藥理學(xué)課件氨基糖苷類抗生素

藥理學(xué)課件氨基糖苷類抗生素1、抗菌譜(窄),但較青霉素略廣抗菌作用G+球菌:敏感金葡菌、鏈球菌G+桿菌:白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌:腦膜炎雙球菌、淋球菌其她:螺旋體、放線菌⑴與青霉素G抗菌譜相似針對(duì)第一代部分厭氧菌(除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬外)有效軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲(chóng)、非典型分枝桿菌對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶得葡萄球菌和MRSA有效⑵略廣(不相似)★★抗菌作用2、抗菌活性:常用量速效抑菌,高濃度殺菌抑制肽?；鵷RNA轉(zhuǎn)移反應(yīng)(16元)抑制肽?；鵷RNA移位反應(yīng)(14元)與50S核糖體亞基結(jié)合影響肽鏈延伸抗菌作用機(jī)制作用機(jī)制—抑制細(xì)菌蛋白合成⑴產(chǎn)生耐藥性得機(jī)制產(chǎn)生滅活酶;靶位結(jié)構(gòu)改變;攝入減少;外排增加⑵特點(diǎn)①本類藥物存在不完全交叉耐藥性:※對(duì)紅霉素耐藥得菌株對(duì)其她第一代大環(huán)類仍敏感?！鶎?duì)第一代大環(huán)類耐藥得菌株對(duì)第二代仍敏感。※對(duì)第二代大環(huán)類耐藥得菌株對(duì)第一代也耐藥。②與

-內(nèi)酰胺類無(wú)交叉耐藥耐藥性→敗血癥或腸炎首選1、耐青霉素得輕中度金葡菌感染及青霉素過(guò)敏者2、軍團(tuán)菌、彎曲桿菌支原體衣原體白喉帶菌者

臨床應(yīng)用→肺炎→嬰兒肺炎及結(jié)腸炎3、其她G+菌感染以及放線菌病、梅毒等治療注射:此類藥不透過(guò)血腦屏障代表藥----紅霉素⒉不良反應(yīng)⑴直接刺激反應(yīng)口服——胃腸道反應(yīng)(主要)靜滴——血栓性靜脈炎。⑵肝損害表現(xiàn):轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等。處理:停藥可恢復(fù)正常。⑶偽膜性腸炎:口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎。

⒈抗菌作用、臨床應(yīng)用同前與紅霉素比較有以下特點(diǎn):體內(nèi)過(guò)程與紅霉素相似;抗菌譜與紅霉素相似;抗菌活性與紅霉素相似或略低;用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素者不良反應(yīng)較紅霉素輕其她第一代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn):(與第一代大環(huán)內(nèi)酯類比)對(duì)胃酸穩(wěn)定,生物利用度提高;血藥濃度及組織濃度高;半衰期延長(zhǎng);抗菌譜更廣,抗菌活性增強(qiáng)(尤其就是對(duì)G－菌);有良好得抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能;主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染;不良反應(yīng)較少第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素(linycin)和克林霉素(clindamycin)【抗菌作用】與紅霉素相似？抗菌譜:G+菌、各類厭氧菌、部分需氧G－球菌人型支原體和沙眼衣原體克林霉素＞林可霉素?zé)o效菌:G－桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支原體與核蛋白體50S亞基結(jié)合,抑制蛋白質(zhì)合成。注意:與大環(huán)內(nèi)酯類竟?fàn)幫蛔饔貌课?合用產(chǎn)生拮抗作用【作用機(jī)制】抗菌活性:抑菌【耐藥性】?jī)伤庨g存在交叉耐藥與大環(huán)內(nèi)酯類也存在交叉耐藥耐藥機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類相同【體內(nèi)過(guò)程】?jī)伤幘灰淄高^(guò)血腦屏障,但炎癥時(shí)腦組織可達(dá)有效治療濃度主要特點(diǎn):骨組織分布濃度高第二節(jié)林可霉素類抗生素12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流【主要不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng);偽膜性腸炎(難辨梭狀芽胞桿菌)———用萬(wàn)古霉素、甲硝唑治療中性粒細(xì)胞減少肝功能異?！局饕獞?yīng)用】⑴金葡菌性急慢性骨髓炎,關(guān)節(jié)感染(首選)。⑵厭氧菌感染⑶敏感得需氧菌感染第二節(jié)林可霉素類抗生素第三節(jié)多肽類抗生素萬(wàn)古霉素類代表藥萬(wàn)古霉素(cancomycin)去甲萬(wàn)古霉素(demethylcancomycin)替考拉寧(teicoplanin)主要對(duì)G＋菌具有強(qiáng)大殺菌作用,尤其就是對(duì)MRSA和MRSE抗菌作用作用機(jī)制:阻礙細(xì)胞壁合成不良反應(yīng)臨床應(yīng)用⑵對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏者得嚴(yán)重感染及其她抗生素引起得偽膜性腸炎。⑴僅用于嚴(yán)重得G＋菌感染,特別就是MRSA、MRSE和腸球菌屬所致感染(多重耐藥菌株感染)耳毒性、腎毒性、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)第四十一章氨基糖苷類抗生素p404aminoglycosides定義(自學(xué))分類(了解)共性(掌握)常用藥物(掌握)分類根據(jù)來(lái)源鏈霉菌素屬天然類小單孢菌屬鏈霉素(streptomycin)

