遺傳性心律失?；驒z測(cè)中國(guó)專家共識(shí)要點(diǎn)(全文)

遺傳性心律失?；驒z測(cè)中國(guó)專家共識(shí)要點(diǎn)（全文）

自發(fā)現(xiàn)遺傳性心律失常第一個(gè)離子通道致病基因以來，心律失常的遺傳學(xué)研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了近３０個(gè)致病基因和近千個(gè)致病突變位點(diǎn)。目前發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)遺傳性心律失常的基因檢測(cè)已經(jīng)用于輔助診斷。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和《中華心血管病雜志》編輯委員會(huì)專家組根據(jù)國(guó)外的進(jìn)展和自己的觀點(diǎn)發(fā)布了《心臟離子通道病與心肌病基因檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》［１］，其中重點(diǎn)闡述了基因檢測(cè)在遺傳性心律失常中的價(jià)值，評(píng)估了基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)不同種類的遺傳性心律失常的診斷、預(yù)后、治療和預(yù)防的影響。為我國(guó)遺傳性心律失常基因檢測(cè)提供了指導(dǎo)性意見。

１基因檢測(cè)推薦原則

基因檢測(cè)推薦原則參照ＡＨＡ／ＡＣＣ／ＥＳＣ指南標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ類（推薦）為已發(fā)現(xiàn)家族性心律失常先證者基因突變，且基因檢測(cè)結(jié)果能夠影響其治療策略、預(yù)防措施及生活方式的選擇。Ⅱａ類推薦（可能有益）為基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)治療或預(yù)防措施選擇無影響，但對(duì)于生育咨詢有益或者患者要求了解自身遺傳基因狀況；Ⅱｂ類推薦（可以考慮）為基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)治療或預(yù)防措施選擇無意義，或者檢測(cè)基因的范圍太廣而難易獲得陽性結(jié)果。Ⅲ類推薦（不推薦）指基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)可疑遺傳性心律失常的診斷與評(píng)估不能夠提供任何益處甚至可能有害。所有推薦為Ｃ級(jí)證據(jù)。

２長(zhǎng)ＱＴ綜合征（ＬＱＴＳ）基因檢測(cè)

ＬＱＴＳ患者心臟結(jié)構(gòu)正常，表現(xiàn)為ＱＴ間期延長(zhǎng)和Ｔ波異常，心律失常發(fā)作時(shí)多呈典型的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（ＴｄＰ），易發(fā)暈厥和猝死。多數(shù)ＬＱＴＳ先證者靜息１２導(dǎo)聯(lián)心電圖（ＥＣＧ）有ＱＴ間期延長(zhǎng)，但也有１０％～４０％的患者靜息時(shí)ＱＴ間期正常，稱之為“ＱＴ間期正常”或“隱匿型”ＬＱＴＳ［２］。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、兒茶酚胺激發(fā)試驗(yàn)以及Ｈｏｌｔｅｒ動(dòng)態(tài)心電圖有助于提高診斷的敏感性。ＬＱＴＳ的患病率約為１／２５００，不予治療的有癥狀患者１０年病死率可達(dá)５０％［３］。目前已發(fā)現(xiàn)１３個(gè)ＬＱＴＳ致病基因［４－９］。其中ＫＣＮＱ１（ＬＱＴ１）、ＫＣＮＨ２（ＬＱＴ２）及ＳＣＮ５Ａ（ＬＱＴ３）為常見的致病基因，約占遺傳性ＬＱＴＳ患者的７５％；如果加上ＫＣＮＱ１和ＫＣＮＨ２拷貝數(shù)變異基因重排檢測(cè)手段后這個(gè)值可達(dá)８０％。其他４至１３型ＬＱＴＳ僅約占５％，所以ＬＱＴＳ基因檢測(cè)只涉及ＬＱＴ１３型。如果在先證者中發(fā)現(xiàn)了致病基因突變位點(diǎn)，所有一級(jí)親屬（父母、兄弟姊妹、子女）應(yīng)進(jìn)行特定基因突變檢測(cè)，如果基因檢測(cè)、病史以及１２導(dǎo)聯(lián)ＥＣＧ均為陰性，可以排外ＬＱＴＳ。１０％～２０％的藥物誘發(fā)的ＬＱＴＳ患者也存在基因突變，而這種突變?cè)冢矗サ膶?duì)照組中也存在，即所謂的“意義不明的變異”。目前認(rèn)為，藥物誘發(fā)ＴｄＰ的先證者應(yīng)該考慮ＬＱＴＳ基因檢測(cè)。

