2015+ATS／ERS／JRS／ALAT臨床實踐指南：特發(fā)性肺纖維化的治療

官方ATS/ERS/JRS/ALAT臨床實踐指南：特發(fā)性肺纖維化的治療背景：這是美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會/日本呼吸協(xié)會/拉丁美洲胸科協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的的特發(fā)性肺纖維化治療指南的更新版本。方法：運用系統(tǒng)性回顧和meta分析的方法來匯總與我們遇到的問題相關(guān)的證據(jù)。這些證據(jù)都經(jīng)過GRADE評估，多學科專家小組對其進行了討論。采用了預先確定的利益沖突管理策略，指南建議的制定、編寫、分級都是由專門的小組進行的。結(jié)果：指南推薦中支持或反對某種特殊的治療干預措施，都考慮到了效果評價的可信度、結(jié)局研究的重要性、治療結(jié)果的滿意度、成本、可行性、可接受性、生存質(zhì)量的影響?？偨Y(jié)：全體成員闡述了支持或者反對特發(fā)性肺纖維化的各項診療建議的證據(jù)。內(nèi)容：治療疑問建議問題1：IPF患者應該接受抗凝治療嗎？問題2：IPF患者應該接受酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的治療嗎？問題3：IPF患者應該接受強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療嗎？問題4：IPF患者應該接受選擇性ER-A內(nèi)皮素手提的拮抗劑，安倍生坦的治療嗎問題5：IPF患者應該接受酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布的治療嗎？問題6：IPF患者應該接受吡非尼酮的治療嗎？問題7：IPF患者應該接受抗酸要的治療嗎？問題8：IPF患者應該接受磷酸二酯酶5的抑制劑西地那非的治療嗎？問題9：IPF患者應該接受波生坦或馬西替坦，雙重ERAs（ER-A、ER-B）嗎？問題10：IPF患者應該接受N-乙酰半胱氨酸單一療法嗎？問題11：IPF患者應該接受雙肺移植還是單肺移植？問題12：IPF患者應該治療PH嗎？概述指南的目的是評估從2011年至今發(fā)表的臨床證據(jù)。指南旨在讓臨床醫(yī)師能夠針對不同IPF患者，參考這些意見并作出合適的臨床決策。在應用到特定的臨床情境或決策前，每條建議都經(jīng)過細致的回顧總結(jié)和委員會成員的討論，他們重視每一個特定的治療問題，包括患者的價值觀念和意愿。臨床醫(yī)師、患者、第三方、和其他利益相關(guān)者，都不應將這些建議視作規(guī)定。沒有指南可以涵蓋所有的臨床情況。因此不能生搬此指南的內(nèi)容用以評估臨床醫(yī)師的決策。針對每個利益相關(guān)者的推薦力度表1中列出。表1.適用強推薦有條件的推薦患者大部分個體可以接受此建議的藥物，小部分個體不行。在這種情況下，大多數(shù)人會希望采納建議，也有很多不會。臨床醫(yī)師大部分個體可以接受這種干預。根據(jù)指南，遵循這一建議可以作為質(zhì)量標準或臨床行為指標。正確的決策輔助可能與個人價值觀及偏好不一致。辨別哪種選擇更適合患者。同時臨床醫(yī)師也應該幫助每一位患者做出與其價值觀和意愿相一致的臨床決策。決策輔助可以幫助個人做出與他們的價值觀和意愿一致的決定。政策制定者很多情況，這些建議可作為政策采用。政策制定需要各方面利益相關(guān)者進行大量的討論。除了不推薦使用強的松聯(lián)合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的治療外，本指南未提出聯(lián)合治療或者，連續(xù)治療的建議。因此，應根據(jù)個體情況權(quán)衡（若兩個指南推薦等級相等，不應默認為效價相同）。各種影響因素決定了建議的分級，包括可信度、結(jié)果的重要性、治療結(jié)果的滿意度、花費、可行性、可接受性、生存質(zhì)量的影響。指南指定成員評估建議的方法應用時還需經(jīng)過其他監(jiān)管機構(gòu)，他們還需要審查IPF治療的藥品的市場許可。以下建議是新制定或從2011年指南修改而來的，見表2表2.項目2015指南2011指南新的或改進建議抗凝（華法林）強推薦不要使用有條件的不推薦使用聯(lián)合療法（強的松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸）強推薦不要使用有條件的不推薦使用選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（安倍生坦）強推薦不要使用未提及伊馬替尼，單靶位酪氨酸激酶抑制劑強推薦不要使用未提及尼達尼布，多靶位酪氨酸激酶抑制劑有條件的推薦使用未提及吡非尼酮有條件的推薦使用有條件的不推薦使用雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（馬西替坦、波生坦）有條件的不推薦使用強推薦不要使用磷酸酯酶5抑制劑不推薦條件性使用未提及未做改動建議抗酸治療有條件的推薦使用有條件的推薦使用N-乙酰半胱氨酸單一療法有條件的不推薦使用有條件的不推薦使用抗IPF相關(guān)的肺動脈高壓治療重新評估，延遲制定建議有條件的不推薦使用單肺移植和雙肺移植比較延遲制定建議未提及1.強推薦不使用下列藥物治療IPFa.抗凝藥物（華法林）（++--,作用的可信度低）b.伊馬替尼，選擇性酪氨酸激酶抑制劑拮抗PDGF受體（++--中可信度）c.聯(lián)合強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（++--可信度低）d.