新霉素(neomycin)卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin

)大觀霉素慶大霉素(gentamicin

)西索米星、小諾米星福替米星人工半合成類奈替米星(netilmicin)阿米卡星(amikacin

)

依替米星、異帕米星、阿帕卡星阿米卡星 (1972年

)

鏈霉素(1944年

)

新霉素(1949年

)卡那霉素(1957年

)

妥布霉素(1963年

)慶大霉素(1963年

)奈替米星(1970年

)依替米星異帕米星

第一代第二代第三代第四代1998年后產(chǎn)生根據(jù)時(shí)間分類(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似(二)體內(nèi)過(guò)程相似(三)抗菌譜相似(四)抗菌機(jī)理相似(五)耐藥性相似(六)不良反應(yīng)相似氨基糖苷類抗生素共性【基本結(jié)構(gòu)】苷元和氨基糖分子通過(guò)氧橋連接而成氨基糖+氨基環(huán)醇(苷元)氨基糖苷【抗菌作用】(掌握)⒉抗菌活性殺菌⒈抗菌譜各種需氧G－桿菌強(qiáng)大殺菌效應(yīng)⑵少數(shù)G＋球菌⑶TB桿菌:②中敏:二沙、產(chǎn)堿、嗜血、不動(dòng)①高敏:大、腸、克、變、志、枸及銅綠假單孢菌等耐藥金葡菌(MRSA/MRSE

)各型鏈球菌作用微弱⑷厭氧菌、腸球菌⑴需氧G－桿菌鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星:無(wú)效注意:對(duì)G－球菌效果差【抗菌作用機(jī)制】(掌握)⑴抑制蛋白合成(蛋白合成得全過(guò)程)①起始階段②肽鏈延伸階段③終止階段----抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成氨基糖苷類＋P10(30S亞基上)A位歪曲→mRNA上得密碼錯(cuò)譯異常、無(wú)能得蛋白阻止釋放因子進(jìn)入A位肽鏈不能釋放70s核糖體不能解離氨基糖苷類抗菌機(jī)理示意圖阻止R進(jìn)入A位阻止70S起始復(fù)合物得形成藥物引起密碼錯(cuò)譯⑵通過(guò)離子吸附作用,增加膜通透性(干擾細(xì)菌細(xì)胞壁正常通透性)氨基糖苷類得最初作用點(diǎn)在細(xì)菌菌體表面,其作為一種陽(yáng)離子抗生素分子,能夠競(jìng)爭(zhēng)性置換細(xì)胞生物膜中鏈接脂多糖分子得Ca2+和Mg2+,在外層細(xì)胞膜形成裂縫,使膜通透性增加,導(dǎo)致K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏及藥物攝取增加【抗菌作用機(jī)制】(掌握)⑶刺激菌體產(chǎn)生致死量得羥自由基最近有學(xué)者提出,羥自由基得產(chǎn)生包括β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類在內(nèi)得多種殺滅病原微生物得共同機(jī)制。此類殺菌藥與其在菌體相應(yīng)作用靶點(diǎn)結(jié)合后,在內(nèi)源性鐵(來(lái)源于鐵硫中心)催化下,可通過(guò)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生致死量得羥自由基,這些自由基能損傷蛋白質(zhì)、膜脂質(zhì)和DNA,最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡【抗菌作用機(jī)制】(掌握)【抗菌作用特點(diǎn)(熟悉)】⑥殺菌速度和殺菌持續(xù)時(shí)間與劑量呈正相關(guān)①對(duì)靜止期細(xì)菌有效②只對(duì)需氧菌有效(厭氧菌沒(méi)有足夠得能量用于對(duì)藥物得攝取)③堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)④PAE長(zhǎng),且持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)。⑤具有FEE【耐藥性】(了解)

