糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理

糖尿病合并癥的發(fā)病情況:1997,中國(guó)

Type1 Type2_________________________________________________

白蛋白尿 正常 73% 61%

微量- 25% 34%

大量- 2% 4%

眼 接受光致凝固術(shù) 8% 3.3%

白內(nèi)障 18.1% 48.6%

視網(wǎng)膜病變 34.2% 30.7%

進(jìn)一步眼疾 10.7% 9.3%

失明 4.5% 3.5%_________________________________________________DCDCP,China1997(Datawascollectedinmajorfirstgradehospitals.)糖尿病合并癥發(fā)病情況:1997,中國(guó)

Type1 Type2_________________________________________________

心前區(qū)疼痛 7.9% 16.3%

腦中風(fēng) 1.1% 7.8%

體位性高血壓 14.6% 13.1%

腎功能衰竭 0.6% 0.4%

周圍神經(jīng)病變 42.7% 45.0%

截肢 0% 0.2%_________________________________________________DCDCP,China1997(Datawascollectedinmajorfirstgradehospitals.)中國(guó)糖尿病防治指南2008中國(guó)糖尿病慢性并發(fā)癥患病率中國(guó)糖尿病防治指南2008指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經(jīng)病變患病率都很高，特別是神經(jīng)病變，高達(dá)60.3%。UKPDS：2型糖尿病微血管病變發(fā)病率DavidsonJA.Treatmentofthepatientwithdiabetes:importanceofmaintainingtargetHbA1c.CurrentMedicalResearchandOpinion.2004;20(12):1919-1927.糖尿病慢性并發(fā)癥患病率高血壓2倍↑脂質(zhì)異常3倍↑冠心病4倍↑腎功能衰竭17倍↑失明25倍↑下肢病變26倍↑截肢15倍↑Diabeticfoot15%Amputation60%(nontraumatic)張斌,向紅丁,等.北京、上海、天津、重慶四城市住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管疾病的流行病學(xué)分析.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào).2002;24(5):452-456.糖尿病患者的終身費(fèi)用情況并發(fā)癥 70-80%控制和監(jiān)測(cè) 20-30%其他部分藥物 2-15%Source:Summarybasedonthelitterature

個(gè)體易感性的遺傳決定因素細(xì)胞代謝發(fā)生反復(fù)的劇烈的改變?cè)诜€(wěn)定的大分子上長(zhǎng)期變化的累積

某些獨(dú)立的加速因素(如高血壓、高血脂)高血糖糖尿病組織損傷糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理長(zhǎng)期、慢性高血糖-----微血管病變發(fā)病的中心環(huán)節(jié)

微血管d＜100um的小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管網(wǎng)1、高血糖蛋白質(zhì)非酶糖化形成非酶糖基化終產(chǎn)物（AGEs）血漿及組織蛋白糖化喪失正常生理功能如GHb攜氧、釋氧能力下降組織缺氧終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)與

糖尿病血管并發(fā)癥AGE-蛋白受體巨嗜細(xì)胞肥大細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜平滑肌細(xì)胞AGE-蛋白組織因子血栓形成

腫瘤壞死因子

(TNF-

)白介素-1(IL-1)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基質(zhì)增殖內(nèi)皮素-1血管收縮NO下降終末期糖化終產(chǎn)物所引起的病理變化細(xì)胞外蛋白質(zhì)的交聯(lián)

與細(xì)胞受體的交互反應(yīng)促使蛋白質(zhì)不可逆性的溢出

基底膜自裝配功能紊亂

酶參與的基底膜更新功能下降

硫酸甘素蛋白多糖(調(diào)控生長(zhǎng))結(jié)合親和力下降釋放促進(jìn)生長(zhǎng)的細(xì)胞因子

刺激基質(zhì)的合成

細(xì)胞肥大、增生

內(nèi)皮細(xì)胞表明促凝血機(jī)制的改變糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理2、高血糖導(dǎo)致醛糖還原酶活性增加醛糖還原酶山梨醇代謝旁路增強(qiáng)山梨醇果糖不易透過(guò)細(xì)胞膜在細(xì)胞內(nèi)堆積細(xì)胞高滲抑制細(xì)胞對(duì)肌醇攝取肌醇耗竭水腫、破壞細(xì)胞功能障礙Na/KATP酶活性多元醇途徑活性增高的后果組織如晶體中滲透壓改變改變吡啶核酸氧化還原狀態(tài)，升高NADH/NAD+比值消耗細(xì)胞內(nèi)肌醇，導(dǎo)致內(nèi)肌醇濃度下降糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理3、高血糖血液動(dòng)力學(xué)改變葡萄糖毒性組織缺氧動(dòng)脈血管阻力血流毛細(xì)血管床流體靜力壓大分子物質(zhì)易滲入血管壁及系膜內(nèi)刺激系膜基質(zhì)合成加速毛細(xì)血管通透性血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常

引起糖尿病微血管病變的機(jī)制微血管壓力及血流量升高血液凝滯性升高血小板敏感性提高血液粘滯度升高微血管血流阻組織損傷微血管硬化最大灌注量受限自身調(diào)節(jié)能力下降毛細(xì)血管壓升高糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理4、高血糖蛋白激酶C（PK-C）激活[1]纖維連接蛋白、層粘蛋白、Ⅳ型膠原合成內(nèi)皮細(xì)胞通透性、基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)堆積[2]抑制NO合酶NO血管舒張功能障礙[3]PAI-I活性濃度高凝狀態(tài)刺激血管平滑肌增生動(dòng)脈硬化[4]血栓烷A2、內(nèi)皮素-I、AT-2血管收縮HYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycerol(DAG)generationOxidativeStressPKC-?activationMICROVASCULARDAMAGEAGEs：終末糖基化產(chǎn)物；DAG：二酯酰甘油；OxidativeStress：氧化應(yīng)激血糖波動(dòng)較穩(wěn)定性高血糖更能增強(qiáng)PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持續(xù)性高葡萄糖波動(dòng)性高葡萄糖PKC活性相對(duì)百分率%時(shí)間（天）0714***

P

與持續(xù)性高葡萄糖比較(天)QuagliaroL,etal.Intermittenthighglucoseenhancesapoptosisrelatedtooxidativestressinhumanumbilicalveinendothelialcells:TheroleofproteinkinaseCandNAD(P)Hoxidaseactivation.Diabetes2003:52:2795-2804.

