCLC患者（105名患者中，ORR=35%，mDOR=5.3mo，mPFS=3.5mo，mOS=9.3mo）。然而，在隨后的3期臨床（ATLANTIS）中，蘆比替定對照標準化療并未在二線治療中展現(xiàn)出優(yōu)效（mOS=8.6vs7.6

mo，p=0.90，HR=0.97）。?

蘆比替定由PharmaMar研發(fā)，美國權益以2億美元首付、2.5億美元監(jiān)管里程碑、5.5億美元銷售里程碑和銷售提成（高雙位數(shù)到30%）的價格授權給了Jazz

Pharmaceuticals；蘆比替定的中國權益授權給了綠葉制藥。2023年，Jazz錄得蘆比替定在美國的銷售為2.9億美元。圖：ATLANTIS臨床OS曲線圖：蘆比替定美國銷售（百萬美元）290300200%180%160%140%120%100%80%270247173%250200150100509060%40%9%20%7%00%2020202120222023資料：SantiagoAixet.al.,LancetRespirMed2022、國信證券經濟研究所整理資料：Insight、國信證券經濟研究所整理13LS-SCLC：cCRT+度伐利尤單抗有望成為新的標準治療方案?

不可手術的LS-SCLC患者目前在同步放化療（cCRT）后沒有可用的標準治療，ADRIATIC試驗是一項在cCRT后，序貫使用度伐利尤單抗±替西木單抗鞏固治療LS-SCLC的3期雙盲安慰劑對照的MRCT。試驗共入組730名Stage1-3

不可手術的LS-SCLC患者，隨機分配至度伐利尤單抗（n=264）、安慰劑（n=266）和度伐利尤單抗+替西木單抗（n=200）組，最長治療周期為24個月。?

第一次中期分析數(shù)據顯示，度伐利尤組vs安慰劑組中所有患者均已出組，其中有33.5%vs26.4%的患者完成了24個月的治療，兩組中各有95

vs

127名患者接受了后續(xù)的系統(tǒng)性抗腫瘤治療，其中17

vs31名患者接受免疫治療作為首個后續(xù)的治療。度伐利尤組vs安慰劑組的mOS分別為55.9vs33.4

mo，HR=0.73，p=0.0104，mPFS分別為16.6vs9.2mo，HR=0.76，p=0.0161。對比安慰劑，度伐利尤單抗序貫cCRT的鞏固治療顯著提升了LS-SCLC患者的OS和PFS，并在各個亞組均有一致的獲益，有望成為LS-SCLC患者鞏固治療的新選擇。圖：ADRIATIC試驗臨床設計圖：ADRIATIC試驗OS曲線資料：ASCO2024、國信證券經濟研究所整理14新靶點、新機制藥物有望改寫小細胞肺癌的治療范式ES-SCLC

1LES-SCLC

2L+治療范式有望不斷升級鉑類+B7-H3等新靶點ADCADC雙藥聯(lián)用雙靶點/雙毒素的下一代ADCPD(L)1單抗+DLL3TCEPD(L)1單抗+BTLA等新CPI雙靶免疫治療+DLL3TCE潛在療法B7-H3ADCDLL3TCE2019-2024年2018年以前依托泊苷+順鉑/卡鉑PD-1/PD-L1單抗單藥化療（拓撲替康/伊立替康等）依托泊苷+順鉑/卡鉑細胞毒性藥物免疫治療藥物資料：NCCN、CSCO、Insight、國信證券經濟研究所整理15新靶點、新機制藥物中，以DLL3

TCE、B7-H3

ADC為代表新藥物形態(tài)TCEADC新靶點DLL3TCE的優(yōu)勢：DLL3ADC的潛在特性：DLL3在SCLC細胞表面表達水平不高，可能限制ADC的殺傷效果，且ADC毒素可能產生耐藥DLL3在SCLC細胞表面表達，不容易丟失,適合TCE引導T細胞持久殺傷DLL3B7-H3ADC的優(yōu)勢：B7-H3在SCLC細胞表面表達，且表達水平高低不一，適合用ADC覆蓋更廣闊的人群B7-H3TCE的潛在特性：B7-H3在SCLC細胞表面的丟失可能導致耐藥B7-H3資料：Insight、公司公告、國信證券經濟研究所整理16目錄小細胞肺癌存在高度未被滿足的臨床需求DLL3

TCE：Tarlatamab臨床數(shù)據優(yōu)秀B7-H3ADC：領先產品進入關鍵臨床免疫組合療法仍在探索之中0102030405投資建議及風險提示17DLL3是靶向SCLC的理想靶點，Tarlatamab進度領先?

DLL3在小細胞肺癌中有廣泛的表達。DLL3（delta-likeligand3）是一種抑制性的Notch配體，DLL3在85%的SCLC細胞表面都有表達，且在正常組織中的表達量極低；與此同時，DLL3是神經內分泌腫瘤的起源限定標志物，這使其成為治療SCLC的理想靶點，而且適合T細胞銜接器（TCE）類藥物的開發(fā)。?

Tarlatamab是一款靶向DLL3的TCE。Tarlatamab/塔拉妥單抗（AMG757）是由安進研發(fā)的一款DLL3xCD3雙抗，即靶向DLL3的TCE；Tarlatamab采用了安進的專利技術HLE（half-life

extended）

BiTE，將兩段分別識別DLL3和CD3的抗體scFv片段通過柔性的多肽鏈相連，并與IgG的Fc片段融合以提升在體內的半衰期。2024年5月，Tarlatamab獲得FDA加速批準，用以治療含鉑化療經治的SCLC患者，成為首款獲批治療SCLC的靶向免疫類藥物，同時也是首款在實體瘤中獲批的TCE。圖：Tarlatamab結構和MoA示意圖資料：安進官網、國信證券經濟研究所整理18Tarlatamab治療后線SCLC患者實現(xiàn)了持久的響應和長期的生存?

