注射用紅花黃色素規(guī)范指引

T/ZZB0661—2018

注射用紅花黃色素

1范圍

本標(biāo)準(zhǔn)包含了注射用紅花黃色素的基本要求、技術(shù)要求、安全提示及試驗(yàn)方法、檢驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)簽、

包裝、運(yùn)輸和貯存、質(zhì)量承諾等。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于以紅花為起始原料經(jīng)提取純化而得的注射用紅花黃色素產(chǎn)品。

有效成份：羥基紅花黃色素A

分子式：C27H32O16

分子量：612.53

2規(guī)范性引用文件

下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T191包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志

GB/T8978污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)

GB/T14554惡臭污染物排放標(biāo)準(zhǔn)

GB/T16297大氣污染綜合排放標(biāo)準(zhǔn)

GB/T24001環(huán)境管理體系要求及使用指南

GB/T28001職業(yè)健康安全管理體系要求

GBZ2.1工作場(chǎng)所有害因素職業(yè)接觸限值第1部分：化學(xué)有害因素

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0102注射劑

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0401紫外-可見(jiàn)分光光度法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0502薄層色譜法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0512高效液相色譜法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0631pH值測(cè)定法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0831干燥失重測(cè)定法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0903不溶性微粒檢查法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則0904可見(jiàn)異物檢查法

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T/ZZB0661—2018

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則1101無(wú)菌檢查法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則1141異常毒性檢查法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則1142熱原檢查法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則1147過(guò)敏反應(yīng)檢查法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則2321鉛、鎘、砷、汞、銅測(cè)定法

中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部通則2400注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法

中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010版

YBZ04512005-2009Z注射用紅花黃色素

YBZ04502005-2009Z紅花黃色素

YBB00302002-2015低硼硅玻璃管制注射劑瓶

YBB00052005-2015注射用無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞

3基本要求

3.1原料

3.1.1紅花藥材

紅花藥材為菊科植物紅花CarthamustinctoriusL.的干燥花。夏季花由黃變紅時(shí)采摘，陰干或曬

干，種植應(yīng)執(zhí)行《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GAP)標(biāo)準(zhǔn)要求。宜采用“全國(guó)道地藥材生產(chǎn)基地”種植的

紅花為原料。每批紅花藥材應(yīng)符合《中國(guó)藥典》要求，并增加特征圖譜檢測(cè)。

3.1.2原料藥紅花黃色素

原料藥紅花黃色素執(zhí)行YBZ04502005-2009Z。含羥基紅花黃色素A（C27H32O16）應(yīng)為≥75.0%（按干

燥品計(jì)），每批進(jìn)行全檢。

3.1.3包材

包材應(yīng)符合《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定。低硼硅玻璃管制注射劑瓶參考YBB00302002-2015規(guī)定；

凍干膠塞參考YBB00052005-2015規(guī)定，并增加水分和抗冷凍性能檢測(cè)項(xiàng)目。

3.2工藝

3.2.1原料藥紅花黃色素生產(chǎn)工藝

將精選的紅花藥材經(jīng)水提取、大孔樹(shù)脂分離、中空纖維超濾、凝膠層析、冷凍干燥等工藝，制得純

度高、雜質(zhì)少的紅花黃色素原料藥。

3.2.2注射用紅花黃色素生產(chǎn)工藝

3.2.2.1紅花黃色素原料藥經(jīng)注射用水溶解、除菌過(guò)濾、無(wú)菌灌裝、冷凍干燥、軋蓋包裝等工藝制備。

其中除菌過(guò)濾工藝采用0.22μm微孔濾膜和超濾技術(shù)。

3.2.2.2配制系統(tǒng)采用密閉的全自動(dòng)配液系統(tǒng)，將除菌過(guò)濾后料液直接送至灌裝機(jī)RABS（無(wú)菌隔離系

統(tǒng)）內(nèi)緩沖罐，自動(dòng)配液系統(tǒng)采用在線清洗、在線滅菌、自動(dòng)稱量；進(jìn)出料采用無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)工藝；冷凍干