選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（安倍生坦）（++--，可信度低）2.有條件的推薦使用下列藥物a.尼達尼布，酪氨酸激酶抑制劑，以多酪氨酸激酶為靶位，包括內(nèi)皮生長因子，成纖維細胞生長因子，和PDGF受體（+++-，中可信度）b.吡非尼酮，（+++-，中可信度）3.依據(jù)條件，不建議使用下列藥物a.5-磷酸酯酶抑制劑（西地那非）（++--中可信度）b.雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（馬西替尼、波生坦）（++--低可信度）下列建議與2011指南相較沒有變化（表2）1.最新的與N-乙酰半胱氨酸單一療法和抗酸治療相關(guān)的證據(jù)經(jīng)小組成員分析，兩者與2011指南相比未做改動（有條件的不建議使用N-乙酰半胱氨酸單一療法，低可信度，有條件的不建議使用抗酸藥，很低可信度）。2.委員會了解了最新的與肺動脈高壓治療相關(guān)的證據(jù)，但最終的決定推遲到下次更新。3.2011指南中提及的多種干預方法（糖皮質(zhì)激素，吸氧，機械通氣，肺疾病康復治療以及肺移植治療IPF急性加重）本指南未做更新。一個關(guān)于單肺還是雙肺移植的新問題被提出，但治療建議還是推遲到下一次指南的修訂，期間以獲得更多必要的信息。由于資源有限，關(guān)于更新的治療（如抗生素）的問題，被推遲到下次指南的修訂。簡介IPF是慢性進展性纖維化的間質(zhì)性肺炎的一種特殊表現(xiàn)型，成人發(fā)生，病因不明。影像學和組織學的表現(xiàn)都和一般的間質(zhì)性肺炎類似。盡管2000年第一次發(fā)表的IPF指南是這一領(lǐng)域的國際專家共同制定的，2011年指南的制定更是由ATS/ERS/JRS/ALAT共同制定。他們回顧了所有的文獻證據(jù)，闡明了IPF的定義，給出了準確的診斷標準，描述了疾病發(fā)展的自然過程，提供了有依據(jù)的治療建議。2011指南也表示會根據(jù)不斷更新的證據(jù)進行更新。雖然2011指南清晰的給出了很多治療建議，但很多新的很重要的IPF治療依據(jù)在2011年以后不斷出現(xiàn)。這份文件重新評估了之前的治療選擇，并對新的藥物選擇做出建議。關(guān)于IPF的臨床管理的依據(jù)不斷更新進展，2011指南關(guān)于診斷、基因相關(guān)和其他問題都反復被提出來。本指南的最終目的是創(chuàng)立“活的文件”，通過不斷更新，使新的證據(jù)不斷融合進去，更及時指導臨床管理工作。構(gòu)建臨床問題委員會使用2011指南文件的治療部分作為起點，提出12個和目前的臨床實踐相關(guān)的問題，以更新IPF的治療建議。這些問題大部分在2011文件中提及并給出相應的建議。關(guān)于IPF患者的肺疾病康復、給氧、抗生素、姑息治療、機械通氣和其他2011指南強烈推薦或強烈否定的治療，此次更新均未涉及，除非文獻搜集發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)證據(jù)。以2011指南為指導，以及GRADE工作組的方法建議，委員會選擇每個問題的有利結(jié)果。所有的結(jié)果都會明確優(yōu)先級，委員會會明確他們的相對重要性（從IPF患者的角度）。這樣可以幫助集中注意到與患者最相關(guān)的問題并有助于解決決策分歧。這些關(guān)鍵問題主要包括疾病的死亡率和進展情況。病情進展在2011指南中定義為加重的呼吸系統(tǒng)癥狀，惡化的肺功能、HRCT上顯示進展的纖維化、進行的呼吸衰竭或者死亡。FVC隨時間的變化或者肺CO彌散總量考慮為間接的病情進展的檢測手段。所有結(jié)果的分級制定都是經(jīng)委員會一致同意的。臨床證據(jù)審核和指南發(fā)展麥克馬斯特大學方法學團隊遵循GRADE的方法使用GRADEpro指南發(fā)展工具在線軟件針對每一個問題準備了證據(jù)摘要。委員會成員審查了證據(jù)摘要，并在適當?shù)牡胤竭M行了修正。我們的證據(jù)建立在2011年的證據(jù)摘要的基礎(chǔ)之上。如果有必要，這些摘要已經(jīng)根據(jù)近期的RCTs做了更新。委員會成員也查詢了每個本次檢索之外的研究。如果沒有足夠的RCTs的結(jié)果數(shù)據(jù)，觀察性研究也用于支持指南。GM的兩委位審核人員篩選文獻的標題和摘要，審查評估全文，挑選出可能有關(guān)的文獻（二者之一認為可能有關(guān)即可）。存在分歧時，MG組共同解決。數(shù)據(jù)提取一式兩份，使用預先設(shè)計經(jīng)過試用的數(shù)據(jù)提取方法。除了臨床資料，存在偏倚的個人獨立研究，兩位審核人員要針對RCTs使用Cochrane偏倚分析工具，針對觀察性研究使用渥太華——紐卡斯爾工具分別進行獨立分析。采取同種治療藥物的研究結(jié)果被合并進行研究，利用CochraneCollaborationReviewManager,version5.2進行的meta分析也一并納入。MG獨立進行研究數(shù)據(jù)的匯總分析與meta分析。所有滿足先驗納入標準的數(shù)據(jù)都包括在內(nèi)，而這個指南中提出的匯總分析有時可能會與其他已發(fā)表的薈萃分析不同，這取決于納入或排除標準。對于每個感興趣的結(jié)果的效應估計信心（confidenceineffectestimate），采用GRADE方法進行評估，評估時基于以下標準進行：偏倚，精度，一致性，證據(jù)的直接性，發(fā)表偏倚，劑量-效應關(guān)系，作用大小，以及合理的殘余混雜或偏倚的影響評估。