急性可逆性改變

累積性不可逆改變多元醇途徑活性增高

NADH/NAD+比率升高細(xì)胞內(nèi)肌醇缺乏二乙酰甘油再次合成增加蛋白激酶C活性升高

早期糖化產(chǎn)物形成增加早期糖化產(chǎn)物產(chǎn)生的自由基增多細(xì)胞外基質(zhì)中終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)增加

基質(zhì)結(jié)合蛋白異常基底膜結(jié)構(gòu)異?；啄ねㄍ感陨吆怂峒昂说鞍咨螦GE形成增加突變率(原核細(xì)胞中)升高高血糖引起的急性及慢性生化改變糖尿病引起的微循環(huán)功能及結(jié)構(gòu)變化微血管結(jié)構(gòu)異常內(nèi)皮細(xì)胞損傷基底膜電荷屏障特性改變血管收縮能力異常

血管對(duì)縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素反應(yīng)過(guò)度

血管對(duì)舒血管物質(zhì)如乙酰膽堿反應(yīng)降低血管活性介質(zhì)產(chǎn)生異常

一氧化氮合成下降和/或一氧化氮滅活增強(qiáng)具有收縮血管功能的前列腺素生成增加糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理遺傳因素

DN和DR呈家族聚集現(xiàn)象DN可能易感基因Na-Li、Na-H轉(zhuǎn)運(yùn)基因

RAS系統(tǒng)基因

Na/KATP酶基因醛糖還原酶基因DR可能易感基因RAS系統(tǒng)基因糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理高血壓高血壓視網(wǎng)膜、腎臟高灌注血流動(dòng)力學(xué)異常系膜基質(zhì)形成增加基底膜增厚

糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理生長(zhǎng)激素—生長(zhǎng)抑素水平異常細(xì)胞因子作用組織缺血缺氧血管生長(zhǎng)因子釋放如血小板衍化生長(zhǎng)因子、IGF及IGF-BP

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基質(zhì)沉著系膜增厚糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理腎素-腎素原（renin-prorenin）：

prorenin

specificreceptorMAPKHexosaminepathyway（己糖氨旁路）uridinediphosphate-N-acetylglucosamine(UDP-GlcAc)geneexpression

PAI-1微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制糖代謝異常：多元醇通路激活糖基化終末產(chǎn)物形成蛋白激酶系統(tǒng)異常

氧化應(yīng)激狀態(tài)血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常凝血及纖溶途徑的異常高血壓遺傳生長(zhǎng)因子

個(gè)體易感性的遺傳決定因素細(xì)胞代謝發(fā)生反復(fù)的劇烈的改變?cè)诜€(wěn)定的大分子上長(zhǎng)期變化的累積

某些獨(dú)立的加速因素(如高血壓、高血脂)高血糖糖尿病組織損傷糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生機(jī)理糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理長(zhǎng)期、慢性高血糖-----微血管病變發(fā)病的中心環(huán)節(jié)

微血管d＜100um的小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管網(wǎng)1、高血糖蛋白質(zhì)非酶糖化形成非酶糖基化終產(chǎn)物（AGEs）血漿及組織蛋白糖化喪失正常生理功能如GHb攜氧、釋氧能力下降組織缺氧終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)與

糖尿病血管并發(fā)癥AGE-蛋白受體巨嗜細(xì)胞肥大細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜平滑肌細(xì)胞AGE-蛋白組織因子血栓形成

腫瘤壞死因子

(TNF-

)白介素-1(IL-1)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基質(zhì)增殖內(nèi)皮素-1血管收縮NO下降終末期糖化終產(chǎn)物所引起的病理變化細(xì)胞外蛋白質(zhì)的交聯(lián)

與細(xì)胞受體的交互反應(yīng)促使蛋白質(zhì)不可逆性的溢出

基底膜自裝配功能紊亂

酶參與的基底膜更新功能下降

硫酸甘素蛋白多糖(調(diào)控生長(zhǎng))結(jié)合親和力下降釋放促進(jìn)生長(zhǎng)的細(xì)胞因子

刺激基質(zhì)的合成

細(xì)胞肥大、增生

內(nèi)皮細(xì)胞表明促凝血機(jī)制的改變糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理2、高血糖導(dǎo)致醛糖還原酶活性增加醛糖還原酶山梨醇代謝旁路增強(qiáng)山梨醇果糖不易透過(guò)細(xì)胞膜在細(xì)胞內(nèi)堆積細(xì)胞高滲抑制細(xì)胞對(duì)肌醇攝取肌醇耗竭水腫、破壞細(xì)胞功能障礙Na/KATP酶活性多元醇途徑活性增高的后果組織如晶體中滲透壓改變改變吡啶核酸氧化還原狀態(tài)，升高NADH/NAD+比值消耗細(xì)胞內(nèi)肌醇，導(dǎo)致內(nèi)肌醇濃度下降糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理3、高血糖血液動(dòng)力學(xué)改變葡萄糖毒性組織缺氧動(dòng)脈血管阻力血流毛細(xì)血管床流體靜力壓大分子物質(zhì)易滲入血管壁及系膜內(nèi)刺激系膜基質(zhì)合成加速毛細(xì)血管通透性血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常

引起糖尿病微血管病變的機(jī)制微血管壓力及血流量升高血液凝滯性升高血小板敏感性提高血液粘滯度升高微血管血流阻組織損傷微血管硬化最大灌注量受限自身調(diào)節(jié)能力下降毛細(xì)血管壓升高糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理4、高血糖蛋白激酶C（PK-C）激活[1]纖維連接蛋白、層粘蛋白、Ⅳ型膠原合成內(nèi)皮細(xì)胞通透性、基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)堆積[2]抑制NO合酶NO血管舒張功能障礙[3]PAI-I活性濃度高凝狀態(tài)刺激血管平滑肌增生動(dòng)脈硬化[4]血栓烷A2、內(nèi)皮素-I、AT-2血管收縮HYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycerol(DAG)generationOxidativeStressPKC-?activationMICROVASCULARDAMAGEAGEs：終末糖基化產(chǎn)物；DAG：二酯酰甘油；OxidativeStress：氧化應(yīng)激血糖波動(dòng)較穩(wěn)定性高血糖更能增強(qiáng)PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持續(xù)性高葡萄糖波動(dòng)性高葡萄糖PKC活性相對(duì)百分率%時(shí)間（天）0714***

P

與持續(xù)性高葡萄糖比較(天)QuagliaroL,etal.Intermittenthighglucoseenhancesapoptosisrelatedtooxidativestressinhumanumbilicalveinendothelialcells:TheroleofproteinkinaseCandNAD(P)Hoxidaseactivation.Diabetes2003:52:2795-2804.

急性可逆性改變

累積性不可逆改變多元醇途徑活性增高

NADH/NAD+比率升高細(xì)胞內(nèi)肌醇缺乏二乙酰甘油再次合成增加蛋白激酶C活性升高

早期糖化產(chǎn)物形成增加早期糖化產(chǎn)物產(chǎn)生的自由基增多細(xì)胞外基質(zhì)中終末期糖化終產(chǎn)物(AGE)增加

基質(zhì)結(jié)合蛋白異常基底膜結(jié)構(gòu)異?；啄ねㄍ感陨吆怂峒昂说鞍咨螦GE形成增加突變率(原核細(xì)胞中)升高高血糖引起的急性及慢性生化改變糖尿病引起的微循環(huán)功能及結(jié)構(gòu)變化微血管結(jié)構(gòu)異常內(nèi)皮細(xì)胞損傷基底膜電荷屏障特性改變血管收縮能力異常

血管對(duì)縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素反應(yīng)過(guò)度

血管對(duì)舒血管物質(zhì)如乙酰膽堿反應(yīng)降低血管活性介質(zhì)產(chǎn)生異常

一氧化氮合成下降和/或一氧化氮滅活增強(qiáng)具有收縮血管功能的前列腺素生成增加糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理遺傳因素