DeLLphi-301是一項使用tarlatamab單藥治療三線以上SCLC患者的2期劑量評估及拓展的臨床，試驗評估了tarlatamab

10mg/100mg兩個劑量的有效性和安全性。根據DeLLphi-301的臨床數(shù)據，10mg劑量組展示出了持續(xù)的抗腫瘤活性，以及比100mg劑量組更佳的安全性，被選做后續(xù)開發(fā)的劑量。?

經治SCLC患者對于tarlatamab有持續(xù)的響應和顯著的生存獲益。對于三線以上的SCLC患者，tarlatamab（10mg/100mg）的ORR分別為40%和32%，其中CR分別為1%和8%，DCR分別為70%和62.5%；10mg組的mDOR=9.7

mo，6mo

DORrate=68%，12mo

DORrate=40%。另外，tarlatamab（10mg/100mg）分別取得了4.9/3.9mo的mPFS，和14.3/NE

mo的mOS，對比后線治療的歷史生存數(shù)據有十分顯著的提升。圖：DeLLphi-301試驗瀑布圖、泳道圖和OS曲線資料：Amgen官網、國信證券經濟研究所整理19Tarlatamab治療SCLC的安全性可控?

在10mg劑量組，Gr≥3TEAE的比例為58%，Gr≥3TRAE的比例為29%，導致治療終止的TRAE的比例為4%。在常見的不良反應中，占比最高的是CRS（細胞因子釋放綜合征）占49%，且主要為1-2級CRS，3級以上CRS發(fā)生率很低；CRS大多數(shù)發(fā)生在第一周期的第一、第二次注射過程中。整體來說，tarlatamab治療的安全性可控。圖：DeLLphi-301試驗安全性數(shù)據資料：Amgen官網、國信證券經濟研究所整理20Tarlatamab臨床布局：向ES-SCLC

1L和LS-SCLC推進?

憑借在DeLLphi-301中對三線以上SCLC患者的優(yōu)秀數(shù)據，tarlatamab在2024年5月16日獲FDA加速批準（商品名：Imdelltra），用于治療SCLC

2L+患者。除此之外，tarlatamab還在ES-SCLC

2L患者中開展了確證性3期臨床DeLLphi-304（Tarlatamab

vsSOC化療），在ES-SCLC1L中開展了聯(lián)合度伐利尤單抗進行維持治療的3期隨機對照臨床DeLLphi-305（Durva+化療序貫Durva+talatamab

vsDurva+化療序貫Durva單藥維持），以及在LS-SCLC中開展了單藥鞏固治療的3期隨機對照臨床DeLLphi-306（cCRT序貫tarlatamab

vscCRT序貫安慰劑）。臨床試驗的推進有望讓tarlatamab覆蓋更多前線的SCLC患者。圖：Tarlatamab臨床布局資料：Amgen官網、國信證券經濟研究所整理21DLL3TCE競爭格局：不同設計的分子紛紛進入臨床階段?

Tarlatamab在SCLC中取得了成功，其他靶向DLL3的TCE也陸續(xù)進入臨床階段：1）BI-764532：由勃林格殷格翰與中國生物制藥合作開發(fā)的DLL3xCD3雙抗，采用類IgG的結構設計，目前正在進行小細胞肺癌和神經內分泌瘤的2期臨床，并且獲得了FDA的快速通道認證（FTD）。2）HPN328/MK6070：由Harpoon（后被默沙東收購）研發(fā)的一款DLL3xCD3xAlbumin三抗，目前正在進行劑量爬坡和拓展的臨床；第一三共和默沙東達成協(xié)議引入MK6070在日本的權益。3）QLS31904：由齊魯制藥研發(fā)的一款DLL3xCD3雙抗，由抗DLL3Fab、抗CD3scFv和抗體Fc段融合而成，目前正在進行1期劑量爬坡和拓展的臨床。4）RO7616789：由羅氏研發(fā)的一款DLL3xCD3x4-1BB三抗，分子設計旨在引入4-1BB提升抗腫瘤活性的同時，通過CD3/4-1BB雙重Fab的設計，減少T細胞的系統(tǒng)性激活，目前RO7616789正處于1期臨床階段。5）ZG006：由澤璟制藥研發(fā)的一款DLL3/DLL3/CD3三抗產品，采用2：1的設計，結合兩個不同表位的DLL3，目前ZG006正處于1期臨床階段。表：臨床階段的DLL3

TCE橫向對比公司安進/百濟神州BI/中國生物制藥默沙東/第一三共齊魯制藥羅氏澤璟制藥產品設計TarlatamabBI-764532HPN328/MK6070QLS31904RO7616789ZG006DLL3xCD3雙抗HLEDLL3xCD3雙抗IgG-like