每個結(jié)果的效果估計信心在被分為以下四個級別：高，中，低或很低。委員會制定的指南中的每一項建議都立足于GRADE證據(jù)框架。我們采用指南開發(fā)工具GRADE證據(jù)來指導決策框架，以便圍繞每項建議展開討論，并確保每個以下因素皆被考慮在內(nèi)：證據(jù)的質(zhì)量，每個管理方案相應的利弊后果的平衡，與決策相關(guān)的價值和優(yōu)選的假設(shè)，資源利用和衛(wèi)生公平，利益相關(guān)者介入的可接受性，以及實施的可行性（在線看補充）。指南推薦意見和詳細說明通過協(xié)商一致決定，若果不能達成共識，投票表決。委員會就最終措辭和關(guān)于每項推薦意見的評論（例如，分組的考慮，論證，實施注意事項）取得一致意見。按照GRADE方法，指南推薦要么是“強”要么是“有條件的”。有條件的推薦也就是薄弱的推薦。2011年的指導方針已經(jīng)使用術(shù)語“弱”，但是為了提高透明度（與指南實施有關(guān)的條件），便于指南翻譯為其他語言，GRADE使用“有條件的”作為替代。影響的建議的強度的因素包括證據(jù)的強度，結(jié)果研究和與患者相關(guān)的重要性，治療的期望和不期望的后果，治療費用，衛(wèi)生公平的實施，治療的可行性，治療重要的利益相關(guān)者的可接受性，和潛在的治療監(jiān)測和執(zhí)行問題。正如GRADE建議的那樣，我們用“我們推薦”來表達強烈支持，用“我們建議”來表達有條件的推薦。表1向利益相關(guān)者提供了這些指南推薦的說明，包括病人，臨床醫(yī)生和衛(wèi)生政策制定者。兩個問題，委員會決定不提供建議，因為人們認識到，很多的證據(jù)，主要是間接和資源或者成本相關(guān)的證據(jù)，應告知委員會，我們將這種標記為“不推薦”。指南推薦有兩個重要方面需要考慮。首先，類似強度的推薦不應該被解釋為“相當于推薦”。每個推薦的強度是考慮先前描述的多重因素的最終結(jié)果，因此兩個推薦被認為具有相同的強度可能出與不同的原因（例如，一個推薦可能是有條件的，因為它是基于非常低的可信度的效果估計，而另一個推薦可以是有條件的，因為成本是如此之高，目前還不清楚對每個患者來說潛在益處是否超過所花費的成本）。第二，在指南中編寫推薦意見支持或反對某種治療應用的方法不是管理機構(gòu)應用的方法（其目的是審查提交給他們的數(shù)據(jù)，并隨后考慮批準患者使用新的治療方法）。具體治療問題的建議問題1：IPF患者應該接受抗凝治療嗎？背景：研究表明高凝狀態(tài)參與促進纖維化，通過細胞表面受體介導的通路，提供了一種生物學合理性的機制，提示血栓形成與肺纖維化之間可能存在聯(lián)系。系統(tǒng)性抗凝在防止IPF患者發(fā)生這類變化中起到的作用尚不明確。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南包括了一項研究，一項開放的隨機試驗比較了56位患者口服華法林加上強的松與單用強的松。華法林降低了IPF急性加重相關(guān)的死亡率。這項實驗有存在的方法學問題，缺乏明確的描述如何隨機分組，缺乏對如何處理中途退出的患者的處理，以及沒有排除肺栓塞這一潛在惡化的原因。還有缺乏安慰劑對照組，考慮到這些原因，這一研究結(jié)果可能有很大的偏差，因此，將此實驗從匯集的資料中排除。2011年后一項隨機對照試驗，調(diào)查145名IPF患者口服華法林（INR2.0-3.0）對比安慰劑控制組。這項研究于平均隨訪28周后早早結(jié)束了。因為華法林沒有明顯益處，且對治療存在潛在的損害。盡管相對的事件發(fā)生率較低，但期中分析，華法林組的死亡率升高（RR，4.73；95%可信區(qū)間1.42-15.77，低可信度），與出血并發(fā)癥無關(guān)。兩組相較，F(xiàn)VC變化沒有明顯差異（低可信度），研究期間FVC下降超過10%的患者比例也沒有明顯差異（低可信度）。華法林治療的患者有更嚴重的不良反應的趨勢。建議：我們建議對于沒有明確指征的IPF患者不要使用華法林抗凝治療。（強推薦不要使用，其作用評估可信度低）。依據(jù)及實行的注意事項這一建議重視潛在的不良反應如死亡。委員會成員覺得死亡風險上升，因此強推薦不要使用口服華法林。然而，這條建議僅用于那些希望用華法林將INR控制在2.0-3.0的患者，不包括其他抗凝藥物用于其他指征?；颊叽嬖谄渌鼓委煹闹刚魅缟铎o脈血栓性疾病或者房顫，應該遵循這類獨立于IPF的情況的相關(guān)指南?？紤]到這些情況，不能完全認為口服華法林沒有益處。未來的研究方向委員會成員考慮，對IPF患者使用華法林的這類試驗沒有多大意義，因此很難有發(fā)展。問題2：IPF患者應該接受伊馬替尼，酪氨酸激酶抑制劑的治療嗎？背景：伊馬替尼是一種肺成纖維細胞-肌成纖維細胞分化增殖的有效抑制劑，同時也抑制細胞外基質(zhì)的合成，通過抑制PDGF和轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路。而關(guān)于另一種相對較低選擇性的酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布的使用見問題5,2011指南中均為提及這兩種藥。臨床證據(jù)總結(jié)：伊馬替尼治療IPF患者已經(jīng)通過一項119人的安慰劑控制的隨機對照試驗，隨診中位數(shù)日期為96周。兩組的死亡率沒有明顯差異（RR，0.81；95%CI，0.35-1.92低可信度）。疾病分級，該研究最主要的結(jié)果就是超過10%的患者FVC下降或者96周時死亡，同時也顯示伊馬替尼治療沒有益處（HR，1.05；95%CI，0.56-1.96，中可信度）。