燥工藝采用自動(dòng)控制等技術(shù)；灌裝及半成品轉(zhuǎn)運(yùn)在RABS內(nèi)A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，灌裝、凍干半成品使用自

動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

3.3生產(chǎn)設(shè)備

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3.3.1注射用紅花黃色素生產(chǎn)，采用全自動(dòng)配料系統(tǒng)、高速洗烘灌軋聯(lián)動(dòng)線、進(jìn)出料自動(dòng)無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)系

統(tǒng)、冷凍干燥、自動(dòng)包裝線等自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備。

3.3.2注射用紅花黃色素生產(chǎn)，采用PLC（可編程邏輯控制器）系統(tǒng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)和控制，

應(yīng)包括但不限于：

——自動(dòng)配料系統(tǒng)：在線清潔和滅菌、在線稱重、濾器完整性在線檢測(cè)，電導(dǎo)在線檢測(cè)；

——自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)：風(fēng)速、壓差在線監(jiān)測(cè)；

——冷凍干燥機(jī)：在線清洗、在線滅菌；

——對(duì)潔凈生產(chǎn)區(qū)的潔凈度、溫濕度的在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

3.3.3生產(chǎn)過(guò)程使用的設(shè)備應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕，與成品直接接觸的設(shè)備采用316L型不銹鋼等材質(zhì)，不得

與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附產(chǎn)品和向產(chǎn)品中釋放物質(zhì)。

3.4過(guò)程控制

注射用紅花黃色素的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求。

3.5檢測(cè)能力

應(yīng)具備對(duì)紅花藥材、原料藥及成品進(jìn)行全項(xiàng)目檢驗(yàn)的能力。

3.6安全環(huán)保

3.6.1建立實(shí)施職業(yè)健康安全及環(huán)境管理體系，應(yīng)符合GB/T24001、GB/T28001/ISO45001中規(guī)定。

3.6.2生產(chǎn)過(guò)程廢水排放應(yīng)符合GB/T8978標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

3.6.3廢氣排放應(yīng)符合GB/Z2.1、GB/T14554、GB/T16297的規(guī)定。

3.6.4危險(xiǎn)固廢應(yīng)按照《危險(xiǎn)廢物規(guī)范化管理指標(biāo)體系》中的要求實(shí)施。

3.6.5紅花提取后的藥渣，采用密閉化轉(zhuǎn)移清運(yùn)，作為無(wú)害化堆肥處理。

4技術(shù)要求

4.1性狀

為黃色疏松塊狀物。

4.2鑒別

各鑒別項(xiàng)目應(yīng)符合表1的要求。

表1鑒別質(zhì)量指標(biāo)

項(xiàng)目要求

薄層色譜供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同的熒光斑點(diǎn)

鑒別紫外光譜在224nm波長(zhǎng)處有最大吸收峰

液相色譜供試品主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品峰的保留時(shí)間一致

4.3理化檢查

各理化檢查項(xiàng)目應(yīng)符合表2的要求。

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表2理化檢查質(zhì)量指標(biāo)