ＬＱＴＳ基因檢測(cè)只有在專家高度懷疑時(shí)才進(jìn)行，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的多形性室性心動(dòng)過速或室早還要與ＣＰＶＴ或ＡｎｄｅｒｓｅｎＴａｗｉｌ綜合征相鑒別。因此，對(duì)那些排除了電解質(zhì)紊亂、藥物因素、心臟肥大、傳導(dǎo)阻滯、糖尿病等因素后，心電圖上明確診斷ＱＴ延長(zhǎng)者（青春期前的孩子ＱＴｃ４８０ｍｓ或成人ＱＴｃ５００ｍｓ），即使沒有癥狀，也建議進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)那些１２導(dǎo)聯(lián)ＥＣＧ上（不是２４ｈＱＴｃ最大值）ＱＴｃ４６０ｍｓ的青少年或者ＱＴｃ４８０ｍｓ的成人可以考慮進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)２～４周嬰兒ＱＴｃ４７０ｍｓ者基因檢測(cè)的陽性率也可達(dá)５０％。

ＬＱＴ１３型中存在特定的基因型－表型關(guān)系，掌握基因型特異的ＥＣＧ特征、觸發(fā)因素、自然病史以及藥物治療反應(yīng)臨床意義很大。與ＬＱＴ１２相比，ＬＱＴ３患者有更高的病死率。對(duì)ＬＱＴ１和ＬＱＴ２而言，突變發(fā)生在通道蛋白上的某些特定位置與ＱＴｃ＞５００ｍｓ一樣，也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。β受體阻滯劑是多數(shù)ＬＱＴＳ患者的一線治療，β受體阻滯劑對(duì)ＬＱＴ１最有效，對(duì)ＬＱＴ２中等有效，而對(duì)于ＬＱＴ３，普萘洛爾加上美西律或氟卡胺或雷諾嗪可能是首選。治療決策不能單純基于基因突變，尤其是給一個(gè)無癥狀的ＬＱＴ３患者安裝ＩＣＤ的決定必須考慮包括基因型之外的危險(xiǎn)因素。

２.１ＬＱＴ基因檢測(cè)專家共識(shí)建議

以下情況推薦進(jìn)行ＬＱＴ１３（ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＨ２、ＳＣＮ５Ａ）的基因檢測(cè)：基于病史、家族史及ＥＣＧ表型（靜息１２導(dǎo)聯(lián)ＥＣＧｓ和（或）運(yùn)動(dòng)或兒茶酚胺應(yīng)激試驗(yàn)）專家高度懷疑ＬＱＴＳ的患者；無癥狀的特發(fā)性ＱＴ間期延長(zhǎng)者（其中青春前期ＱＴｃ＞４８０ｍｓ或成人ＱＴｃ＞５００ｍｓ，排除繼發(fā)性ＱＴ間期延長(zhǎng)因素，如電解質(zhì)異常，藥物因素、心肌肥厚及束支傳導(dǎo)阻滯等）（Ⅰ類推薦）。

以下情況可以考慮進(jìn)行ＬＱＴ１３基因檢測(cè)：無癥狀特發(fā)性ＱＴ間期延長(zhǎng)者，其中青春前期ＱＴｃ＞４６０ｍｓ，成人ＱＴｃ＞４８０ｍｓ（Ⅱｂ類推薦）。