伊馬替尼組的患者不良反應發(fā)生率較對照組升高也具有統(tǒng)計學意義（(RR,1.54;95%CI,1.25–1.90;高度可信）；然而，大部分不良反應不影響藥物的繼續(xù)使用。嚴重不良反應發(fā)生率兩組沒有明顯差異（低可信度）。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要對IPF患者使用伊馬替尼治療（強推薦，效果評估可信度中等）。依據(jù)及實行的注意事項伊馬替尼是一種昂貴的藥物，目前沒有證據(jù)表明他可以延緩IPF患者的病情進展和降低死亡率。除了沒有臨床受益外，這一建議還考慮到不良反應事件和治療成本的問題。問題3：IPF患者應該接受強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的聯(lián)合治療嗎？背景：在過去，免疫抑制劑被認為是IPF的重要治療手段。還認為糖皮質(zhì)激素加上硫唑嘌呤或者環(huán)磷酰胺可能優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素。早前還有很多研究支持N-乙酰半胱氨酸的治療，臨床醫(yī)師和調(diào)查者評估了這三種藥聯(lián)合使用對IPF的治療效果。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南包括了一項隨機對照試驗對比了在使用強的松和硫唑嘌呤的患者中再使用N-乙酰半胱氨酸和安慰劑對療效的影響。在這項研究中，12個月后，盡管死亡率、呼吸困難指數(shù)和生活質(zhì)量沒有明顯差異，但加用N-乙酰半胱氨酸組的肺總量及DLco下降較少。但這項研究還有局限性，缺少其他有效藥物的安慰劑對照組，更近一個隨機對照試驗，將患者隨機分配使用聯(lián)合治療和其他藥物的安慰劑治療。這一多中心的研究提前結(jié)束了，因為其發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療與安慰劑對比，死亡率（HR,9.26;95%CI,1.16–74.1極低可信度）和住院率（P<0.001）上升。兩組FVC（中可信度）DLco（低可信度）和生活質(zhì)量改變（低可信度）改變沒有明顯的區(qū)別。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和強的松的聯(lián)合治療（強推薦，效果評價可信度低）依據(jù)及實行的注意事項：這一建議主要基于單個實驗結(jié)果。雖然因其損害作用，試驗提前結(jié)束，但該實驗明顯的負面影響，也可視為一項重要結(jié)果。這一建議強調(diào)了治療中的潛在不良反應。委員會認為，此建議只適用于試驗中的IPF患者以及用于實驗的藥物劑量，可能無法推廣到其他間質(zhì)性肺疾病或者其他治療藥物的應用劑量。而對于長期接受聯(lián)合治療的IPF患者并有較好的耐受性，如何處理他們，委員會并未達成一致，并沒有研究表明必須停止治療。這種情況下，委員會建議有必要在患者和醫(yī)師之間進行知情討論，討論聯(lián)合治療的潛在危險，并依據(jù)患者的意愿給出決策意見。對于個體患者判斷受益情況有一定難度，而對那些似乎對聯(lián)合治療有一定反應的患者，則應該謹慎的重新考慮IPF這一診斷是否準確，并且重新考慮對這一治療方案應答良好的其他疾病。問題4:IPF患者應該接受選擇性ER-A內(nèi)皮素受體拮抗劑，安倍生坦的治療嗎？背景：臨床意義顯著的內(nèi)皮素受體主要分為兩類。內(nèi)皮素受體A（ET-A）可以誘導血管收縮，在血管平滑肌細胞表面表達。內(nèi)皮素受體B（ET-B1）位于內(nèi)皮細胞，可以刺激NO和環(huán)前列腺素的釋放，從而產(chǎn)生血管舒張作用。ET-A受體還可以通過中介細胞因子促進內(nèi)皮細胞向間葉細胞轉(zhuǎn)化，導致一種纖維化的狀態(tài)。ET-B2受體通過某種機制與ET-B1受體作用相反，可以導致血管收縮。臨床上使用的內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）包括選擇性的ET-A拮抗劑（安倍生坦）和雙重受體拮抗劑可以同時影響ET-A和ET-B受體（波生坦、馬西替坦）。在IPF的肺中，ET-A和ET-B受體表達水平都升高，因此，無論是選擇性還是雙重受體拮抗劑都被研究其治療IPF的作用。考慮到不同的作用機制，本指南分別著眼于這兩種藥物，并分別給予建議。2011指南沒有給出選擇性ERAs的建議。臨床證據(jù)總結(jié)安倍生坦是唯一具有隨機對照試驗證實的選擇性ERAs。該實驗將492名IPF患者按照2:1分為兩組，分別給予安倍生坦和安慰劑。試驗還根據(jù)有無肺動脈高壓進行了隨機分層。由于欠缺療效，且極有可能存在風險，試驗最終提前終止。隨訪中位數(shù)52周，使用安倍生坦的死亡風險比為2.08（95%CI0.75-5.76低可信度）。而且無論是否存在肺動脈高壓，安倍生坦會導致疾病進展，DLco或FVC惡化（HR，1.74；95%CI，1.14-2.66；中可信度）。48周時，F(xiàn)VC、DLco、六分鐘步行試驗和生活質(zhì)量指數(shù)兩組沒有明顯差異。安倍生坦和安慰劑兩組患者，不良反應（中可信度）和嚴重不良反應事件（低可信度）的發(fā)生率沒有明顯差異。建議：我們建議臨床醫(yī)師針對IPF患者，不論患者是否存在肺動脈高壓，都不要使用安倍生坦。（強推薦不要使用，作用估計可信度低）依據(jù)及實行注意事項：因為安倍生坦用于治療除了合并IPF的肺動脈高壓的患者，所以委員會建議不要使用安倍生坦治療有肺動脈高壓表現(xiàn)的IPF患者?？紤]到欠缺療效，潛在風險高等原因，正在接受安倍生坦治療的患者應該停止給藥。