項(xiàng)目要求

不溶性微粒每瓶≥10μm的微粒數(shù)不得過(guò)6000粒，≥25μm的微粒數(shù)不得過(guò)600粒

酸度pH值應(yīng)為4.0～6.0

色澤在430nm波長(zhǎng)處的吸收度不得過(guò)0.70

干燥失重減失重量不得過(guò)4.5%

鉀離子符合5.4.5中規(guī)定

蛋白質(zhì)不得出現(xiàn)渾濁

理化

鞣質(zhì)不得出現(xiàn)渾濁或沉淀

檢查

樹(shù)脂不得出現(xiàn)沉淀

草酸鹽不得出現(xiàn)渾濁或沉淀

裝量差異不得過(guò)±15%

可見(jiàn)異物≤3個(gè)/瓶

相關(guān)物質(zhì)除羥基紅花黃色素A峰外其他色譜峰面積總和不得超過(guò)總峰面積的19%。

重金屬及有害元每100mg注射用紅花黃色素中含鉛不得過(guò)12μg，鎘不得過(guò)3μg，砷不得過(guò)6μg，

素殘留量汞不得過(guò)2μg，銅不得過(guò)150μg。

4.4生物檢查

各生物檢查項(xiàng)目應(yīng)符合表3的要求。

表3生物檢查質(zhì)量指標(biāo)

項(xiàng)目要求

熱原符合5.5.1中規(guī)定

無(wú)菌符合5.5.2中規(guī)定

生物檢查異常毒性符合5.5.3中規(guī)定

溶血與凝聚符合5.5.4中規(guī)定

過(guò)敏試驗(yàn)符合5.5.5中規(guī)定

4.5含量

每瓶含總黃酮以羥基紅花黃色素A（C27H32O16）計(jì)應(yīng)為36.5mg～50.0mg，含羥基紅花黃色素A（C27H32O16）

應(yīng)為36.0mg～50.0mg。

5檢測(cè)方法

5.1安全提示及一般要求

5.1.1在檢測(cè)過(guò)程中使用的部分試劑具有毒害性或腐蝕性，應(yīng)按規(guī)定操作，使用時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎。若濺

到皮膚上應(yīng)立即用水沖洗，嚴(yán)重者應(yīng)立即治療。在使用揮發(fā)性酸時(shí)，要在通風(fēng)櫥中進(jìn)行。

5.1.2除另有規(guī)定外，試驗(yàn)中所用試劑為分析純?cè)噭?，試?yàn)用水為純化水，溶液為水溶液。測(cè)定中所

需溶液在未注明時(shí)，均按《中國(guó)藥典》2015版的規(guī)定制備。

5.1.3儀器、設(shè)備為一般實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備。

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5.2性狀

肉眼觀察，本品為黃色疏松塊狀物。

5.3鑒別

5.3.1薄層色譜

取本品，加水制成每1ml含2mg的溶液，作為供試品溶液。另取羥基紅花黃色素A對(duì)照品，加水制

成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0502薄層色譜法試驗(yàn)，吸

取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄層板上，以水-乙醇-甲酸-乙酰丙酮（5∶1.5∶1∶0.5）

為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的

位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)。

5.3.2紫外光譜

取總黃酮含量測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0401，在224nm波長(zhǎng)處有

最大吸收峰。

5.3.3液相色譜

按附錄A檢查，在羥基紅花黃色素A含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照

品峰的保留時(shí)間一致。

5.4理化檢查

5.4.1不溶性微粒

取本品4瓶，用500ml經(jīng)檢查微粒合格注射用水溶解后，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0903

法檢查。

5.4.2酸度

取本品，加水制成每1ml含5mg的溶液，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0631法測(cè)定。

5.4.3色澤

取本品，加水制成每1ml含15μg的溶液，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0401法測(cè)定。

5.4.4干燥失重

取本品，以五氧化二磷為干燥劑，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0831法測(cè)定。

5.4.5鉀離子

取本品50mg，精密稱定，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則2400法檢查。

5.4.6蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、草酸鹽、樹(shù)脂

取本品適量，加水制成每1ml含25mg的溶液，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則2400法檢查。

5.4.7裝量差異

取本品，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0102法測(cè)定。

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5.4.8可見(jiàn)異物

取本品，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0904法檢查。

5.4.9相關(guān)物質(zhì)