DLL3xCD3xAlbumin三抗DLL3xCD3雙抗DLL3xCD3x4-1BB三抗DLL3xDLL3xCD3三抗BiTE海外中國加速批準ph3ph2ph2ph1/2無無ph1ph1無無ph1/22023.10FIH2017.122020.072020.122022.082023.01資料：藥品說明書、各公司官網、國信證券經濟研究所整理22BI-764532：進入2期臨床，與中國生物制藥共同開發(fā)?BI-764532是勃林格殷格翰（BI）研發(fā)的一款DLL3xCD3雙抗，采用IgG-like的異源二聚體設計，目前正在進行小細胞肺癌和神經內分泌瘤的2期臨床，并且獲得了FDA的快速通道認證（FTD）。在已經披露的1期劑量爬坡與拓展的臨床中，患者采用3種療程進行治療：（A）固定劑量Q3W；（B1）固定劑量QW；（B2）導入劑量+固定劑量，起始劑量為0.03ug/kg。?截至2022年12月28日，共有90名患者接受BI-764532治療（A=24，B1=10，B2=56），其中SCLC患者占52%，有69%的患者接受過2L以上治療，40%的患者接受過PD-1/PD-L1治療。A組觀察到1例DLT（3級認知下降），B2組觀察到4例DLT（4級CRS、3級CRS、3級神經系統(tǒng)疾病、2級輸注反應），MTD未達到。最常見的TRAE包括（合計/G≥3）：CRS（58%/2%）、發(fā)熱（19%/0%）、淋巴細胞下降（18%/14%）、無力（17%/1%）、味覺障礙（14%/0%）。在可評估的患者中，SCLC（n=24）和NEC（n=23）的ORR分別為33%和22%。?2024年4月，中國生物制藥與BI建立戰(zhàn)略合作伙伴關系，共同在中國開發(fā)腫瘤管線。此次戰(zhàn)略合作涵蓋BI多個處于臨床階段的資產，包括3個處于臨床開發(fā)階段的資產brigimadlin，zongertinib和BI-764532，以及若干早期臨床資產。23HPN328/MK6070：早期臨床展現(xiàn)出潛力?

HPN328/MK6070是Harpoon研發(fā)的一款DLL3xCD3xAlbumin三抗，2024年3月，默沙東以6.8億美金的對價完成對Harpoon的收購，得到這一核心資產。MK6070正在進行FIH的劑量爬坡和拓展的ph1/2臨床，試驗入組了SCLC和其他神經內分泌瘤患者共97人，其中3人在primingdose后出現(xiàn)了DLT（2mg組發(fā)生2例3級CRS，1mg組發(fā)生1例3級高血尿酸），1mgprimingdose被選作劑量優(yōu)化，在目標劑量組未觀察到DLT，MTD未達到。所有患者中，G≥3

TRAE=26%，sTRAE=29%，導致

的TRAE=2%，導致試驗終止的TRAE=4%；CRS發(fā)生的比例未63%，3級以上CRS的比例為3%；其中有28名SCLC患者接受1mg-12mg或1mg-24mg

MK6070治療，cORR=39%，DCR=71%。?

2024年8月，第一三共以1.7億美金的首付款從默沙東引進MK6070的日本權益。圖：MK6070劑量爬坡和拓展臨床設計和瀑布圖資料：ASCO、國信證券經濟研究所整理24DLL3ADC回顧：Rova-T早期數(shù)據展現(xiàn)潛力，艾伯維高價收購?

Rovalpituzumabtesirine（Rova-T）是Stemcentrx研發(fā)的一款DLL3

ADC，采用人源化的IgG1抗DLL3單抗，并通過可裂解的linker與payload

pyrrolobenzodiazepine（PBD，一種高毒性的DNA損傷分子）dimer相連，設計DAR值為2。Rova-T采用了含有馬來酰亞胺（maleimide）的linker，包括8個PEGspacer和組織蛋白酶可裂解的纈氨酸-丙氨酸（Val-Ala）雙肽。?

Rova-T于2013年首次進入臨床，并在1期的劑量遞增和拓展的臨床中，針對r/rSCLC的患者取得了18%的cORR，并且在DLL3高表達的患者中取得了38%的cORR。所有患者的mDOR=5.6mo，mPFS=3.1

mo（DLL3高表達患者的mPFS=4.5

mo，低表達患者的mPFS=2.3

mo），mOS=4.6mo（DLL3高表達患者的mOS=5.8mo，低表達患者的mOS=2.7mo）。安全性方面，Rova-T獨特的毒性包括血小板減少、漿膜積液，以及皮膚反應，可能是由于PBD在外周脫落導致。?

基于優(yōu)秀的早期臨床數(shù)據，2016年艾伯維以58億美金首付款+40億美金里程碑付款的價格收購了Stemcentrx，得到其核心資產Rova-T，并進行后續(xù)的開發(fā)。圖：Rova-T設計結構以及ph1臨床瀑布圖資料：DipeshUprety,et.al.,JournalofThoracicOncologyVol.16No.9:1429-1433；CharlesRudin,et.al.,LancetOncol2017;18:42-51、國信證券經濟研究所整理25Rova-T

ph2/3數(shù)據不佳，隨后被放棄開發(fā)?

隨后，Rova-T單藥治療DLL3

3L+高表達SCLC患者的2期臨床（TRINITY）結果顯示，對于入組的所有患者（n=339）、DLL3高表達患者（DLL3+≥75%，n=238）和DLL3陽性患者（DLL3+≥25%，n=287），Rova-T單藥治療的ORR分別為12.4%/14.3%/13.2%，mOS分別為5.6/5.7/5.8

mo，mPFS分別為3.5/3.8/3.8

mo，mDOR分別為4.0/3.7/3.7

mo，Rova-T僅展現(xiàn)了一般的有效性數(shù)據。?