DN和DR呈家族聚集現(xiàn)象DN可能易感基因Na-Li、Na-H轉(zhuǎn)運(yùn)基因

RAS系統(tǒng)基因

Na/KATP酶基因醛糖還原酶基因DR可能易感基因RAS系統(tǒng)基因糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理高血壓高血壓視網(wǎng)膜、腎臟高灌注血流動(dòng)力學(xué)異常系膜基質(zhì)形成增加基底膜增厚

糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理生長(zhǎng)激素—生長(zhǎng)抑素水平異常細(xì)胞因子作用組織缺血缺氧血管生長(zhǎng)因子釋放如血小板衍化生長(zhǎng)因子、IGF及IGF-BP

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基質(zhì)沉著系膜增厚糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)理腎素-腎素原（renin-prorenin）：

prorenin

specificreceptorMAPKHexosaminepathyway（己糖氨旁路）uridinediphosphate-N-acetylglucosamine(UDP-GlcAc)geneexpression

PAI-1微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制糖代謝異常：多元醇通路激活糖基化終末產(chǎn)物形成蛋白激酶系統(tǒng)異常

氧化應(yīng)激狀態(tài)血液動(dòng)力學(xué)異常及血液流變學(xué)異常凝血及纖溶途徑的異常高血壓遺傳生長(zhǎng)因子糖尿病神經(jīng)病變的病因血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹降解的外皮細(xì)胞碎片以及基底膜物質(zhì)增多，導(dǎo)致血管壁增厚纖維蛋白或血小板聚集，引起細(xì)血管管腔阻塞神經(jīng)滋養(yǎng)血管異常：4.神經(jīng)細(xì)胞中NADPH水平顯著下降，使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成減少，并且一氧化氮滅活增加，這將導(dǎo)致神經(jīng)滋養(yǎng)血管擴(kuò)張能力下降5.在糖尿病狀態(tài)下，前列環(huán)素的不足以及內(nèi)皮素合成的增加，均引起血管收縮，最終使得神經(jīng)滋養(yǎng)血管血流量降低神經(jīng)滋養(yǎng)血管異常：糖尿病神經(jīng)病變的病因糖尿病神經(jīng)病變的病因神經(jīng)再生能力的下降： 糖尿病神經(jīng)病變的患者中，循環(huán)血液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)水平顯著下降，并且NGF水平下降的幅度與神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度相平行糖尿病神經(jīng)病變的致病機(jī)理小結(jié)糖尿病神經(jīng)纖維中葡萄糖水平糖化終產(chǎn)物形成多元醇途徑活性自由基形成一氧化氮滅活一氧化氮合成血管收縮

-亞麻脂酸內(nèi)皮素糖尿病

血液凝固性血小板活性

紅細(xì)胞變硬神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管阻塞基底膜增厚內(nèi)皮細(xì)胞腫脹糖尿病糖尿病神經(jīng)缺氧結(jié)構(gòu)損傷–

不可逆性神經(jīng)病變神經(jīng)傳導(dǎo)速率微血管病變的臨床表現(xiàn)及診治糖尿病腎病發(fā)病率20-40%終末期腎病5年生存率＜20%臨床特征持續(xù)性蛋白尿腎小球?yàn)V過(guò)率血壓糖尿病腎病人類糖尿病腎病是不可逆的沒(méi)有康復(fù)或治愈的病例報(bào)道一旦腎病的臨床癥狀出現(xiàn)，自然病程就不可避免地進(jìn)展到死亡晚期的進(jìn)展速度加快糖尿病腎病病理改變1、腎小球硬化基底膜增厚Ⅳ型膠原昆布氨酸纖維連接素系膜區(qū)擴(kuò)大2、小動(dòng)脈玻璃樣變3、腎間質(zhì)纖維化4、腎小管萎縮糖尿病腎病的表現(xiàn)及分期分期腎小球?yàn)V過(guò)率病理變化微量白蛋白尿或尿蛋白腎小球高濾過(guò)期增高腎小球肥大正常無(wú)臨床表現(xiàn)的腎損害期較高或正常系膜基質(zhì)輕度增寬，腎小球基底膜輕度增厚＜20μg/min早期糖尿病腎病期大致正常系膜基質(zhì)增寬及腎小球基底膜增厚更明顯20～200μg/min臨床糖尿病腎病期減低腎小球硬化，腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化蛋白尿＞0.5g/d腎衰竭期嚴(yán)重減低腎小球硬化、荒廢，腎小管萎縮及腎間質(zhì)廣泛纖維化大量蛋白尿糖尿病腎病早期診斷指標(biāo)層粘蛋白P1Ⅳ型膠原硫酸乙酰肝素蛋白多糖纖維連接素轉(zhuǎn)鐵蛋白其他IgG4/IgG1唾液酸TGF-?NAG酶糖尿病腎病診斷早期糖尿病腎病糖尿病病史數(shù)年（常在6～10年以上）出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（UAE達(dá)20～200μg/min或30～300mg/d或尿白蛋白/肌酐30～300mg/g）臨床糖尿病腎病如果病史更長(zhǎng)，尿蛋白陽(yáng)性甚至出現(xiàn)大量蛋白尿及腎病綜合征注意：必須除外其它腎臟疾病，必要時(shí)需做腎穿刺病理檢查糖尿病腎病預(yù)防一級(jí)預(yù)防防止早期腎病的發(fā)生二級(jí)預(yù)防防止早期腎病向臨床腎病發(fā)展三級(jí)預(yù)防防止臨床腎病向終末期腎病發(fā)展糖尿病腎病預(yù)防措施持久而良好地將血糖控制在理想范圍內(nèi)持久而良好地將血壓控制到正常或接近正常定期監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿系統(tǒng)教育、系統(tǒng)監(jiān)測(cè)、系統(tǒng)治療DN適時(shí)透析及胰腎聯(lián)合移植，延長(zhǎng)壽命糖尿病腎病的預(yù)防措施積極控制高血糖、高血壓和血脂紊亂，使其達(dá)控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，從出現(xiàn)微量白蛋白尿起，無(wú)論有無(wú)高血壓均應(yīng)服用盡量選用長(zhǎng)效、雙通道排泄藥物從小量開(kāi)始,無(wú)副作用時(shí)逐漸加量，服藥時(shí)間要久要密切觀察副作用雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、妊娠及血清肌酐＞265μmol/L（3mg/dl）患者不宜用此類藥物02468GFR的下降(ml/分/年)>102

<102

平均動(dòng)脈壓(mmHg)

HbA1c(%)n=301血壓和糖化血紅蛋白HbA1c的降低對(duì)糖尿病腎病腎小球?yàn)V過(guò)率GFR影響

糖尿病腎病治療飲食限制蛋白攝入蛋白尿

腎功能

優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食避免使用有腎毒性的藥物從腎臟排泄的藥物注意減量糖尿病腎病治療控制血糖藥物選擇磺脲類糖適平糖苷酶抑制劑諾和龍文迪雅尿蛋白≧+++胰島素糖尿病腎病有效的長(zhǎng)期抗高血壓治療