按附錄B檢查。

5.4.10重金屬及有害元素殘留量

取本品，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則2321法測(cè)定。

5.5生物檢查

5.5.1熱原

取本品，加滅菌注射用水制成每1ml含5mg的溶液，劑量按家兔體重每1kg注射1ml，依《中國(guó)藥

典》2015年版四部通則1142法檢查。

5.5.2無(wú)菌

取本品，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則1101法檢查。

5.5.3異常毒性

取本品，加氯化鈉注射液制成每1ml中含5mg的溶液，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則1141法檢

查，按靜脈注射法給藥。

5.5.4溶血與凝聚

按附錄C檢查。

5.5.5過(guò)敏試驗(yàn)

取本品，加氯化鈉注射液制成每1ml中含5mg的溶液，依《中國(guó)藥典》2015年版四部通則1147法檢

查。

5.6含量

5.6.1總黃酮

按附錄D檢查。

5.6.2羥基紅花黃色素A

按附錄A檢查。

6檢驗(yàn)規(guī)則

6.1批次

注射用紅花黃色素以同一批配制的藥液，使用同一臺(tái)凍干機(jī)，在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為

一批。

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6.2抽樣

6.2.1按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的規(guī)定要求進(jìn)行取樣。

6.2.2每批抽取樣品，于該批產(chǎn)品外包裝工序生產(chǎn)的開(kāi)始、中間以及結(jié)束，分為三個(gè)階段抽樣匯總得

取樣量，取樣總量包括檢驗(yàn)所需不少于100瓶，以及留樣量不少于200瓶（每階段取樣量不少于總?cè)?/p>

量的三分之一）。

6.3出廠檢驗(yàn)

每批產(chǎn)品須經(jīng)本企業(yè)質(zhì)檢部門(mén)按本標(biāo)準(zhǔn)4中規(guī)定的全部項(xiàng)目抽樣檢驗(yàn)，經(jīng)全檢合格簽發(fā)合格證后方

可出廠。

6.4型式檢驗(yàn)

型式檢驗(yàn)項(xiàng)目為本標(biāo)準(zhǔn)4中規(guī)定的全部項(xiàng)目，每批最少檢驗(yàn)量不少于100瓶。

6.5判定方法

6.5.1產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)合格判定過(guò)程中，“數(shù)值的修約及其運(yùn)算”按《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行。

6.5.2全部檢驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為合格。有一項(xiàng)指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時(shí)即判定為不合格，不得

出廠。

7標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)、包裝、運(yùn)輸和貯存

7.1標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)

應(yīng)符合《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號(hào)）規(guī)定。

7.2包裝

應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》規(guī)定。內(nèi)包裝采用7ml低硼硅玻璃管制注射劑瓶，

外包裝采用瓦楞紙箱包裝。包裝規(guī)格：10瓶/盒，50盒/箱，每瓶50mg。

7.3運(yùn)輸和貯存

7.3.1運(yùn)輸過(guò)程中應(yīng)避光，搬運(yùn)裝卸時(shí)小心輕放，不得與有毒、有害及有腐蝕性等物質(zhì)混裝載運(yùn)。

7.3.2密封，避光，置陰涼處，不得與有毒、有害及有腐蝕性等物質(zhì)混存。

8質(zhì)量承諾

8.1本品在規(guī)定包裝、貯存條件下，原包裝有效期為24個(gè)月，臨近有效期3個(gè)月退貨。

8.2過(guò)期退貨藥品管控過(guò)期退貨藥品應(yīng)按藥品管理法和環(huán)境保護(hù)法的規(guī)定進(jìn)行銷(xiāo)毀處理。

8.3應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)對(duì)客戶提出的異議或疑問(wèn)作出處理響應(yīng)，同時(shí)應(yīng)客戶要求提供留樣、檢測(cè)報(bào)告、復(fù)

檢相關(guān)數(shù)據(jù)和解決方案。

8.4產(chǎn)品包裝盒和外箱印制產(chǎn)品追溯碼，建立完善銷(xiāo)售發(fā)運(yùn)記錄。

8.5成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組、設(shè)立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)平臺(tái)和