委員會也建議未來不要再進行相關(guān)實驗了。問題5：IPF患者應該接受酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布的治療嗎？背景:尼達尼布（過去認為是BIBF1120）是一種胞內(nèi)的多種酪氨酸激酶抑制劑，以多種生長因子為靶點，包括血管內(nèi)皮生長因子，成纖維細胞生長因子和PDGF。臨床證據(jù)總結(jié)：兩篇報道上提到了三組隨機對照試驗評估了尼達尼布對IPF患者的療效。第一個是分2期，進行的安全性和有效性的試驗，通過四個劑量的尼達尼布給藥（50mgqd、100mgqd、150mgqd、150mgbid）與安慰劑組對比。各組之間的死亡率沒有明顯差異。12個月的隨訪期間，最高劑量的尼達尼布組，F(xiàn)VC下降超過10%的患者百分比較低（P=0.004），但其他劑量與安慰劑組相比沒有顯著差異。任一尼達尼布劑量組的患者與對照組相比，IPF的急性加重較少（HR，0.16；95%CI，0.04-0.70）。尼達尼布治療的患者不良反應及嚴重不良反應事件較多，但都沒有統(tǒng)計學意義。INPULSISI（高劑量BIBF1120用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療的安全性和有效性）和INPULSISII（高劑量BIBF1120用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療的安全性和有效性II）在第三階段隨機對照試驗中被重復。該實驗包括了1066名患者，以3：2的比例分別給予150mg尼達尼布一天兩次和安慰劑。兩組隨訪時間均為52周。尼達尼布對死亡率（RR,0.70;95%CI,0.44–1.11）和急性加重的發(fā)生率（HR,0.64;95%CI,0.39–1.05）沒有顯著影響。然而，少量患者經(jīng)尼達尼布治療后，研究期間FVC下降超過10%(RR,1.16;95%CI,1.06–1.27)。經(jīng)過校正后的FVC年改變率，尼達尼布組與安慰劑組對比114.7ml對239.9ml（差值125.2ml;95%CI,77.7–172.8）。重要的是更多的患者經(jīng)尼達尼布治療后，出現(xiàn)不良反應（RR,1.07;95%CI,1.03–1.11）；但嚴重不良反應事件發(fā)生率沒有明顯上升。尼達尼布治療的患者與安慰劑治療的患者相比，惡心腹瀉的發(fā)生率更高。匯總分析這三組實驗結(jié)果，死亡的相對風險0.70（95%CI,0.47–1.03;中等可信度），急性加重風險比未0.47（95%CI,0.17–1.29;低可信度）。尼達尼布可減少FVC下降超過10%的患者數(shù)（RR,1.15;95%CI,1.06–1.25;中等可信度）。更多的患者經(jīng)過尼達尼布治療后出現(xiàn)不良反應（高可信度），但少有嚴重不良反應事件發(fā)生（高可信度）建議：我們建議臨床醫(yī)師使用尼達尼布治療IPF患者（有條件的推薦，作用估計可信度中等）。依據(jù)及實行注意事項：本建議強調(diào)患者的預后，如疾病的進展和死亡率，而不是不良反應，及治療成本。與選擇性更高的酪氨酸酶抑制劑相比，尼達尼布似乎療效更好，但對總體死亡率影響不顯著。治療成本高可能也會限制他的可行性。針對這些情況，委員會也展開了討論，將這些作為治療建議的一部分，必須作為影響治療選擇的因素進行考慮。不良反應多件，尤其是腹瀉，使用前應與患者說明。如前所述，尼達尼布不會增加嚴重不良反應事件的發(fā)生，相對較少的患者會因為不良反應而不能繼續(xù)用藥。一名委員會成員覺得這一建議需要強烈支持，其他的所有成員也支持有條件的用藥?，F(xiàn)有的證據(jù)都只顯示在肺功能輕至中度受損的IPF患者會有效。而對于肺功能受損更嚴重或者有其他合并癥的患者療效是否會有差異還未可知。一些參與實驗的患者，他們的HRCT有普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）征象（或被認為“UIP可能”）而不是明確的UIP（未經(jīng)外科病理活檢證實，僅在CT上表現(xiàn)出UIP征象）。而且沒有證據(jù)可以給出合適的療程，隨著藥物治療進行，療效的持續(xù)時間有多長也不明確。未來的研究方向：未來尼達尼布的研究方向應該著重于肺功能更差的IPF患者。還需要更多有關(guān)合適的療程的信息。問題6：IPF患者應該使用吡非尼酮嗎？背景：吡非尼酮是一種口服的多效性的抗纖維化藥物，它已被證明在體外試驗中可以調(diào)節(jié)纖維化和促進炎性細胞因子級聯(lián)反應，同時減少在肺纖維化的動物模型中的成纖維細胞增殖和膠原合成。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南提到了兩個相對小容量的RCTs比較了吡非尼酮和安慰劑對肺功能輕至中度損害的IPF患者的療效。其中一項實驗早期終止了，由于急性加重的頻率高于安慰劑對照組。盡管數(shù)據(jù)不完整，但從6分鐘步行試驗氧飽和下降頻率以及隨著時間推移VC的下降都可以看出吡非尼酮的影響。第二個實驗存在嚴重的方法問題，包括高度選擇性的參與方法和最終目的在研究中途變更。但他也能反映吡非尼酮對降低VC的下降率的影響（290mlvs.2160ml;P=0.04）以及提高無進展生存期（P=0.03）。CAPACITY實驗，是關(guān)于IPF的吡非尼酮的治療，尚未發(fā)表，其囊括了兩個大容量的RCTs結(jié)果（吡非尼酮治療IPF患者的安全性和有效性、吡非尼酮的安全性和療效在特發(fā)性肺纖維化的三組研究）。然而初步結(jié)果是可用的，且被認為是指南的最后一次迭代。