已在先證者發(fā)現(xiàn)ＬＱＴＳ致病基因突變者，推薦其家族成員及相關(guān)親屬進(jìn)行該特定突變的檢測(cè)（Ⅰ類推薦）。對(duì)藥物誘發(fā)ＴｄＰ的先證者應(yīng)考慮行基因檢測(cè)（Ⅱｂ類推薦）。如果ＬＱＴ１３突變檢測(cè)陰性，但有ＱＴｃ間期延長(zhǎng)，應(yīng)該考慮基因再評(píng)價(jià)，包括重復(fù)基因檢測(cè)或進(jìn)行其他更多致病基因檢測(cè)（Ⅱｂ類推薦）。

３兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速（ＣＰＶＴ）基因檢測(cè)

ＣＰＶＴ常伴有暈厥、心跳驟停和心臟性猝死（ＳＣＤ），好發(fā)年輕人，是心臟結(jié)構(gòu)正常而對(duì)兒茶酚胺敏感的遺傳性疾病。運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激誘發(fā)室性心律失常為ＣＰＶＴ最典型特征，通?；颊哽o息ＥＣＧ正常，運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)可誘發(fā)出典型雙向或多形性室性心動(dòng)過速。然而，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的單個(gè)室性期前收縮（ＰＶＣｓ）或（ＰＶＣｓ）二聯(lián)律也可以為ＣＰＶＴ惟一表現(xiàn)。少數(shù)個(gè)體還表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激下發(fā)作心室顫動(dòng)。Ｈｏｌｔｅｒ監(jiān)測(cè)對(duì)診斷兒茶酚胺相關(guān)心律失常有重要價(jià)值。ＣＰＶＴ也常存在運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激誘發(fā)室上性心律失常，表現(xiàn)為單個(gè)房性早搏，連發(fā)的室上性心動(dòng)過速以及心房顫動(dòng)。應(yīng)該注意ＬＱＴＳ、ＢｒＳ及ＨＣＭ也常合并室上性心律失常。

ＣＰＶＴ發(fā)病年齡平均為８歲，一部分人首次暈厥發(fā)作可以到成年出現(xiàn)。大約３０％ＣＰＶＴ患者１０歲前發(fā)病，６０％患者４０歲以前至少有１次暈厥事件發(fā)作［２，７，１０］。應(yīng)注意某些新生兒猝死綜合征（ＳＩＤＳ）也與ＲＹＲ２突變有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)２個(gè)與ＣＰＶＴ有關(guān)的致病基因，分別為常染色體顯性遺傳，編碼心臟蘭尼堿受體２型的ＲＹＲ２基因（稱為ＣＰＶＴ１型）和常染色體隱性遺傳，及編碼心臟肌貯鈣蛋白的ＣＡＳＱ２基因（稱為ＣＰＶＴ２型）［１０－１１］。在已知２個(gè)ＣＰＶＴ致病基因中，約６５％先證者存在ＲＹＲ２突變，３％～５％為ＣＡＳＱ２突變。６５％診斷為ＣＰＶＴ患者基因篩查為陽性。由于ＲＹＲ２基因非常大，目前大部分的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)僅提供覆蓋關(guān)鍵區(qū)域外顯子檢測(cè)。

目前尚無ＣＰＶＴ基因型相關(guān)的危險(xiǎn)分層。基因檢測(cè)陽性和陰性先證者的治療無差別，但對(duì)家族成員的處理具有重要價(jià)值。鑒于猝死可能是ＣＰＶＴ的首發(fā)癥狀，對(duì)ＣＰＶＴ先證者的其他所有家庭成員早期進(jìn)行ＣＰＶＴ相關(guān)基因檢測(cè)，有助于對(duì)他們?cè)诔霈F(xiàn)癥狀前進(jìn)行診斷、合理的遺傳咨詢以及開始β受體阻滯劑治療。另外，因?yàn)椋茫校郑园l(fā)病年齡小而且與部分ＳＩＤＳ發(fā)生有關(guān)，所以對(duì)先證者有ＣＰＶＴ突變的其他家族成員，出生時(shí)應(yīng)進(jìn)行特定突變位點(diǎn)基因檢測(cè)，以便對(duì)基因檢測(cè)陽性的個(gè)體盡早行β受體阻滯劑治療。