減少尿白蛋白降低腎功能的下降速率延緩到達(dá)終末期腎病改善生存糖尿病腎病的降壓治療

目標(biāo)BP<120/80ACE抑制劑或AII受體阻滯劑利尿劑B阻滯劑鈣拮抗劑其他糖尿病腎病降壓治療ACEI—首選

ACEZn2+

金屬肽酶作用是水解多肽鍵上的二肽，底物廣泛

DN患者血清ACE活性，血漿ACE水平，腎臟組織ACE水平和活性均增高

ACE主要作用底物AT-Ⅱ和緩激肽正常情況AT-Ⅱ/緩激肽維持平衡RAS系統(tǒng)全貌肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受體ACE腎素血管緊張素原血管緊張素IAngIIAT1R血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2R

AT3RAT4R激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2

受體血管舒張一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA無(wú)活性肽花生四烯酸↑激肽酶IIAng-(1-7)的生理作用降血壓作用血管保護(hù)作用血管擴(kuò)張抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用緩激肽Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)和緩激肽：

協(xié)同拮抗AngII的不良作用ACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體ARBACEI四肽激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2

受體血管舒張一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA無(wú)活性肽花生四烯酸↑激肽酶II激肽酶II無(wú)活性肽糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI對(duì)DN的作用1、減少蛋白尿2、防止系膜細(xì)胞增生，阻止系膜基質(zhì)膨脹，減小腎臟體積3、延緩有高血壓和DN的糖尿病患者腎功能的惡化4、在腎功能正常時(shí)，不論血壓高低和DN的哪一期，可使腎小球系膜區(qū)基質(zhì)減少糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制1、競(jìng)爭(zhēng)性抑制ACE，阻滯AT-Ⅱ形成，降低周圍血管阻力（擴(kuò)張程度出球小動(dòng)脈＞入球小動(dòng)脈）2、抑制緩激肽的分解血漿緩激肽水平引起依賴NO的血管擴(kuò)張3、通過(guò)抑制醛固酮的水平，抑制腎小管對(duì)Na的重吸收利尿、降壓糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制4、抑制腎上腺素、去甲腎上腺素的釋放，降低交感神經(jīng)興奮性，減弱神經(jīng)介導(dǎo)的縮血管作用5、改善胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，緩解高胰島素血癥糾正代謝紊亂6、降低腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑，減少血漿大分子的濾出7、抑制血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞的增生糖尿病腎病降壓治療-ACEIACEI治療DN的可能機(jī)制8、使腎小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢復(fù)正常，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷屏障，防止腎小球基底膜增厚9、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制其釋放內(nèi)皮素和其他細(xì)胞因子，抑制生長(zhǎng)作用10、增加抗氧化作用，減少纖維組織形成糖尿病腎病降壓治療-ACEI開(kāi)始治療時(shí)間有條件者從糖尿病診斷之日即使用一般從Ⅲ期DN開(kāi)始腎功能受損者慎用必要時(shí)可考慮用雙通道排泄的藥物ACEI療效與ACE基因I/D多態(tài)性有關(guān)較多出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和足部潰瘍心血管病死亡率增加所有原因的死亡率尤其是心血管病死亡率增加預(yù)示著將發(fā)展為糖尿病腎病的微量白蛋白尿

減少向腎病的進(jìn)展62%

使尿白蛋白正常率增加3倍2年時(shí)尿白蛋白排泄率減少50％

保存腎小球?yàn)V過(guò)率有微量白蛋白尿的1型糖尿病病人應(yīng)該用ACE抑制劑嗎？－一項(xiàng)薈萃回顧性分析（n＝698）Chaturvedi,AnnInternMed,2001

進(jìn)展到死亡、透析或移植(%)卡托普利安慰劑隨診(年)01234010203040pACE抑制對(duì)1型糖尿病患者糖尿病腎病的作用ACEI在血漿和組織中的親和力排序

血漿喹那普利、洛汀新?雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利

組織洛汀新?

、喹那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20LHouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.貝那普利使主要終點(diǎn)顯著減少43%減少79貝那普利使蛋白尿下降52%與安慰劑相比有顯著差異（）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%80糖尿病腎病降壓治療-ACEI

ACEI分類含巰基本身即具有活性，從腎臟排泄藥物：卡托普利、阿拉普利、莫維普利、佐芬普利含羧基在肝臟轉(zhuǎn)化成Na鹽形式才有活性，從腎臟排泄藥物：依那普利、賴諾普利、貝那普利、西拉普利、培垛普利含膦?；诟魏臀改c道轉(zhuǎn)化為Na鹽才有活性，從肝、腎雙通道排泄藥物：福辛普利、賽拉普利糖尿病腎病降壓治療-ACEI副作用1、類過(guò)敏反應(yīng)皮膚紅斑，嚴(yán)重時(shí)可有血管性水腫2、味覺(jué)異?？赡芘c巰基有關(guān)3、粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可引起再障，常見(jiàn)于腎功能不全的患者，特別是有免疫系統(tǒng)疾病如SLE、硬皮病等糖尿病腎病降壓治療-ACEI副作用4、咳嗽表現(xiàn)：持續(xù)性，夜間明顯的干咳，刺激性咳嗽，伴喉頭發(fā)癢常在服藥的第一年內(nèi)發(fā)生，停藥數(shù)天后消失；再次用藥多數(shù)再發(fā)咳嗽；不同的ACEI制劑致咳嗽比例無(wú)明顯區(qū)別可能機(jī)制：1、ACEI阻斷神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)的代謝，使其堆積，與呼吸道C-纖維受體相互作用導(dǎo)致咳嗽2、緩激肽增加導(dǎo)致支氣管收縮3、緩激肽P物質(zhì)可增加前列腺素的生成，后者可刺激C-纖維引起咳嗽處理：停藥糖尿病腎病降壓治療-ACEI副作用5、體位性低血壓多發(fā)與用藥初期，特別是血壓正常或有血容量不足時(shí)；與其他降壓藥合用發(fā)生率增加多數(shù)可不停藥，如血壓過(guò)低或伴腎衰、心衰和其他引起血容量不足的疾病應(yīng)停藥，或補(bǔ)足血容量后再用6、消化道反應(yīng)糖尿病腎病降壓治療-ACEI副作用7、高血鉀原因：飲食攝入過(guò)多，醛固酮產(chǎn)生減少，合用保鉀利尿劑，合用非甾體類抗炎藥，GFR＜20ml/min時(shí)繼發(fā)的鉀清除率下降應(yīng)定期復(fù)查血鉀8、肝功能極少可引起膽汁性黃疸和肝細(xì)胞損害；出現(xiàn)黃疸或肝酶增高時(shí)應(yīng)停藥糖尿病腎病降壓治療-ACEI副作用9、ACEI與血肌酐升高原因：有效循環(huán)血容量不足，老年，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、基礎(chǔ)血肌酐水平≥124umol/L一般當(dāng)血壓降致目標(biāo)值時(shí)，血肌酐會(huì)輕度升高，比基礎(chǔ)值升高30%以內(nèi)長(zhǎng)期使用ACEI雖可引起GFR下降，但終止ACEI治療后，GFR又能恢復(fù)，說(shuō)明長(zhǎng)期使用ACEI對(duì)GFR的影響是可逆的糖尿病腎病降壓治療-ACEI

開(kāi)始使用ACEI

檢測(cè)電解質(zhì)和血肌酐

1血肌酐無(wú)變化2血肌酐升高＜30%電解質(zhì)正常3血肌酐增加≥50%繼續(xù)調(diào)整藥物劑量血壓達(dá)目標(biāo)值血壓未達(dá)目標(biāo)值直到血壓達(dá)目標(biāo)值排除低灌注狀態(tài)