CAPACITY實驗報道了兩個獨立的研究方案：研究004包括了435名患者隨機分配到1-3組（高劑量吡非尼酮[2,403mg/d]，低劑量吡非尼酮[1,197mg/d]，安慰劑），而研究006包括344名患者隨機分到2組（高劑量吡非尼酮[2,403mg/d]、安慰劑）。低劑量吡非尼酮組的結(jié)果位于高劑量中間，為了避免治療的異質(zhì)性，我們著重觀察兩組試驗高劑量吡非尼酮組與安慰劑組的對比情況。研究004中，在72周的治療期間，吡非尼酮可以減少FVC的降低。研究006并沒有得出同樣的結(jié)果。重要的是，兩組實驗的患者接受高劑量的吡非尼酮，惡心、消化不良、嘔吐、食欲不振、光敏感和皮疹的發(fā)生率高于安慰劑組。ASCEND實驗（一組隨機雙盲安慰劑對照的吡非尼酮治療IPF的實驗）隨機將555名患者隨機給予高劑量的吡非尼酮（2403mg/d）或安慰劑。與CAPACITY實驗不同，ASCEND實驗有嚴格的病人篩選條件，如FEV1/FVC低于0.8，因為這一條件，1562名患者被篩去1007位）。在52周的隨訪期間，對比安慰劑組，吡非尼酮可以降低FVC下降超過10%的患者比例。吡非尼酮還可以增加六分鐘步行試驗的距離，延長不進展生存期。死亡率或呼吸困難評分沒有評估。與之前研究一致，吡非尼酮治療相關(guān)的不良反應較多。匯總這些實驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)吡非尼酮會改善死亡率（(RR,0.70;95%CI,0.47–1.02;中可信度）。吡非尼酮可以減少FVC的下降量（標準差,0.23;95%CI,0.06–0.41;高可信度）。匯總的信息不包括個別研究的陽性結(jié)果，因為異質(zhì)性導致實驗結(jié)果不準確。匯總分析表明，吡非尼酮治療后光敏感（高可信度）、疲乏（中可信度）、腹部不適（中可信度）、厭食（高可信度）發(fā)生率上升。建議：我們建議臨床醫(yī)師使用吡非尼酮治療IPF患者（有條件的推薦，效果評估可信度中等。）依據(jù)及實行注意事項：指南修訂得到新的證據(jù)支持條件性的使用這一治療。一位委員強烈支持，其他成員也同意條件性的使用。本建議強調(diào)患者的預后，如疾病的進展，F(xiàn)VC的下降，而不是不良反應，及治療成本。生活質(zhì)量數(shù)據(jù)在實驗過程中有零星的報道。不良反應較多，盡管FVC檢查明確了藥物的療效，一些患者仍不愿意忍受這些不良反應。決策需要與患者共享，在開始治療前，患者需要了解所有可能發(fā)生的不良反應。此外，吡非尼酮價格十分昂貴，這也是決策時需要考慮的因素，尤其在患者的經(jīng)濟壓力比較重的時候。考慮到吡非尼酮實驗患者篩選的條件比較嚴格，這些實驗結(jié)果很難推廣到肺功能更嚴重或有其他合并癥的IPF患者。這些證據(jù)也沒有提供合適的療程，持續(xù)藥物治療療效持續(xù)時間也不清楚。未來的調(diào)查方向：未來吡非尼酮的研究方向應該著重于合適的療程，以及對肺功能更差及并存阻塞性通氣功能障礙（FEV1/FVC<0.8）或者合并有肺氣腫的IPF患者的治療效果。問題7：IPF患者應該進行抗酸治療嗎？背景：胃食管反流包括無癥狀的胃酸增多（或者未經(jīng)治療的胃酸增多），可見于90%IPF患者。GER是誤吸的危險因素，并導致肺炎，這也是導致和加重IPF的一個重要機制。常規(guī)使用抗酸劑PPIs或H2RAs，可能可以降低誤吸導致肺部損傷的風險。臨床證據(jù)總結(jié)：觀測研究嘗試通過觀察規(guī)律使用PPI和H2RAs在降低IPF患者病情進展方面的作用。一個縱向的回顧性分析表明接受抗酸治療的患者生存受益（HR,0.47;95%CI,0.24–0.93；調(diào)整分析），其中86人使用PPIs，12人使用H2RAs。另一個總量分析，檢測了所有IPF患者包括安慰劑組還有其他3個不同藥物的RCTs實驗。124名患者接受了一種PPI或者H2受體阻斷劑（91%PPI,9%H2RA）對比118名患者未使用抗酸治療。這項分析表明，在研究期間，接受抗酸治療的患者FVC的下降量更小（平均差0.07L;95%CI,0–0.14;P=0.05）。對比安慰劑，抗酸治療不會增加急性加重。然而，研究也表明全因死亡率或住院率沒有差異。建議：我們建議臨床醫(yī)師對IPF患者規(guī)律使用抗酸治療（有條件的推薦，療效評估可信度很低）。依據(jù)及實行注意事項：這項建議重視改善肺功能及生存以及低治療成本，而不是抗酸治療引發(fā)肺炎的風險增高的可能性。觀察研究表明，抗酸治療的指征是基于醫(yī)生的決定，其可以導致偏差。另外，不知道調(diào)查人員是如何控制這種聯(lián)合干預的，同時這樣的治療效果也不明確。臨床證據(jù)大部分著重于PPIs，很小一部分患者使用了H2RAs。其他的抗酸治療可能也需要考慮。有必要注意的是，這項建議適用于所有的IPF患者，其以IPF為治療指征而不是GER。抗酸治療在有癥狀和無癥狀I(lǐng)PF患者之間是否有差異還不明確。然而，臨床上GER/GERD的患者應該根據(jù)相應的GERD指南給予合理的治療。此項建議還考慮到了PPI的安全性。最近一項觀察研究的meta分析表明PPIs不會增加社區(qū)獲得性肺炎的住院風險。PPIs與其他IPF藥物的相互作用以及長期的治療效果并不明確。未來的研究方向：需要更多的RCTs比較IPF患者使用抗酸治療和安慰劑的效果。且需要更多的調(diào)查PPI與其他IPF治療藥物的相互作用，以及長期使用對有或沒有GER/GERD癥狀的患者的安全性，還有這一治療對無酸反流以及異常GER和誤吸在IPF發(fā)病，進展和或急性加重時所起的作用。還需要更多的研究來判斷外科干預對降低IPF患者GER和誤吸的風險的安全性和有效性。問題8：IPF患者應該接受磷酸酯酶5抑制劑，西地那非治療嗎？