ＣＰＶＴ專家共建議：ＣＰＶＴ１（ＲＹＲ２）和ＣＰＶＴ２（ＣＡＳＱ２）的基因檢測(cè)推薦：基于病史，家族史，以及運(yùn)動(dòng)或兒茶酚胺應(yīng)激誘發(fā)的ＥＣＧ陽性表型，具有ＣＰＶＴ臨床證據(jù)的患者，都推薦進(jìn)行上述基因檢測(cè)（Ⅰ類推薦）。家族成員及其他相關(guān)親屬行特定突變檢測(cè)（Ⅰ類推薦）。

４

Ｂｒｕｇａｄａ綜合征（ＢｒＳ）基因檢測(cè)

ＢｒＳ特征性表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)ＳＴ段抬高，常伴有不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯，具有潛在惡性心律失常危險(xiǎn)和ＳＣＤ家族史的遺傳性疾病。ＢｒＳ好發(fā)于３０～４０歲男性，是年輕人猝死主要原因。有臨床癥狀的ＢｒＳ患病率在西方國(guó)家為１／１００００～１／５０００，在南亞更流行。此外，無癥狀Ⅰ型ＢｒｕｇａｄａＥＣＧ發(fā)生率可能更高。兒童時(shí)期很少出現(xiàn)ＢｒＳ表型。ＢｒＳ危險(xiǎn)分層基于相關(guān)臨床參數(shù)，尤其是癥狀指標(biāo)。有心跳驟停和暈厥史是惡性心臟事件再發(fā)的危險(xiǎn)因素。其他指標(biāo)如有創(chuàng)電生理檢查對(duì)危險(xiǎn)分層的價(jià)值，目前仍有爭(zhēng)議。ＢｒＳ高?；颊呓ㄗhＩＣＤ植入。有研究證實(shí)奎尼丁具有治療作用，尤其適用于低中?；颊摺?/p>

目前已發(fā)現(xiàn)８?jìng)€(gè)致病基因（ＳＣＮ５Ａ、ＧＰＤ１Ｌ、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＡＣＮＢ２ｂ、ＳＣＮ１ｂ、ＫＣＮＥ３及ＫＣＮＨ２）［１２－１７］?；蛐完栃裕拢颍佣酁椋樱茫危担镣蛔兯拢ǎ荆罚担ィ?。在確診的ＢｒＳ中，ＳＣＮ５Ａ基因檢測(cè)陽性率約２５％。基因檢測(cè)本身不能診斷ＢｒＳ，但對(duì)可疑病例可以協(xié)助臨床診斷。家族成員特定基因突變檢測(cè)，對(duì)發(fā)現(xiàn)基因突變相關(guān)個(gè)體，進(jìn)行防治和隨訪管理起決定作用。

基因篩查結(jié)果不影響ＢｒＳ治療。然而，攜帶ＳＣＮ５Ａ突變的無癥狀個(gè)體應(yīng)該預(yù)防或避免發(fā)熱，及時(shí)使用解熱藥物降溫，避免使用鈉通道阻滯劑。臨床診斷為ＢｒＳ的患者，無論基因檢測(cè)結(jié)果如何，均應(yīng)給予預(yù)防性治療。ＢｒＳ預(yù)后的判斷一般不參考遺傳檢測(cè)結(jié)果。ＢｒＳ專家共識(shí)建議：（１）推薦家族成員及其他相關(guān)親屬行特定突變檢測(cè)（Ⅰ類推薦）。（２）基于病史、家族史以及ＥＣＧ表現(xiàn)［靜息１２導(dǎo)聯(lián)ＥＣＧｓ和（或）藥物激發(fā)實(shí)驗(yàn)］，臨床懷疑ＢｒＳ的患者行ＳＣＮ５Ａ基因檢測(cè)（Ⅱａ類推薦）。（３）不推薦孤立的２型或３型ＢｒｕｇａｄａＥＣＧ個(gè)體進(jìn)行基因檢測(cè)（Ⅲ類推薦）。

５進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾?。ǎ茫茫模┗驒z測(cè)