之后的兩項三期試驗的失敗徹底決定了Rova-T的命運。在MERU研究中，Rova-T作為ES-SCLC

1L含鉑雙藥化療后的維持治療，對照安慰劑并未取得生存期的獲益：mOS=8.5vs9.8

mo，HR=1.07（雖然Rova-Tvs

安慰劑取得了mPFS的獲益：4.0vs1.4

mo，HR=0.48，p＜0.001）。在TAHOE研究中，Rova-T作為SCLC

2L的單藥治療，在DLL3高表達的患者中，對照拓撲替康在生存期上處于劣勢：mOS=6.3vs8.6

mo，HR=1.46（1.17，18.2），且出現(xiàn)了更多的漿膜積液、光敏反應、外周水腫等不良反應。2019年，艾伯維宣布放棄Rova-T的后續(xù)開發(fā)。圖：MERU試驗OS曲線圖：TAHOE試驗OS曲線資料

：MelissaJohnsonet.

al.,JournalofThoracicOncologyVol.16No.9:1570-1581、國信證券經濟研究所整理資料

：FionaBlackhallet.

al.,JournalofThoracicOncologyVol.16No.9:1547-58、國信證券經濟研究所整理26Rova-T的失敗可能歸因于payload的毒性問題?

Rova-T的失敗可能歸因于它的毒性。1期臨床的數(shù)據顯示，0.4mg/kg的劑量會帶來不可接受的毒性反應（包括Q3W和Q6W），包括3級治療相關的漿膜積液，發(fā)生在50%的患者中（3/6）。Rova-T的最大耐受劑量（MTD）為0.4mg/kg

Q3W，RP2D為0.3mg/kg

Q3W，不良反應限制了Rova-T的劑量提升。而在3期研究中，因不良反應導致的

、停藥或劑量調整的比例較高，導致Rova-T的治療周期較短。另一方面，DLL3在腫瘤細胞中的表達量可能是限制DLL3ADC臨床效果的因素之一。表：MERU試驗和TAHOE試驗安全性數(shù)據臨床MERUTAHOE分組Rova-T368安慰劑37382%30%23%39%10%7%Rova-T287拓撲替康129患者數(shù)TEAE93%95%97%G≥3

TEAEsTEAE59%64%88%43%56%57%藥物相關TEAE導致

的TEAE導致停藥的TEAE79%10%22%22%20%資料

：MelissaJohnsonet.al.,JournalofThoracicOncologyVol.16No.9:1570-1581；FionaBlackhallet.al.,JournalofThoracicOncologyVol.16No.9:1547-58、國信證券經濟研究所整理27DLL3ADC：后來者仍需更多的臨床驗證?

新一代的DLL3ADC均采用拓撲異構酶1抑制劑作為payload，并于2024年開始進入臨床。除了宜聯(lián)/再鼎、復旦張江、百利天恒的分子目前處于臨床階段，恒瑞醫(yī)藥、映恩生物等的產品處于臨床前階段。表：臨床階段的DLL3

ADC公司產品payload海外ph1無中國ph1ph1ph1FIH臨床宜聯(lián)生物/再鼎醫(yī)藥

YL212/ZL-1310拓撲異構酶1抑制劑拓撲異構酶1抑制劑拓撲異構酶1抑制劑2024.012024.052024.08NCT06179069NCT06424665NCT06505824復旦張江百利天恒FZ-AD005BL-M14D1無資料：Insight、國信證券經濟研究所整理28DLL3CAR-T：安進暫停，傳奇與諾華合作推進?

全球首個進入臨床的DLL3CAR-T是安進的AMG-119，于2018年進入FIH臨床，并披露了5位患者的臨床數(shù)據：輸注之后，1名患者發(fā)生了1級TRAE（癲癇），2名患者發(fā)生了2級TRAE（貧血和室上性心動過速），1名患者發(fā)生了3級TRAE（肺炎），沒有觀察到DLT或4/5級TRAE的發(fā)生。在可評估的4名患者中，有1例cPR、2例SD和1例PD，mPFS=3.7

mo，mOS=7.4

mo。AMG-119初步展示出可控的安全性和較強的抗腫瘤活性。AMG-119的1期臨床目前處于暫停狀態(tài)，并未入組新的患者。?

另一款處于臨床階段的DLL3

CAR-T是傳奇生物研發(fā)的LB2102，2023年完成首例患者入組，目前正在美國進行1期臨床試驗。2023年11月，傳奇生物與諾華達成獨家合作協(xié)議，以1億美金的首付款和最高達10.1億美金的里程碑付款，以及銷售提成的價格，將LB2102在全球范圍內的開發(fā)、制造和商業(yè)化權利授予諾華。29目錄小細胞肺癌存在高度未被滿足的臨床需求DLL3

TCE：Tarlatamab臨床數(shù)據優(yōu)秀B7-H3ADC：領先產品進入關鍵臨床免疫組合療法仍在探索之中0102030405投資建議及風險提示30B7-H3是小細胞肺癌治療的另一個熱門靶點?B7-H3是一種跨膜免疫調節(jié)蛋白，在包括SCLC在內的幾種腫瘤類型中過表達。在SCLC患者中，65%的患者為B7-H3過表達，與疾病不良預后有關。B7-H3在正常組織中表達量較低，這為ADC藥物提供了一個較好的治療靶點。圖：B7-H3及其在各瘤種中的表達豐度資料：第一三共官網、國信證券經濟研究所整理31I-DXd：后發(fā)先至，率先進入3期臨床圖：I-DXd結構示意圖?

Ifinatamab

deruxtecan（I-DXd/DS-7300/MK-2400）是第一三共研發(fā)的一款B7-H3

ADC，采用人源化IgG1抗B7-H3單抗，以及DXd作為payload，DAR值約為4。I-DXd在2019年底進入臨床，探索了SCLC、NSCLC、HNSCC、CRC、PDAC等適應癥，在SCLC2L適應癥中已經進入了3期臨床（IDeate-Lung02）：I-DXd單藥對照研究者選擇的化療；如3期臨床成功，則有望成為全球首個獲批上市的B7-H3

ADC。?