企業(yè)收集的不良反應(yīng)信息，經(jīng)核對(duì)、分析、調(diào)查，按《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(衛(wèi)生部令

第81號(hào))的規(guī)定進(jìn)行上報(bào)。

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附錄A

（規(guī)范性附錄）

羥基紅花黃色素A含量的檢查

A.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相；甲醇-乙腈-水-磷酸(20:10:70:0.02)為流動(dòng)相；檢測(cè)波

長(zhǎng)為400nm。理論板數(shù)按羥基紅花黃色素A峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

A.2對(duì)照品溶液的制備

精密稱取羥基紅花黃色素A對(duì)照品適量，加水制成每1ml含0.64mg的溶液，即得。

A.3供試品溶液的制備

精密稱取本品適量，加水制成每1ml含0.8mg的溶液，作為供試品溶液。

A.4測(cè)定法

分別精密吸取上述對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μL，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。

本品每瓶含羥基紅花黃色素A（C27H32O16）應(yīng)為36.0mg～50.0mg。

典型色譜圖如下：

圖1注射用紅花黃色素含量系統(tǒng)適用性典型圖譜

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附錄B

（規(guī)范性附錄）

相關(guān)物質(zhì)的檢查

B.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相；以乙腈為流動(dòng)相A、以0.05%磷酸為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度

洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm；柱溫35℃。理論板數(shù)按羥基紅花黃色素A峰計(jì)算應(yīng)不低于5000。

表B.1B.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

時(shí)間（分鐘）A（%）B(%)

0～550→30100→70

55～6530→070→100

B.2參照物溶液的制備

精密稱取羥基紅花黃色素A對(duì)照品適量，加水制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。

B.3供試品溶液的制備

取本品1瓶，加水使溶解，并轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)

濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。

B.4測(cè)定法

分別精密吸取參照物溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，記錄（0～65）min的色

譜峰，以供試品色譜中羥基紅花黃色素A峰面積的0.2%為最小積分峰面積，積分，計(jì)算，即得。

供試品色譜中，除羥基紅花黃色素A峰外其他色譜峰面積總和不得超過(guò)總峰面積的19%。

典型色譜譜圖如下：

圖B.1注射用紅花黃色素相關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)適用性典型圖譜

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T/ZZB0661—2018

附錄C

（規(guī)范性附錄）

溶血與凝聚的檢查

C.12%細(xì)胞混懸液的制備

取兔或羊血數(shù)毫升（約20ml），放入含玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，或用玻璃棒攪動(dòng)血液，除

去纖維蛋白原，使成脫纖血液。加入0.9%氯化鈉溶液約10倍量，搖勻，（1000～1500）r/min離心15

分鐘，除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用0.9%氯化鈉溶液按上述方法洗滌2～3次，至上清液不顯紅色為

止。將所得紅細(xì)胞用0.9%氯化鈉溶液配成2%的混懸液，供試驗(yàn)用。

C.2供試品溶液的制備

取本品適量，用0.9%氯化鈉溶液制成25mg/ml的溶液，作為供試品溶液。

C.3試驗(yàn)方法

取潔凈試管7只，進(jìn)行編號(hào)，（1～5）號(hào)管為供試品管，6號(hào)管為陰性對(duì)照管，7號(hào)管為陽(yáng)性對(duì)照管。

按下表所示依次加入2%紅細(xì)胞懸液，0.9%氯化鈉溶液或純化水，混勻后，立即置37℃±0.5℃的恒溫

箱中進(jìn)行溫育，開(kāi)始每隔15分鐘觀察1次，1小時(shí)后，每隔1小時(shí)觀察1次，一般觀察3小時(shí)。

表C.1試驗(yàn)方法

試管編號(hào)1234567

2%紅細(xì)胞懸液/ml2.52.52.52.52.52.52.5

生理鹽水/ml2.02.12.22.32.42.5—

純化水/ml————