孤立性ＣＣＤ不存在心臟以外的表型而且心臟結(jié)構(gòu)正常。ＥＣＧ表型包括房室傳導(dǎo)阻滯、心房靜止、竇房結(jié)功能不全、竇房阻滯以及ＢｒＳ特征，在單個(gè)患者或家族（包括有明確基因異常的家族）成員，上述特征可以單獨(dú)或合并存在。非孤立性ＣＣＤ常合并先天性心臟病（比如房間隔缺損、先天性房室傳導(dǎo)阻滯）［１８］、心肌病或心臟以外的其他表型。目前沒有系統(tǒng)的有關(guān)ＣＣＤｓ發(fā)病年齡和疾病進(jìn)展的研究資料。ＣＣＤｓ早期通常無心電圖改變，隨年齡增長(zhǎng)，外顯率增加。遺傳相關(guān)ＣＣＤ呈家族常染色體顯性遺傳，隱性遺傳及散發(fā)病例少見。目前報(bào)道的與孤立性ＣＣＤ相關(guān)的ＳＣＮ５Ａ突變有３０個(gè)，其中僅與ＣＣＤ相關(guān)的突變有１１個(gè)，與Ｂｒｕｇａｄａ綜合征重疊的突變有１９個(gè)，而ＳＣＮ１Ｂ上有兩個(gè)突變與ＣＣＤ有關(guān)。有報(bào)道瞬時(shí)感受器陽離子通道，Ｍ亞家族成員４（ＴＲＰＭ４）Ｃａ２＋激活陽離子通道基因突變與進(jìn)行性ＣＣＤ有關(guān)。此外，２５％遺傳性右束支傳導(dǎo)阻滯（ＲＢＢＢ）及１０％遺傳性房室傳導(dǎo)阻滯與這些基因有關(guān)。因此，孤立性ＣＣＤ患者分層基因檢測(cè)應(yīng)該包括ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ１Ｂ和ＴＲＰＭ４基因。另外發(fā)現(xiàn)心臟起搏通道基因ＨＣＮ４及鈉通道基因突變與特發(fā)性竇房結(jié)功能不良有關(guān)。由于非遺傳因素所致特發(fā)性竇房結(jié)功能不良更常見。因此，特發(fā)性竇房結(jié)功能不良基因檢測(cè)對(duì)散發(fā)病例需慎重考慮。

合并先天性心臟病如房間隔缺損的ＣＣＤ，通常存在心臟轉(zhuǎn)錄因子（ＮＫＸ２５或ＧＡＴＡ４）基因突變。合并左室收縮功能不全和擴(kuò)張型心肌病的ＣＣＤ（ＣＣＤ發(fā)生在前）與核纖層蛋白基因ＬＭＮＡ突變（ＬａｍｉｎＡ和ＬａｍｉｎＣ基因）、合并結(jié)蛋白相關(guān)肌病與ＤＥＳ基因突變、合并肌營(yíng)養(yǎng)不良與ＥＭＤ基因突變、骨骼肌及其他異常有關(guān)?；蛲蛔兿嚓P(guān)表型的多樣性存在個(gè)體和年齡差別。由于存在心臟異常和非心臟的表型，因此對(duì)合并先天性心臟病或心肌病的ＣＣＤ進(jìn)行分層基因檢測(cè)意義不大。

遺傳相關(guān)ＣＣＤ呈常染色體顯性遺傳，隱性遺傳及散發(fā)病例少見。致病基因包括ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＴＲＰＭ４和ＨＣＮ４。對(duì)于心臟結(jié)構(gòu)正常的早發(fā)孤立性ＣＣＤ，尤其是具有心臟傳導(dǎo)異常和起搏器植入家族史的個(gè)體，應(yīng)該考慮上述４個(gè)基因檢測(cè)。但無論是孤立性還是合并先天性心臟病的ＣＣＤ，應(yīng)對(duì)一級(jí)親屬進(jìn)行仔細(xì)的臨床檢測(cè)與篩查。對(duì)于無癥狀突變攜帶者的家族成員，應(yīng)定期隨訪，記錄合并的其他臨床表型。避免使用減慢心臟傳導(dǎo)的藥物，對(duì)鈉通道突變個(gè)體應(yīng)及時(shí)治療和預(yù)防合并存在的危險(xiǎn)因素（如發(fā)熱）。由于基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)預(yù)后沒有直接影響，ＣＣＤ患者起搏器植入應(yīng)該遵循有關(guān)指南，而不能依賴于基因檢測(cè)結(jié)果。