2023年10月，第一三共和默沙東達成協(xié)議，以40億美元首付，以及后續(xù)24個月內支付15億美元，以及最高可達165億美元的銷售里程碑的價格，將HER3-DXd、I-DXd和R-DXd等3個ADC產品的全球（除日本）權益授予默沙東。資料：第一三共官網、國信證券經濟研究所整理表：I-DXd臨床試驗適應癥治療方案單藥地區(qū)

進度全球

ph3全球

ph2美國

ph2入組人數(shù)

NCT#首例患者入組2024/05/212022/03/092024/04/102024/06/172019/11/03完成患者入組

首要臨床終點讀出2027/04/30試驗完成試驗代號SCLC2LSCLC2L實體瘤468187260NCT062032102029/02/22

IDeate-Lung022025/04/17

IDeate-Lung012028/07/01單藥NCT05280470NCT06330064NCT06362252NCT041456222024/06/212025/01/312026/12/012026/11/302024/12/01單藥ES-SCLC1L實體瘤+Atezo±卡鉑單藥ph1b/2

149美/日

ph1/2

2502026/12/30

IDeate-Lung032027/03/01

IDeate-Pantumor01資料：Insight、國信證券經濟研究所整理32I-DXd在后線SCLC患者中展現(xiàn)出有效性?

在一項I-DXd的ph1/2劑量爬坡和拓展的臨床中，在劑量爬坡階段中，共入組了22名SCLC患者，接受3.2~16.0mg/kg

Q3WI-DXd治療，I-DXd的最小有效劑量為4.8mg/kg，而12.0mg/kg的劑量被選擇進行劑量拓展。這22名患者基線中位治療線數(shù)為2線，其中100%的患者接受過含鉑化療，81.8%的患者接受過免疫治療，22.7%的患者接受過紫杉類治療，22.7%的患者接受過伊立替康或拓撲替康治療。?

試驗對于接受≥6.4mg/kg

I-DXd治療的患者進行了有效性分析（n=21），在mFU=11.7

mo時，cORR=52.4%（11/21），其中CR=4.8%（1/21），mDOR=5.9mo，幾乎所有患者接受治療后都出現(xiàn)了腫瘤縮??；患者的mPFS=5.6

mo，mOS=12.2

mo。I-DXd在后線SCLC患者中展現(xiàn)出有效性。回顧性分析表明，患者的B7-H3表達量與I-DXd的有效性沒有明確的相關性。?

安全性方面，患者的mDOT=3.9

mo，中位治療cycle數(shù)為6.5。Gr≥3

TEAE比例為36.4%，導致停藥的TEAE比例為22.7%，導致

的TEAE比例為4.5%（1名患者因治療相關的5級COVID-19肺炎）。共有3名患者（13.6%）出現(xiàn)ILD/肺炎事件，其中1名被判定為藥物相關（2級，8.0mg/kg）。常見的不良反應包括惡心、乏力、貧血、嘔吐、食欲下降等。圖：ph1/2試驗有效性數(shù)據資料：第一三共官網、國信證券經濟研究所整理33I-DXd具備成為可覆蓋多瘤種的ADC的潛力?I-DXd在2023年WCLC年會上更新了多瘤種的有效性數(shù)據，除了SCLC，I-DXd在ESCC、mCRPC和sqNSCLC中均體現(xiàn)出初步的有效性。安全性方面，共有5.7%的患者（10/174）出現(xiàn)藥物相關的ILD，在其中5名患者中導致了治療終止；8名患者為1-2級ILD，1名患者為4級ILD（12kg/mg），1名患者為5級ILD（16mg/kg）。圖：I-DXd在多瘤種中的有效性數(shù)據資料：第一三共官網、國信證券經濟研究所整理34HS-20093：快速進入3期臨床，翰森/GSK合作進行全球開發(fā)?

HS-20093是翰森制藥研發(fā)的一款B7-H3ADC（payload是依喜替康類似物/HS-9265），DAR=4。HS-20093于2021年底進入臨床，2024年中快速啟動了治療ES-SCLC2L的3期臨床（單藥vs拓撲替康），有望成為首個獲批上市的國產B7-H3ADC。?

2023年12月，翰森制藥與GSK達成協(xié)議，以1.85億美元首付款、最多15.25億美元里程碑付款和銷售提成的代價，將HS-20093大中華區(qū)之外的權益授權給GSK。表：HS-20093臨床試驗適應癥治療方案單藥地區(qū)

進度中國

ph3中國

ph2中國

ph2中國

ph2中國

ph2入組人數(shù)

NCTCTR首次公示日期2024/07/122023/03/282023/08/222023/08/212023/11/01首例患者入組

首要臨床終點讀出

預計試驗完成

試驗代號SCLC2L460170170120220NCT06498479

CTR20242440NCT05830123

CTR20230946NCT06007729

CTR20232569NCT06001255

CTR20232508NCT06112704

CTR202334772024/07/152023/06/082023/12/182024/01/182024/02/062026/09/302025/12/312025/12/122024/12/312026/07/312027/05/312027/12/312027/12/122025/12/312026/12/31ARTEMIS-008ARTEMIS-002ARTEMIS-006ARTEMIS-003ARTEMIS-005后線軟組織肉瘤HNSCC后線mCRPC后線EC后線單藥單藥單藥單藥+阿得貝利單抗/一線實體瘤西妥昔單抗/恩雜

中國

ph1魯胺±化療610177NCT06332170

CTR20240915NCT05276609

CTR202128802024/03/182021/11/102024/04/262021/11/282026/05/302023/12/312028/05/302023/12/31實體瘤單藥中國

ph1ARTEMIS-001資料：Insight、國信證券經濟研究所整理35HS-20093：披露后線SCLC數(shù)據?