2-3周復(fù)查血肌酐繼續(xù)用ACEI加其他血肌酐升高＞30%藥物使血壓達(dá)目標(biāo)值3-4周復(fù)查電解質(zhì)開(kāi)博通腎掃描或和血肌酐ACEI劑量降低50%2-3周復(fù)查血肌酐血管造影排除雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄如穩(wěn)定，每年4周后復(fù)查如穩(wěn)定肌酐升高＜30%復(fù)查一次按方案1處理，如仍＞30%則停藥血壓控制，按血壓未控制加其他藥物方案1處理達(dá)目標(biāo)值

3-4周復(fù)查血肌酐如＞30%則停藥糖尿病腎病降壓治療-ACEI副作用10、妊娠、哺乳期禁用在妊娠第4-9月可引起羊水減少及新生兒低血壓或無(wú)尿11、手術(shù)、麻醉

ACEI可增加麻醉劑和鎮(zhèn)痛劑的降壓作用，如發(fā)生低血壓應(yīng)擴(kuò)容糖尿病腎病降壓治療-ACEI與其他藥物相互作用1、減輕噻嗪類利尿劑的排鉀作用，同時(shí)補(bǔ)鉀或用保鉀利尿劑可導(dǎo)致高血鉀2、抗酸劑可影響蒙諾的吸收，二者必須分開(kāi)服用，至少相隔2小時(shí)3、鋰劑與ACEI同時(shí)使用可使血清鋰濃度升高4、與其他降壓藥有協(xié)同作用糖尿病腎病降壓治療-ARB作用機(jī)制：AT-Ⅱ1型受體阻斷擴(kuò)張血管阻止生長(zhǎng)AT-Ⅱ水平AT-Ⅱ2型受體興奮擴(kuò)張血管抗增生

糖尿病腎病降壓治療-ARB作用1、ARB與ACEI降壓效果相似2、ARB與ACEI保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)功能及降低尿蛋白的作用相似3、二者對(duì)腎臟慢性器質(zhì)性改變的防治作用相似

RENAALIDNT主要終點(diǎn)事件

Scr加倍、ESRD或死亡

16%（）

19%（）

Scr加倍

25%（）

29%（）ESRD

28%（）

17%（P=0.19）

ESRD或Scr加倍

20%（）NAESRD或死亡

21%（）NA次要終點(diǎn)事件心血管病發(fā)病和死亡

10%（）

9%（）RENAAL和IDNT研究結(jié)果的差異BarryM,etal.KidneyIntern,2003;(Suppl83):s77-s85NA：未提供相關(guān)數(shù)據(jù)ADA：2型糖尿病患者首選ARB“Inthetreatmentofalbuminuia/nephropathy,bothACEinhibitorsandAIIAs(ARBs)canbeused:

在治療蛋白尿/腎病，ACEI和ARB的選擇如下：

inhypertensiveandnonhypertensivetype1diabeticpatientswithmicroalbuminuiaorclinicalalbuminuria,ACEinhibitorsaretheinitialagentsofchoice;

1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，不論有無(wú)高血壓，應(yīng)首選ACEI治療；

inhypertensivetype2diabeticpatientswithmicoralbuminuraorclinicalalbuminuria,AIIAs(ARBs)aretheinitialagentsofchoice”

2型糖尿病的高血壓患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，

應(yīng)首選ARB作為初始治療;

“Ifoneclassisnottolerated,theothershouldbesubstituted.”

如果一類藥物不能耐受，可選擇另一類代替。DiabetesCare25(1):223,2002(detailedrecommendations)RENAAL總結(jié)對(duì)于2型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(diǎn)(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩ESRD的進(jìn)展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進(jìn)展.科素亞減少因心衰所致的住院.所有這些益處都不依賴其降壓作用.Dataonfile,MSD

每天一次用依貝沙坦300mg可以降低從微量白蛋白尿進(jìn)展到腎病的危險(xiǎn)70％

觀察到的相對(duì)危險(xiǎn)度降低是劑量依賴性的

依貝沙坦的益處并不只是降低血壓

依貝沙坦的人群安全性和耐受性良好IRMA2總結(jié)糖尿病腎病降壓治療-ARB藥物洛沙坦頡沙坦依貝沙坦副作用1、體位性低血壓2、胃腸道反應(yīng)3、過(guò)敏4、頭昏、偏頭痛5、妊娠、哺乳期禁用

糖尿病腎病降壓治療鈣拮抗劑盡量選用長(zhǎng)效制劑，平穩(wěn)降壓?-受體阻滯劑抑制胰島素分泌血糖抑制交感神經(jīng)興奮，掩蓋低血糖癥狀，阻止低血糖恢復(fù)盡量使用選擇性?-受體阻滯劑，不作常規(guī)使用糖尿病腎病降壓治療利尿劑噻嗪類：可引起脂代謝紊亂,影響糖代謝，增高尿酸，必要時(shí)間斷使用速尿：注意水電解質(zhì)平衡保鉀利尿劑：有水腫時(shí)可使用，腎功能受損時(shí)注意血鉀a-受體阻滯劑僅用于重癥高血壓糖尿病腎病治療氨基胍機(jī)制：抑制糖基化終產(chǎn)物形成，阻止AGEs在血管壁沉積抑制醛糖還原酶及NO合酶作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效醛糖還原酶抑制劑減少細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，降低DN早期的蛋白尿與GFR低分子肝素鈣糖尿病腎病的治療對(duì)腎功能不全的治療延緩腎損害進(jìn)展：限制蛋白質(zhì)入量。每日進(jìn)食蛋白質(zhì)，同時(shí)服用α酮酸-氨基酸制劑排出體內(nèi)代謝毒物：采用胃腸透析治療，服用含中藥大黃的藥物維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡：應(yīng)注意糾正水、電解質(zhì)及酸鹼平衡紊亂應(yīng)使用促紅細(xì)胞生成素及鐵劑治療腎性貧血使用活性維生素D3治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)及相關(guān)腎性骨病糖尿病腎病的治療對(duì)終末腎衰竭的治療血液透析、腹膜透析及腎移植注意：對(duì)糖尿病腎病終末腎衰竭病人開(kāi)始透析要早糖尿病腎病開(kāi)始透析的指征是：血清肌酐＞530μmol/L(6mg/dl)肌酐清除率＜15～20ml/min腎功能不全時(shí)糖尿病的治療胰島素治療：腎功能不全病人需調(diào)整胰島素用量口服降糖藥：必須調(diào)節(jié)劑量或停用磺脲類藥：應(yīng)禁用。格列喹酮例外，但終末腎衰竭病人需適當(dāng)減量格列奈類藥：在輕、中度腎功能不全時(shí)仍可應(yīng)用雙胍類藥：應(yīng)禁用格列酮類藥：在輕、中度腎功能不全時(shí)仍可應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑：腎功能不全時(shí)仍可服用糖尿病腎病治療使用胰島素注意事項(xiàng)胰島素降解、排泄減少，易蓄積從小劑量開(kāi)始，避免低血糖最好使用短效胰島素

糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病眼病糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者失明的主要原因糖尿病患者眼其他部位也可出現(xiàn)下列病變角膜異常虹膜新生血管視神經(jīng)病變青光眼白內(nèi)障糖尿病視網(wǎng)膜病變分期單純型Ⅰ有微血管瘤or并小出血點(diǎn)

Ⅱ有黃白色硬性滲出or并出血斑

Ⅲ有白色軟性滲出or并出血斑增殖型Ⅳ眼底有新生血管or并玻璃體出血

Ⅴ眼底有新生血管和纖維增生

Ⅵ眼底有新生血管和纖維增生、并發(fā)視網(wǎng)膜剝離微動(dòng)脈瘤散在的滲出出血火焰狀斑點(diǎn)狀棉絮狀斑點(diǎn)(

5)靜脈擴(kuò)張背景性微動(dòng)脈瘤的數(shù)量迅速增加視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常(IRMAs)多發(fā)的出血棉絮狀斑點(diǎn)(>5)靜脈成為念珠樣、增多或者形成靜脈袢增殖前期新生血管視盤區(qū)(NVD)任何地方纖維增殖視盤區(qū)(FPD)任何地方(FPE)出血視網(wǎng)膜前區(qū)玻璃體增殖性視網(wǎng)膜剝脫

視網(wǎng)膜撕裂虹膜新生血管形成新生血管性青光眼終末期糖尿病眼病黃斑水腫局灶性彌漫性缺血性黃斑病變黃斑病變1型糖尿病的視網(wǎng)膜病變背景期視網(wǎng)膜病變存在于90％的病程15年以上的患者黃斑病變存在于25%的病程25年以上患者增殖性視網(wǎng)膜病變存在于50%的病程25年以上患者糖尿病視網(wǎng)膜病變熒光圖糖尿病患者眼科檢查指南什么時(shí)間進(jìn)行眼科檢查？作哪些檢查？糖尿病確診時(shí)

確診后每年進(jìn)行一次眼科檢查

如果患者有背景性視網(wǎng)膜病變，則需要每半年進(jìn)行一次眼科檢查

如果患者有輕度的增殖前期性視網(wǎng)膜病變，則需要每四個(gè)月進(jìn)行一次眼科檢查

如果患者突然出現(xiàn)視力改變或者出現(xiàn)視覺(jué)相關(guān)癥狀，需要對(duì)患者立即進(jìn)行眼科檢查視力·

遠(yuǎn)距離視力·

近距離視力

檢查瞳孔對(duì)光反射，了解是否存在有相對(duì)的轉(zhuǎn)入障礙

擴(kuò)瞳后進(jìn)行眼底檢查(青光眼患者禁忌擴(kuò)瞳)眼科專家的檢查：對(duì)虹膜區(qū)、前房、前房角及視網(wǎng)膜進(jìn)行裂隙燈檢查間接眼底鏡(單目鏡)測(cè)定眼壓糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷眼底鏡檢查眼底血管熒光造影尿白蛋白視網(wǎng)膜血管彩色多譜勒視網(wǎng)膜動(dòng)脈系統(tǒng)灌注靜脈淤滯需要專業(yè)眼科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行特殊的檢查危及視力的視網(wǎng)膜病變

增殖性視網(wǎng)膜病變視盤區(qū)出現(xiàn)新生血管視網(wǎng)膜任何地方出現(xiàn)新生血管視網(wǎng)膜前區(qū)出血纖維組織增殖終末期糖尿病眼病玻璃體出血纖維組織增殖新近發(fā)生的視網(wǎng)膜剝脫虹膜發(fā)紅或虹膜區(qū)新生血管形成糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)防和治療1級(jí)預(yù)防血糖血壓2級(jí)預(yù)防血糖血壓3級(jí)預(yù)防激光玻璃體切割DCCTHbA1c下降10％視網(wǎng)膜病變進(jìn)展減少40％UKPDS

激光治療視網(wǎng)膜病變1%HbA1c 37%10/5mmHg 35% 糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)防飲食及藥物將血糖控制在理想范圍定期監(jiān)測(cè)視力及眼底ACEI降低視網(wǎng)膜細(xì)胞葡萄糖的攝入量，減輕高血糖所致的視網(wǎng)膜細(xì)胞水腫，延緩或終止細(xì)胞死亡改善血液粘滯度，減少毛細(xì)血管通透性，改善微循環(huán)，緩解視網(wǎng)膜缺癢降脂治療有助于改善視網(wǎng)膜狀態(tài)EUCLID視網(wǎng)膜病變（354例1型糖尿?。┍葦?shù)比（95%CI）單純性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展0.5（0.28－0.89）（ACEI與安慰劑比較）增殖型視網(wǎng)膜病變進(jìn)展0.18（0.04-0.82）（ACEI與安慰劑比較）Chaturvedietal.Lancet,1998;351:28-31治療治療目標(biāo)：最大限度地降低糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的失明和視力損傷制定隨診計(jì)劃：按視網(wǎng)膜病變程度制定隨診計(jì)劃

糖尿病視網(wǎng)膜病變治療預(yù)防措施上皮細(xì)胞增殖抑制劑醛糖還原酶抑制劑自由基清除劑局部治療激光光凝冷凝治療玻璃體切割糖尿病眼病的治療糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)時(shí)，全視網(wǎng)膜激光治療的適應(yīng)癥為中度到嚴(yán)重的視盤區(qū)新生血管形成任何程度的視盤區(qū)新生血管形成，并且伴有視網(wǎng)膜前區(qū)或者玻璃體出血任意地方的出現(xiàn)新生血管，并且伴有視網(wǎng)膜前區(qū)或者玻璃體出血糖尿病眼病的治療在發(fā)生黃斑病變時(shí)，也可以用激光進(jìn)行治療，此治療的適應(yīng)癥為：黃斑區(qū)或者黃斑區(qū)中央起500

范圍內(nèi)視網(wǎng)膜增厚黃斑區(qū)或者黃斑區(qū)中央起500

范圍內(nèi)有硬性滲出，并且伴隨有鄰近視網(wǎng)膜的增厚黃斑區(qū)中央起一個(gè)視盤直徑的區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜增厚的范圍大于1個(gè)視盤面積以上治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的玻璃體手術(shù)治療適應(yīng)癥不吸收的玻璃體積血牽引性視網(wǎng)膜脫離影響黃斑牽引孔源混合性視網(wǎng)膜脫離進(jìn)行性纖維血管增殖眼前段玻璃體纖維血管增殖紅血球誘導(dǎo)的青光眼黃斑前致密的出血等糖尿病的眼部并發(fā)癥糖尿病性白內(nèi)障虹膜睫狀體炎青光眼視神經(jīng)病變眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病概況糖尿病診斷后的十年內(nèi)常有明顯的臨床糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，其發(fā)生率與病程和檢查手段相關(guān)近60%～90%的病人通過(guò)神經(jīng)功能詳細(xì)檢查，均有不同程度的神經(jīng)病變30%～40%的人無(wú)癥狀吸煙、年齡≥40歲及血糖控制差的糖尿病人中神經(jīng)病變的發(fā)病率更高高血糖導(dǎo)致神經(jīng)病變的機(jī)制復(fù)雜良好的血糖控制可以延緩本病的發(fā)生與進(jìn)展糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥可累及神經(jīng)系統(tǒng)任何部分糖尿病周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)病變常見(jiàn)腦神經(jīng)的動(dòng)眼神經(jīng)，展神經(jīng)等次之錐體束功能損傷糖尿病腦病大腦白質(zhì)脫髓鞘糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)患病率高:可達(dá)47%-90％；新診斷DM2有12.4%-30%*；新診斷DM11-2%。病程的延長(zhǎng)以及血糖控制不良，患病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。致殘率高：造成50—70％的非創(chuàng)傷截肢，美國(guó)每年截肢65000例，平均每10分鐘1例；死亡率高：達(dá)25—50％；復(fù)雜的護(hù)理，反復(fù)住院治療，巨大的經(jīng)濟(jì)損耗。*Lancet.1998;43,中國(guó)糖尿病2001（5）