專家共識(shí)建議：（１）Ⅰ類推薦：在先證者發(fā)現(xiàn)ＣＣＤ致病基因突變后，推薦在家族成員及其他相關(guān)親屬中檢測(cè)該突變。（２）Ⅱｂ類推薦：對(duì)于孤立性ＣＣＤ或伴有先天性心臟病ＣＣＤ，尤其存在ＣＣＤ陽性家族史時(shí)，基因檢測(cè)可以考慮作為診斷性評(píng)價(jià)的一部分。

６.短ＱＴ綜合征（ＳＱＴＳ）基因檢測(cè)

ＳＱＴＳ表現(xiàn)為ＥＣＧ上非常短的ＱＴ間期（男：ＱＴｃ＜３６０ｍｓ；女：ＱＴｃ＜３６５ｍｓ）?？砂橛屑夥鍢樱圆ǎㄓ绕湓谛厍皩?dǎo)聯(lián)），易發(fā)心房顫動(dòng)和ＳＣＤ且心臟結(jié)構(gòu)正常。ＳＱＴＳ與ＳＩＤＳ發(fā)生有關(guān)。ＳＱＴＳ臨床表現(xiàn)可以從無癥狀到心房顫動(dòng)，反復(fù)暈厥及ＳＣＤ。ＳＱＴＳ呈常染色體顯性遺傳。２０％的先證者由３個(gè)“功能獲得”鉀通道基因突變所致，包括ＫＣＮＨ２（ＳＱＴ１），ＫＣＮＱ１（ＳＱＴ２）及ＫＣＮＪ２（ＳＱＴ３）［１９－２１］。短ＱＴ間期可與Ⅰ型ＢｒｕｇａｄａＥＣＧ并存，是ＣＡＣＮＡ１Ｃ或ＣＡＣＮＢ２ｂ基因突變所致。同一基因突變導(dǎo)致的ＳＱＴＳ表型差別較大，提示ＳＱＴＳ治療要個(gè)體化。對(duì)高度懷疑ＳＱＴＳ患者的治療，不能受基因檢測(cè)結(jié)果影響。

ＳＱＴＳ基因檢測(cè)專家共識(shí)建議：（１）基于病史，家族史以及ＥＣＧ表型，臨床高度懷疑ＳＱＴＳ的患者，可以考慮檢測(cè)ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＱ１及ＫＣＮＪ２基因（Ⅱｂ類推薦）。（２）推薦家族成員及其他相關(guān)親屬進(jìn)行特定突變位點(diǎn)檢測(cè)（Ⅰ類推薦）。

７心房顫動(dòng)基因檢測(cè)

心房顫動(dòng)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常。心房顫動(dòng)可以導(dǎo)致心力衰竭，引起血栓栓塞。心房顫動(dòng)多見于老年人或者伴有基礎(chǔ)性疾病患者。但仍有部分心房顫動(dòng)患者發(fā)病年齡輕。此外，高達(dá)３９％的心房顫動(dòng)患者具有家族遺傳背景。心房顫動(dòng)的致病基因包括：鉀通道編碼基因ＫＣＮＱ１［２２］、ＫＣＮＥ２［２３］、ＫＣＮＪ２［２４］、ＫＣＮＥ３、ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＥ５、ＫＣＮＡ５［２５］，ＮＰＰＡ［２６］和ＡＢＣＣ９，鈉通道編碼基因ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ和ＳＣＮ３Ｂ，縫隙連接蛋白編碼基因ＧＪＡ５［２７］和ＧＪＡ１，ＲｙＲ２，發(fā)育相關(guān)蛋白編碼基因ＴＢＸ５，ＡＮＰ編碼基因ＮＰＰＡ，核孔蛋白編碼基因ＮＵＰ１５５。但是，