在一項劑量爬坡和拓展的1期臨床（ARTEMIS-001）中，劑量爬坡階段入組了53名患者，接受1.0~16.0mg/kgHS-20093治療，在12.0mg/kg組出現(xiàn)1例DLT，16.0mg/kg組出現(xiàn)2例DLT，MTD為12.0mg/kg。在可評估的50名患者中，ORR=30.0%，DCR=86.0%，mPFS=5.4mo；其中SCLC患者（n=11）的ORR=63.6%，DCR=81.8%，mPFS=4.7

mo，且在喜樹堿衍生物治療進展的患者中仍表現(xiàn)出抗腫瘤活性。?

在劑量拓展階段，試驗入組了56名經治的ES-SCLC患者?；颊呓邮蹾S-20093單藥治療，8.0mg/kg（n=31）或10.0mg/kg（n=21）；基線中位治療線數(shù)為2.0（1-6），所有患者都接受過含鉑化療，73.2%的患者接受過免疫治療。在8.0mg/kg和10.0mg/kg劑量組中，ORR分別為58.1%和57.1%，DCR分別為80.6%和95.2%，mDOR分別為4.3個月和NA，mPFS分別為5.6個月和NA。圖：ARTEMIS-001劑量爬坡階段數(shù)據（SCLC患者）圖：ARTEMIS-001劑量拓展階段數(shù)據資料：ASCO、國信證券經濟研究所整理資料：ASCO、國信證券經濟研究所整理36VobraDuo：mCRPC適應癥毒性引起關注，研發(fā)下一代ADC?

Vobramitamab

duocarmazine（VobraDuo/MGC-018）是MacroGenics研發(fā)的一款B7-H3ADC，采用duocarmycin（一種造成DNA損傷的小分子）作為payload，DAR值約為2.7。VobraDuo在2018年底進入臨床階段，在mCRPC適應癥中已經推進到2期臨床。?

在mCRPC的ph2臨床（TAMARACK）中，接受過一線雄激素受體靶向藥物（ARAT）治療的患者接受2.0或2.7mg/kgQ4W的vobraduo治療，2024年5月披露的中期分析數(shù)據顯示，2.0mg/kg組（n=82）和2.7mg/kg組（n=71）的PSA響應率分別為43.9%和36.6%，而兩組的cORR分別為17.8%（n=45）和25.0%（n=32）。安全性方面，試驗共出現(xiàn)5例TEAE相關的（n=176），其中1例發(fā)生在2.0mg/kg組（5級急性（研究者判斷與試驗藥物無關）和2例5級肺。G≥3

TEAE以及SAE的比例分別為52.8%和31.3%，導致用藥終止和

的TAEA分別為13.1%和心肌梗死，研究者判斷與試驗藥物無關），2.7mg/kg組發(fā)生了1例5級心臟停搏導致的炎，并有1例3級胸腔水腫導致了2.8%。由于vobraduo安全性數(shù)據引起了市場關注，引起的事件也在進一步調查中。?

MacroGenics管線中有一款新一代的B7-H3

ADC（MGC-026）目前正處于1期劑量爬坡試驗入組過程中，MGC-026采用了Synaffix的定點偶聯(lián)技術以及拓撲異構酶1抑制劑作為payload。圖：Vobra

Duo臨床布局資料：MacroGenics官網、國信證券經濟研究所整理37B7-H3ADC研發(fā)格局?

除了已經進入臨床3期的I-DXd和HS-20093，還有多款B7-H3ADC進入到早期臨床階段，包括宜聯(lián)生物的YL201、邁威生物的7MW3711、映恩生物的DB-1311、信達生物的IBI129和百濟神州的BGB-C354，在研的B7-H3ADC的payload以TOPO1i為主。值得注意的是，信達生物的B7-H3xEGFR雙抗ADCIBI3001也已進入臨床。表：B7-H3

ADC全球研發(fā)格局公司產品payloadDXd海外ph3中國ph3FIH適應癥第一三共/默沙東翰森制藥/GSKMacroGenics宜聯(lián)生物DS-7300/I-DXdHS-200932019.112021.112018.112022.102023.082023.092023ESCLC（ph3），NSCLC、HNSCC等（ph2）TOPO1iduocarmycinTOPO1iTOPO1iTOPO1iTOPO1iTOPO1i無ph3SCLC（ph3），食管癌、HNSCC、mCRPC等（ph2）MGC-018/VobraDuoYL201ph2/3ph1無mCRPC（ph2），NSCLC、SCLC等（ph1）ph2SCLC、NSCLC、mCRPC等（ph2）邁威生物7MW3711無ph1/2ph1/2ph1/2無實體瘤實體瘤實體瘤實體瘤實體瘤實體瘤實體瘤實體瘤映恩生物/BioNTech

DB-1311ph1/2ph1/2ph1明慧醫(yī)藥MHB088CMGC-026IBI129MacroGenics信達生物2024.032024.032024.052024.062024Eph1/2ph1/2ph1ph1/2無信達生物IBI3001*BGB-C354ILB-3101百濟神州TOPO1iEribulinph1英諾湖醫(yī)藥ph1/2ph1/2資料：Insight、國信證券經濟研究所整理。*IBI3001是B7-H3/EGFR雙抗ADC。38目錄小細胞肺癌存在高度未被滿足的臨床需求DLL3

TCE：Tarlatamab臨床數(shù)據優(yōu)秀B7-H3ADC：領先產品進入關鍵臨床免疫組合療法仍在探索之中0102030405投資建議及風險提示39BTLA：JS004在小細胞肺癌中讀出初步數(shù)據?