西地那非是一種口服的磷酸酯酶5的抑制劑，有兩組RCTs研究過其對IPF患者的作用。2011指南涵蓋了這一臨床證據(jù)，會議至今僅完成了一項此類研究。因此無法提供IPF患者使用磷酸酯酶抑制劑的正式建議。臨床證據(jù)總結(jié)：STEP-IPF（西地那非對IPF的運動性能影響的實驗）是一個3期研究，他將180位IPF患者（DLCO,35%預計值）隨機分配至西地那非（20mg一天3次）和安慰劑組，進行12周的試驗。初期結(jié)果，西地那非沒有明顯的作用，但在12周以后，超過20%的患者6分鐘步行試驗距離增加（10.1%vs.6.6%;P=0.39）。西地那非在改善氣短，提高生活質(zhì)量、改善DLco和提高氧飽和度方面有小的影響。兩組之間嚴重不良反應的發(fā)生率沒有顯著差異。另一組分析了119名患者的超聲心動圖，以了解西地那非對有右心室肥厚或右室收縮功能障礙（RVSD）的IPF患者的影響。對超聲心動圖顯示有RVSD的患者，西地那非增加六分鐘步行實驗的距離（平均距離,99.3m;95%CI,22.3–176.2m）。對沒有RV功能障礙的患者，也有類似的結(jié)果。第二個實驗是一個小容量的29名輕至中度疾患的患者（平均DLco42%預計值）的隨機試驗。接受6個月的治療，西地那非（20mg3次每天）和安慰劑。肺動脈高壓或者RV功能障礙的患者被除外。這項研究發(fā)現(xiàn)，西地那非對六分鐘步行試驗、Borg呼吸困難評分、FVC、DLco和氧飽和度沒有影響。西地那非組不良反應發(fā)生率高，但并非嚴重不良反應。匯總分析這兩個實驗，西地那非對死亡率（RR,0.51;95%CI,0.1–2.72;低可信度）或者急性加重（RR,0.34;95%CI,0.04–3.22;低可信度）沒有影響。經(jīng)SGRQ評估西地那非可以顯著該生生活質(zhì)量（中可信度）。與個別研究相似，西地那非對FVC（中可信度）DLco（低可信度）Borg呼吸困難評分（中可信度）氧飽和度（低可信度）或六分鐘步行試驗（低可信度）沒有影響。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用磷酸酯酶5抑制劑治療IPF（有條件的不推薦使用，效果評估可信度中等）。依據(jù)和實行注意事項：盡管對生活質(zhì)量有所提高，但考慮到對死亡率、急性加重及呼吸困難評分都沒有作用，認為只有凈傷害。藥物相關(guān)的不良反應和治療成本也應考慮。本建議強調(diào)其對死亡率、急性加重、呼吸困難沒有改善以及治療成本高，而不是生活質(zhì)量的改善。本建議需要委員會的投票表決：2名委員支持條件性的使用，5名主張有條件的不建議使用，還有兩位棄權(quán)。這項建議不能用于那些用西地那非治療其他疾病如PH或其他RV功能障礙的患者考慮到超聲心動圖不是診斷RV功能障礙或者PH的金標準，且僅有一組亞實驗，對合并PH的IPF患者，委員會并沒有給出特殊建議。未來的研究方向：隨機試驗著眼于IPF合并肺動脈高壓的患者。另外對西地那非對生活質(zhì)量的影響需要進行更多的研究。問題9：IPF患者應該接受雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（ER-AER-B）波生坦、馬西替坦治療嗎？背景：2011指南記錄了一個著眼于ERA（波生坦）療效的試驗，且發(fā)現(xiàn)沒有益處，強推薦不要使用該治療。有兩組RCTs針對波生坦，只有一組關(guān)于馬西替坦。BUILD-1（間質(zhì)性肺病中波生坦的使用）將158位患者隨機分配到波生坦和安慰劑組，隨訪12個月。對死亡率沒有顯著影響（RR,1.14;95%CI,0.24–5.54），但根據(jù)肺功能和臨床狀態(tài)分析死亡率和疾病進展綜合結(jié)果得到改善（RR,0.62;95%CI,0.37–1.05）。波生坦治療的不良反應或嚴重不良反應事件增多不具有臨床意義。緊接著的BUILD-3研究，嘗試闡明波生坦的潛在作用，包括了616名患者的大樣本，為了提高特異性，只包括了活組織檢查證實的間質(zhì)性肺炎，病理診斷的IPF。盡管研究進行修改設(shè)計，但并沒有表明對死亡率（RR,1.25;95%CI,0.53–2.96)）和疾病進展（RR,0.86;95%CI,0.71–1.05）有確鑿的影響。FVC、健康相關(guān)生活質(zhì)量、呼吸困難評分、發(fā)生的不良反應或者嚴重不良反應都沒有顯著差異。在一個178名經(jīng)活檢證實IPF患者的2期實驗中，將馬西替坦與安慰劑相對比。與波生坦類似，兩組死亡率（(RR,0.74;95%CI,0.13–4.33）病情進展（RR1.02;95%CI,0.63–1.66）或者FVC改變（平均差,0.00;95%CI,20.16-0.16）沒有顯著地差異。不良反應和嚴重不良反應的發(fā)生率也沒有差異。考慮到兩種雙重ERAs的類似機制和近似的結(jié)果，這三項研究匯總分析。雙重ERAs對IPF患者的總體死亡率沒有影響（RR,1.13;95%CI,0.57–2.27;低可信度）。死亡和疾病進展的綜合情況的得到改善，位于可信區(qū)間上段（RR,0.85;95%CI,0.71–1.00;低可信度）。FVC改變（中可信度）、不良反應（高可信度）或嚴重不良反應事件（高可信度）的發(fā)生，兩組間沒有顯著差異。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用波生坦或馬西替坦，雙重ER-A和ER-B內(nèi)皮素受體拮抗劑治療IPF（有條件的推薦不使用，可信度低）。依據(jù)及實行注意事項：這一建議相較降低死亡風險和病情進展，更為重視患者的預后和藥物高成本?？紤]到實驗結(jié)果關(guān)于死亡率和病情進展的不一致性，以及結(jié)果的不準確性，委員會建議不要使用這種治療。