1、產(chǎn)生鈍化酶磷酸化酶,核苷化酶,乙?；?2、細(xì)胞膜通透性下降如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素得耐藥;3、修飾靶蛋白(P10蛋白)如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素耐藥;4、缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類得耐藥。1、吸收極性和解離度均較大,胃腸吸收極少或不吸收2、蛋白結(jié)合率低,主要分布細(xì)胞外液①腎皮質(zhì)、內(nèi)耳外淋巴液中濃度高,t1/2長(zhǎng)。②不能透過(guò)血腦屏障,腦膜炎時(shí)也難達(dá)有效治療濃度3、主要經(jīng)腎小球原形排泄(90%)有利:尿中濃度高,治療尿路感染不利:腎皮質(zhì)蓄積多,半衰期長(zhǎng),易致腎損害?！倔w內(nèi)過(guò)程熟悉】耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過(guò)敏反應(yīng)【不良反應(yīng)(掌握)】⒈耳毒性內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過(guò)高柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞能量產(chǎn)生及利用障礙Na＋-k＋-ATP酶功能障礙毛細(xì)胞功能損傷耳蝸N損傷第Ⅷ對(duì)腦N損害前庭N損傷頭昏、視力減退眼球震顫、眩暈惡心、嘔吐耳鳴聽(tīng)力減退永久性聾【不良反應(yīng)】原因:表現(xiàn):！注意①警惕先兆癥狀,并定期作聽(tīng)力檢查。②避免與其她具有耳毒性得藥聯(lián)合如:萬(wàn)古霉素、強(qiáng)效利尿藥、鎮(zhèn)吐藥、甘露醇③兒童、老年、孕婦慎用④中樞抑制藥與氨基糖苷類聯(lián)合要慎重H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性,避免合用?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】2、腎毒性藥物在腎皮質(zhì)蓄積→腎小管(近曲小管)細(xì)胞溶酶體破裂→線粒體損害→鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程受阻→→腎小管腫脹→急性壞死⑴原因⑶注意①避免合用有腎毒性得藥物合用如:中效利尿藥、順鉑、第一代頭孢、萬(wàn)古霉素等②定期查腎功;腎功能減退者不用③監(jiān)測(cè)尿量:8h尿量＞240ml(＜240ml,立即停藥)⑵表現(xiàn):略3、神經(jīng)肌肉麻痹發(fā)生率相對(duì)較低,但危害性大與給藥劑量和給藥途徑有關(guān)最常見(jiàn):大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用或靜脈滴注速度過(guò)快【不良反應(yīng)】肌肉Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+原因氨基糖苷類氨基糖苷類鈣結(jié)合部位(突觸前膜)＋N末梢釋放Ach抑制神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷骨骼肌松馳（肢體癱瘓，呼吸衰竭箭毒樣阻斷作用）Question1、為什么會(huì)出現(xiàn)心肌抑制、血壓下降？2、如何處理？原因⑴促進(jìn)釋放⑵減少ACh分解鈣劑抗AChE藥—新斯得明！注意①避免與肌松藥、全麻藥合用②血鈣過(guò)低、重癥肌無(wú)力者慎用或禁用4、過(guò)敏反應(yīng)挽救:注射腎上腺素＋靜注葡萄糖酸鈣。最嚴(yán)重得反應(yīng)——過(guò)敏性休克其中鏈霉素發(fā)生率最高,僅次于青霉素G防治措施同青霉素【不良反應(yīng)】常用氨基糖苷類抗生素鏈霉素⑴抗菌作用①G－b③TBb(抑菌)②G＋球菌(較好)特效土拉菌鼠疫b--布氏b較好免熱病鼠疫結(jié)核病常用藥巖石熱或波狀熱/塞浦路斯熱+四環(huán)素類心內(nèi)膜炎+青霉素G首選鏈球菌腸球菌首選首選常用⑵臨床應(yīng)用⑶不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)、耳毒性常見(jiàn),且出現(xiàn)早。⑵應(yīng)用①嚴(yán)重