JS004/Tifcemalimab是君實生物開發(fā)的BTLA單抗，JS004聯(lián)合特瑞普利單抗開展了多項適應癥的臨床試驗，其中在一項臨床中，共納入43例既往治療失敗的難治性ES-SCLC患者，其中15

例（34.9%）患者既往接受過免疫治療，19例（44.2%）患者既往接受過至少2線系統(tǒng)性治療。在40例可評估的患者中，JS004聯(lián)合特瑞普利單抗取得了27.5%的ORR，6.9個月的mDOR，2.8個月的mPFS和14.9個月的mOS；在20名可評估的IO初治患者中，取得了40.0%的ORR，6.9個月的mDOR，5.5個月的mPFS和9.4個月的mOS。?

在2024年ASCO年會上，君實生物還披露了JS004+特瑞普利單抗+化療在ES-SCLC1L中的初步臨床數(shù)據，在可評估的43名患者中，ORR=86.0%，mDOR=4.3mo，mPFS=5.4mo，mOS=NE。圖：JS004聯(lián)合特瑞普利單抗治療經治ES-SCLC患者的臨床數(shù)據資料：ASCO、國信證券經濟研究所整理40BTLA：JS004已在LS-SCLC中開啟全球多中心3期臨床圖：JS004聯(lián)合特瑞普利單抗治療LS-SCLC臨床設計?

JS004目前已經啟動兩項注冊性臨床試驗：1）聯(lián)合特瑞普利單抗治療LS-SCLC（cCRT后的鞏固治療）的全球MRCT；2）聯(lián)合特瑞普利單抗治療r/r

cHL的中國3期臨床。除此之外，JS004在ES-SCLC、NSCLC、HNSCC等瘤種中也有探索性的臨床正在進行中。資料：君實生物官網、國信證券經濟研究所整理表：JS004臨床試驗適應癥治療方案地區(qū)全球中國進度ph3入組人數(shù)

NCTCTR首次公示日期

首例患者入組

首要臨床終點讀出

預計試驗完成LS-SCLCr/rcHL+特瑞普利單抗+特瑞普利單抗75618524066NCT06095583

CTR20233182NCT06170489

CTR20234002NCT05664971

CTR20222776NCT05000684

CTR20211998NCT04929080

CTR20210976NCT04773951

CTR20210103NCT05427396

CTR20220900NCT04477772

CTR20201153NCT04278859

CTR20200202NCT041379002023/10/132023/12/122022/10/252021/08/112021/05/132021/01/262022/04/202020/06/122020/02/142019/10/242023/11/152023/12/192023/02/092021/08/272021/05/112021/04/122022/08/092020/07/172020/04/282019/10/302027/07/312025/05/312024/09/182023/08/302023/03/062024/02/292024/08/312024/03/142022/07/012026/03/012029/07/312027/09/302024/11/172024/08/302023/03/62024/08/312025/08/312024/03/142022/07/012026/03/01ph3NSCLC/SCLC

+特瑞普利單抗±化療

中國ph1/2ph1/2ph1/2ph1肺癌+特瑞普利單抗±特瑞普利單抗+特瑞普利單抗+特瑞普利單抗單藥中國中國中國中國中國中國美國HNSCC實體瘤實體瘤淋巴瘤實體瘤149156198145200499ph1ph1單藥ph1實體瘤/淋巴瘤

±特瑞普利單抗資料ph1：Insight、國信證券經濟研究所整理41TIGIT：Tiragolumab在小細胞肺癌中再次失敗?

Tiragolumab是羅氏開發(fā)的一款PD-L1單抗，在一項一線治療ES-SCLC的3期臨床（SKYSCRAPER-02）中，患者接受Tiragolumab

vs安慰劑+阿替利珠單抗+化療序貫Tiragolumab

vs

安慰劑+阿替利珠單抗維持治療。試驗結果顯示，Tiragolumab

vs

安慰劑組的mPFS=5.4vs5.6mo，HR=1.11，p=0.3504；mOS=13.11vs13.14mo，HR=1.14，p=0.2859。在阿替利珠單抗+化療的基礎上增加Tiragolumab并未帶來患者獲益的提升。值得注意的是，在CASPIAN試驗中，度伐利尤單抗+替西木單抗（CTLA-4單抗）+化療