糖尿病神經(jīng)病變的病理改變軸突消失，特別是神經(jīng)末梢處，并且伴隨有軸突背側(cè)死亡。外周神經(jīng)纖維丟失，主要為大的有髓鞘的神經(jīng)，以及一部分無(wú)髓鞘的小神經(jīng)纖維。并且存在有局灶性的脫髓鞘。神經(jīng)再生，形成一連串小的軸突。糖尿病神經(jīng)病變的自然發(fā)展病程緩慢進(jìn)展型神經(jīng)病變與病程正相關(guān)，但與癥狀嚴(yán)重程度不相關(guān)，隨著高血糖控制，代謝紊亂的糾正，神經(jīng)病變可自行部分或完全緩解與恢復(fù)，多見(jiàn)于2型糖尿病急劇進(jìn)展型多見(jiàn)于1型糖尿病，常在診斷后2~3年內(nèi)神經(jīng)功能迅速惡化，常與高血糖、嚴(yán)重的代謝紊亂有關(guān)神經(jīng)病變分類按臨床表現(xiàn)可分二類亞臨床型神經(jīng)病變：僅由神經(jīng)電生理檢查或感覺(jué)神經(jīng)功能定量測(cè)定診斷，而臨床上病人常無(wú)感覺(jué)臨床型神經(jīng)病變：病人已有各種感覺(jué)與功能異常按所累及的神經(jīng)纖維種類不同又可分為臨床彌散性神經(jīng)病變（常同時(shí)有對(duì)稱性的感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)以及自主神經(jīng)病變）局灶性神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變的分類進(jìn)行性不可逆性神經(jīng)損傷

-彌散性對(duì)稱性糖尿病多神經(jīng)病變(感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變)-選擇性小神經(jīng)纖維病變

-自主神經(jīng)病變急性可逆性神經(jīng)病變

-股神經(jīng)病變(糖尿病肌肉萎縮)-顱神經(jīng)癱瘓(第III及VI對(duì)顱神經(jīng))-軀體及胸部神經(jīng)病變壓力性癱瘓

-正中神經(jīng)病變(碗管綜合征)-尺神經(jīng)病變

-背側(cè)腘神經(jīng)病變(少見(jiàn))治療相關(guān)的神經(jīng)病變

-‘胰島素性神經(jīng)病變’局部神經(jīng)病變好發(fā)于老年糖尿病人，起病突然，伴疼痛，主要與營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管梗塞有關(guān)常受累的神經(jīng)有正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、股神經(jīng)、大腿外側(cè)皮神經(jīng)、腓神經(jīng)、足跖正中與外側(cè)神經(jīng)，使這些受累的神經(jīng)所支配的皮膚疼痛、感覺(jué)麻木、減退甚至感覺(jué)消失尺、橈神經(jīng)受累還可發(fā)生腕管綜合征單神經(jīng)病變還常累及單支顱神經(jīng)，如動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)等：出現(xiàn)眼瞼下垂，復(fù)視、斜視也可累及單支迷走神經(jīng)、坐骨神經(jīng)，導(dǎo)致腰疼、腿疼，胃痙攣、胃疼痛與胃蠕動(dòng)等功能障礙動(dòng)眼神經(jīng)麻痹面神經(jīng)麻痹手肌萎縮彌漫性多神經(jīng)病變近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變緩慢或突然起病主要發(fā)生在老年糖尿病人，以大腿或髖骨、骨盆疼痛為主訴近端肌無(wú)力，不能從坐姿站起，必須用手支撐才能站立，嚴(yán)重的肌萎縮者可呈惡液質(zhì)隨著病變的發(fā)展，由單側(cè)逐漸發(fā)展到雙側(cè)查體可見(jiàn)明顯的髂腰肌、閉孔肌、大腿內(nèi)收肌群無(wú)力，但臀大肌、臀小肌及國(guó)繩肌腱相對(duì)完好，可見(jiàn)自發(fā)性肌束收縮，也可用叩診誘發(fā)肌束收縮

遠(yuǎn)端對(duì)稱性多神經(jīng)病變此型是糖尿病神經(jīng)病變中最常見(jiàn)的，即可累及神經(jīng)小纖維也可累及大纖維，但以小纖維功能異常出現(xiàn)較早，除電生理檢查可發(fā)現(xiàn)異常外，無(wú)陽(yáng)性體征，但患者主觀疼痛劇烈

小纖維神經(jīng)病變急性痛性神經(jīng)病變病程多小于6月常發(fā)生在下肢及足部以劇烈的表淺皮膚疼痛為主要表現(xiàn)（呈刀割、火燒樣劇疼）伴痛覺(jué)過(guò)敏，任何輕微的觸摸或接觸（如衣被，床單）都可誘發(fā)劇疼，夜晚加重對(duì)溫度、針刺的感覺(jué)減退或麻木感，但肌腱反射與肌肉運(yùn)動(dòng)正常常同時(shí)合并自主神經(jīng)病變：如出汗減少、皮膚干燥、血管舒縮障礙慢性痛性神經(jīng)病變常發(fā)生于糖尿病病程數(shù)年后疼痛可持續(xù)半年以上對(duì)所有的治療及麻醉鎮(zhèn)痛劑均抵抗甚至耐藥成癮，臨床處理最為困難神經(jīng)小纖維病變引起疼痛的機(jī)理不清，高血糖是降低痛閾的可能原因之一大纖維神經(jīng)病變本體感覺(jué)、位置感覺(jué)、振動(dòng)感覺(jué)、溫度覺(jué)異常腱反射減弱或消失疼痛為深部鈍痛、骨疼、痙攣樣疼感覺(jué)共濟(jì)失調(diào)、走路不穩(wěn)，如“北京鴨”步，或有踩棉花樣感覺(jué)四肢遠(yuǎn)端有蟻行感、或手套、襪套樣感覺(jué)遠(yuǎn)端手、足間小肌群萎縮無(wú)力跟腱縮短呈馬蹄樣足由于血管舒縮功能不受影響，故患足皮膚溫暖（暖足）末梢對(duì)稱性神經(jīng)病變的臨床特點(diǎn)