同時他們也考慮到了雙重受體ERAs的價格較高。他們還提到，波生坦和馬西替坦沒有效果，那其他雙重ERAs是否會對IPF有效呢？委員會覺得IPF合并PH的患者可能比未合并的患者會更有益。然而沒有證據(jù)支持這一建議。近期一項未被委員會考慮的研究報道，波生坦對IPF合并右心功能不全的患者的肺動脈高壓沒有作用。未來的研究方向：未來的研究包括評估治療反應如死亡率和生存質(zhì)量，用以評估雙重ERAs治療IPF合并PH的患者的有效性。問題10：IPF患者應該接受N-乙酰半胱氨酸的單一療法嘛？背景：2011指南涵蓋了唯一的RCT，它包含了30名患者隨機分配接受霧化吸入的N-乙酰半胱氨酸和鹽酸溴已新，持續(xù)12個月，記錄下CT上磨玻璃影的變化范圍，以及KL-6降低的水平。體格檢查和步行距離沒有差異。臨床證據(jù)總結(jié)：兩組新的RCTs進行評估N-乙酰半胱氨酸單一療法，并被收納入此次更新。日本進行了一項多中心的前瞻性實驗，隨機分配患者接受352.4mg吸入N-乙酰半胱氨酸兩次一天與對照組進行48周實驗。FVC的變化與對照組相比沒有顯著差異。另一個RCT包括264名患者隨機給予600mg口服N-乙酰半胱氨酸3次每天和安慰劑。這一實驗的原目的是為了比較三組干預，其中包括一組聯(lián)合治療：強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸。因為考慮到安全性問題，聯(lián)合治療組研究中途被終止了，繼續(xù)包括僅用N-乙酰半胱氨酸組和安慰劑組兩組實驗。兩組分析（包括研究設(shè)計更改前后）表明單用N-乙酰半胱氨酸FVC變化沒有明顯差異。死亡率和急性加重發(fā)生率也沒有顯著差異。匯總這三組RCTs，單用N-乙酰半胱氨酸對IPF患者死亡率沒有影響（RR,1.97;95%CI,0.50–7.71;低可信度）。FVC的改變（高可信度）、生活質(zhì)量（中等可信度）和不良反應（低可信度）都沒有明顯差異。兩項研究報道N-乙酰半胱氨酸單一治療可以顯著改善六分鐘步行實驗距離（平均差,44.33m;95%CI,2.92–85.75;低可信度）。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用N-乙酰半胱氨酸單一治療IPF患者（有條件的推薦，效果評估可信度低）。依據(jù)及實行注意事項：本建議更為強調(diào)潛在風險，不便性和治療的成本，而非患者某一方面的改善。制定這項建議，委員會成員們展開了激烈的討論。臨床證據(jù)只適用于肺功能輕到中度受損的IPF而推廣到肺功能更嚴重的IPF患者時，需要謹慎對待。委員會沒有找到足夠的證據(jù)顯示吸入和口服N-乙酰半胱氨酸的差異。因此，建議適用于兩種給藥方法。沒有證據(jù)表明這一治療方法有害，因此沒有給出建議要求正在接受N-乙酰半胱氨酸單一療法的患者停止治療，但無論啟用這項療法或繼續(xù)該療法，似乎并沒有影響。未來的研究方向?qū)τ谘趸瘧へ摀^重的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸單一療法的療效并不明確。未來的實驗應該證實某一亞群的患者更有可能受益于這一治療。其中一種給藥方式也有可能更優(yōu)，可以考慮評估不同的給藥方法的效用。問題11：IPF患者應該接受雙側(cè)還是單側(cè)肺移植？背景：IPF會不斷進展，無法治愈，因此中至重度患者?？紤]肺移植治療。對IPF患者，雙側(cè)肺移植是否優(yōu)于單側(cè)肺移植尚不明確。缺乏RCT證據(jù)指導建議，我們考慮觀察接受雙肺移植和單肺移植的IPF患者的死亡率，以評估兩者差異。臨床證據(jù)總結(jié)：匯總?cè)M觀察研究的生存分析，表明兩種肺移植之間沒有差異（(HR,0.47;95%CI,0.19–1.17）。此外有4組研究因為沒有報道風險比所以沒有被一起匯總，但與其他研究一致，雙肺移植的存活率與單肺移植沒有明顯差異。委員會成立之后才有meta分析發(fā)表，因此沒有考慮進來，其結(jié)果與先前研究一致，因此對總體結(jié)論沒有影響。推薦：委員會未對IPF患者應接受單側(cè)或雙側(cè)肺移植給出建議。。依據(jù)：委員會認為應評估額外證據(jù)以指導臨床決策。移植器官的短缺是一個普遍問題，而將雙側(cè)肺移植給同一患者還是將單肺移植給兩位患者，醫(yī)學的公平性也應該考慮。未來的研究方向：為了更好地解決這一問題需要RCTs。而未來這個問題的指南制定需要委員會加入肺移植方面的專家來共同解決這一臨床問題。問題12：IPF患者的肺動脈高壓需要治療嗎？背景：合并癥PH在IPF患者中很常見，導致臨床預后更差。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南僅憑借有限的資料建議不要治療IPF患者的PH。初始的指南僅有一些短期血流動力學的研究，而沒有長期患者的預后的資料，沒有隨機分配，沒有合適的安慰劑、沒有回顧性的分析或者存在各種各樣方法學的問題。之前提到的安倍生坦和西地那非治療IPF的RCTs包括一個亞組分析了合并有PH的患者。ARTEMIS-IPF（隨機安慰劑對照實驗評估安倍生坦對IPF的安全性及有效性）實驗是基于右心導管評估的PH狀態(tài)，顯示對平均肺動脈壓高于25mmHg的患者，沒有顯著的影響。同時安倍生坦加速病情進展及提高患者住院率，因此強推薦這類患者不要使用安倍生坦。在STEP-IPF實驗中，調(diào)查者評估了西地那非對合并有右心室肥厚或RVSD的作用。如前所述，RVSD不伴有右心室肥厚的患者，西地那非可以明顯改善六分鐘步行實驗的距離。沒有其他方面有顯著差異，由于缺乏PH診斷的金標準以及僅進行了分析考察，并未給IPF合并有PH的患者使用磷