vs

化療也未取得顯著的生存期優(yōu)勢（mOS=10.4

vs10.5

mo，HR=0.82），雖然免疫治療使得部分患者獲得了更為持久的獲益（體現(xiàn)在OS曲線更長的拖尾），但是IO+IO的組合在ES-SCLC

1L患者中的臨床獲益仍有待驗證。圖：SKYSCRAPER-02試驗PFS、OS曲線資料：CharlesRudinet.al.,JClinOncol42:324-335、國信證券經濟研究所整理42在研藥物數(shù)據對比：均體現(xiàn)出對比現(xiàn)有療法優(yōu)效的潛力表：后線SCLC主要在研產品臨床數(shù)據對比公司安進TarlatamabDLL3xCD3雙抗DeLLphi-301ph2第一三共I-DXd翰森制藥HS-20093B7-H3ADCARTEMIS-001ph1君實生物產品JS004+特瑞普利單抗靶點/形態(tài)臨床B7-H3ADCDS7300-A-J101ph1BTLA單抗+PD1單抗NCT05000684階段ph1/2患者基線入組人數(shù)年齡???????2202256436061中位治療線數(shù)含鉑化療免疫治療紫杉醇≥22（1-7）100.0%81.8%2（1-6）100.0%73.2%1（≥2：44.2%）46.5%22.7%伊利替康/拓撲替康有效性數(shù)據22.7%?10mg100?100mg88??8mg/kg31?10mg/kg21?40?≥6.4mg/kg21IO初治入組人數(shù)mFU(mo)cORR2010.640.0%11.74.84.931.8%52.4%48.4%58.1%47.6%57.1%27.5%40.0%uORRDCR70.0%NR62.5%NR88%5.955.0%6.970.0%6.9mDOR4.35.6NANAmPFS(mo)mOS(mo)數(shù)據4.93.95.62.85.514.3NR12.214.99.4ESMO2023WCLC2023ASCO2024ASCO2023資料：各學術會議、國信證券經濟研究所整理43目錄小細胞肺癌存在高度未被滿足的臨床需求DLL3

TCE：Tarlatamab臨床數(shù)據優(yōu)秀B7-H3ADC：領先產品進入關鍵臨床免疫組合療法仍在探索之中0102030405投資建議及風險提示44總結：SCLC不同靶點及MoA產品主要競爭格局（上市公司）新藥物形態(tài)TCEADC新靶點DLL3B7-H3資料：Insight、公司公告、國信證券經濟研究所整理45澤璟制藥：成熟管線商業(yè)化與后續(xù)管線研發(fā)同步推進?澤璟制藥：多個創(chuàng)新藥產品進入商業(yè)化階段。澤璟制藥是一家擁有差異化的競爭優(yōu)勢和全球領先的產品管線的創(chuàng)新藥公司，專注于腫瘤、出血及血液疾病、免疫炎癥性疾病等治療領域。公司的首款產品多納非尼在2021年獲批用于肝細胞癌的治療，且在2022年拓展甲狀腺分化癌適應癥；隨著多納非尼的銷售放量，公司2023年實現(xiàn)營收3.86億元（+27.8%）。2024年1月，公司的重組人凝血酶獲批上市（商品名：澤普凝），用于外科手術中的局部止血。公司已就重組人凝血酶的獨家市場推廣權與遠大生命科學達成合作協(xié)議，有望借助合作伙伴在止血領域成熟的商業(yè)化團隊，快速實現(xiàn)凝血酶的商業(yè)化價值。??杰克替尼：差異化布局腫瘤適應癥。杰克替尼（吉卡昔替尼）是公司自主研發(fā)的一款JAK抑制劑，治療中、高危骨髓纖維化適應癥的上市申請正在審評中；骨髓纖維化目前僅有蘆可替尼一款進口靶向藥獲批上市，存在未被滿足的臨床需求，杰克替尼憑借優(yōu)秀的臨床數(shù)據，有望成為首個獲批此適應癥的國產JAK抑制劑。自免適應癥方面，斑禿、特應性皮炎、強制性脊柱炎等適應癥均處于3期臨床階段。早期差異化管線具備全球競爭力。澤璟制藥美國子公司Gensun的早期研發(fā)管線中有豐富的雙抗/多抗產品。ZG006是公司自主開發(fā)的一款DLL3/DLL3/CD3三表位雙靶點抗體產品，采用獨特的2：1設計，結合兩個不同表位的DLL3，表現(xiàn)出對DLL3較強的親和力。同靶點產品Tarlatamab（安進/百濟神州）憑借優(yōu)秀的臨床數(shù)據，成為首個獲FDA批準治療實體瘤的TCE。ZG006目前正處于1期劑量爬坡與拓展的臨床中，有望在下半年讀出初步的臨床數(shù)據。ZG005是一款PD-1/TIGIT雙抗，目前正處于ph1/2臨床階段。在今年ASCO披露的數(shù)據中，ZG005在晚期宮頸癌中體現(xiàn)出了初步的有效性和安全性。除此之外，ZGGS18（VEGFxTGFbeta雙抗融合蛋白）、ZG2001（SOS1抑制劑）等均已進入到臨床階段。46澤璟制藥研發(fā)管線（1）資料：澤璟制藥投資者交流材料、國信證券經濟研究所整理47澤璟制藥研發(fā)管線（2）資料：澤璟制藥投資者交流材料、國信證券經濟研究所整理48翰森制藥：成功轉型創(chuàng)新藥的Big

Pharma?

翰森制藥：成功轉型創(chuàng)新藥的Big

Pharma。翰森制藥是一家創(chuàng)新驅動型制藥企業(yè)，重點關注抗腫瘤、抗感染、中樞神經系統(tǒng)類疾病、代謝疾病及自身免疫性疾病等領域。公司已有7款創(chuàng)新藥獲批上市，包括三代EGFR

TKI阿美替尼、Bcr-Abl

TKI氟馬替尼、長效EPO培莫沙肽等。2023年翰森制藥實現(xiàn)營收101億元（+7.7%），其中創(chuàng)新藥收入68.6億元（+37.1%），創(chuàng)新藥銷售占比大幅提升至67.9%（+14.5pct）。?

研發(fā)管線：深耕肺癌領域，ADC值得期待。翰森制藥的核心產品阿美替尼獲批EGFRmNSCLC1L&2L適應癥之后，繼續(xù)拓展輔助治療適應癥。圍繞阿美替尼，公司布局了HS-10241（MET抑制劑）、HS-20117（EGFRxMET雙抗）等