0期：無(wú)神經(jīng)病變。無(wú)臨床癥狀，正式神經(jīng)檢查(包括自主神經(jīng)功能檢查)中發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)以下異常1期：無(wú)癥狀性神經(jīng)病變。無(wú)臨床癥狀，兩個(gè)或以上神經(jīng)功能檢查異常2期：癥狀性神經(jīng)病變。臨床癥狀較輕，兩個(gè)或以上神經(jīng)功能檢查異常3期：致傷殘性神經(jīng)病變，臨床癥狀嚴(yán)重，兩個(gè)或以上神經(jīng)功能檢查異常糖尿病性自主神經(jīng)病變心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)血管舒縮功能瞳孔、汗腺等臨床表現(xiàn)多種多樣自主神經(jīng)病變交感，副交感神經(jīng)的傳入和傳出纖維均可受累體位性低血壓：當(dāng)改變體位為站立位時(shí)，收縮壓下降大于

30mmHg。臨床癥狀有，站立后，患者出現(xiàn)頭暈、一過(guò)性視力喪失，有時(shí)甚至有意識(shí)喪失出現(xiàn)。心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)病變安靜時(shí)心率增快（＞90次/分），而運(yùn)動(dòng)時(shí)心率不能加快臥位高血壓、夜晚高血壓、或體位性低血壓無(wú)痛性心肌梗死、猝死、難治性心力衰竭消化系統(tǒng)胃麻痹腸麻痹，便秘、麻痹性腸梗阻腸激惹：腹瀉甚至大便失禁腹瀉與便秘交替出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)膀胱功能紊亂：尿潴留、尿失禁男性骶神經(jīng)自主神經(jīng)病變還可引起陽(yáng)萎與早泄汗腺與周圍血管出汗異常：患者下肢（腿、足部）皮膚干、涼、無(wú)汗，干裂，而上半身大量出汗,進(jìn)餐時(shí)出汗是一種典型的糖尿病自主神經(jīng)病變血管的舒張與收縮幅度減少，血管運(yùn)動(dòng)緊張性減弱動(dòng)、靜脈分流開(kāi)放，周圍皮膚血流量增加、靜脈及毛細(xì)血管床擴(kuò)張、壓力升高，周圍皮膚水腫瞳孔瞳孔縮小對(duì)光反應(yīng)遲鈍或消失，對(duì)代謝的影響對(duì)低血糖感知減退或無(wú)反應(yīng)自行從低血糖中恢復(fù)的過(guò)程延長(zhǎng)自主神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)性便秘，腹瀉糖尿病胃輕癱神經(jīng)膀胱勃起功能異常(陽(yáng)痿)呼吸暫停糖尿病神經(jīng)病變?cè)\斷糖尿病神經(jīng)病變?cè)\斷依據(jù)：1.糖尿病證據(jù)或至少有糖耐量異常；2.出現(xiàn)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)并除外其他原因引起神經(jīng)肌肉病變3.神經(jīng)電生理檢查的異常改變。糖尿病神經(jīng)病變的診斷感覺(jué)神經(jīng)功能檢查體格檢查用128HZ的音叉敲打后置放于患者踝關(guān)節(jié)處，檢查患者對(duì)音叉振動(dòng)的感覺(jué)用棉花捻成細(xì)長(zhǎng)形狀輕輕劃過(guò)患者皮膚（特別是足底）檢查患者的輕觸覺(jué)，或用單尼龍絲進(jìn)行觸覺(jué)半定量檢查讓患者平臥閉目回答自己哪一個(gè)足趾被拔動(dòng)或是否感到足趾被拔動(dòng)，以檢查患者的本體感覺(jué)用冷或溫?zé)岬奈矬w比如金屬塊或溫?zé)岬拿?，放在皮膚上檢查患者對(duì)冷、熱的感覺(jué)用大頭針鈍端接觸皮膚檢查患者對(duì)針刺感覺(jué)肌電圖電生理檢查運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能檢查體格檢查檢查患者四肢活動(dòng)的靈活性、協(xié)調(diào)性、步態(tài)查看有無(wú)肌肉萎縮檢查膝腱跟鍵反射是否存在電生理檢查行肌電圖檢查不同肌肉中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度與潛伏期自主神經(jīng)功能檢查靜息時(shí)心率測(cè)定：>90次/分深呼吸時(shí)心率變化：平均每分鐘做深呼吸6次，同時(shí)描記心電圖，計(jì)算深呼吸時(shí)最大與最小心率之差，正常應(yīng)≥15次/分，心臟自主神經(jīng)病變時(shí)≤10次/分瓦氏試驗(yàn)：深吸氣后盡量屏氣然后以15秒內(nèi)吹氣達(dá)40mmHg壓力的速度吹氣同時(shí)描記心電圖，正常人最大與最小心率之比應(yīng)≥，心臟自主神經(jīng)病變者≤握拳試驗(yàn)：持續(xù)用力握拳5分鐘后立即測(cè)血壓，正常人收縮壓升高≥16mmHg，如收縮壓升高≤10mmHg，可診斷有心血管自主神經(jīng)病變體位性低血壓：先測(cè)量安靜時(shí)臥位血壓，然后囑患者立即站立，于3分鐘內(nèi)快速測(cè)量血壓，如收縮壓下降≥30mmHg（正常人≤10mmHg）可以確診有體位性低血壓，下降＞11-29mmHg為早期病變24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：有助于發(fā)現(xiàn)夜間高血壓B超測(cè)量膀胱內(nèi)殘余尿量，如排尿后殘余尿量＞100ml可診斷有尿潴留經(jīng)皮血流量測(cè)定：皮膚加溫至45℃，再降低至35℃或用力握拳時(shí)皮膚血流量變化很小經(jīng)皮氧分壓測(cè)定，皮膚自主神經(jīng)病變時(shí)氧分壓升高神經(jīng)活檢輔助檢查（一）電生理檢查：神經(jīng)肌電圖，神經(jīng)傳導(dǎo)速度，微神經(jīng)圖，中樞神經(jīng)傳導(dǎo)時(shí)間:

早期診斷周圍神經(jīng)病變的最敏感指標(biāo)，可作為評(píng)價(jià)治療效果.（二）自主神經(jīng)功能檢查:心血管自主神經(jīng)功能檢查

檢查項(xiàng)目正常異常深呼吸后心率變化(次/分鐘)>15<10站立后心率增加

·

站立后15秒(次/分鐘)>15<12

·

站立后30秒與15秒的比值在Valsalva實(shí)驗(yàn)時(shí)心率改變

·

最大與最小心率比值

收縮壓的體位性下降

·

站立后2分鐘(mmHg)<10>30糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變治療的目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防神經(jīng)病變的進(jìn)展與惡化病因治療糾正高血糖及其他代謝紊亂已有嚴(yán)重神經(jīng)病變的糖尿病人，應(yīng)采用胰島素治療，這是因?yàn)橐葝u素除了能降低血糖糾正代謝紊亂外，其本身還是免疫調(diào)節(jié)劑及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變有良好治療作用改善神經(jīng)血液供應(yīng)糖尿病神經(jīng)病變的治療已確定的治療

血糖控制及相關(guān)危險(xiǎn)因素控制臨床研究中發(fā)現(xiàn)有用的治療 醛糖還原酶抑制劑 基礎(chǔ)脂肪酸 血管擴(kuò)張藥物 糖化抑制劑 促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)藥物，如胰島素樣 生長(zhǎng)因子(IGF),神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)抗氧化應(yīng)激藥物BouhonAJ，VinikAL，ArezzoJC，eta1．DiabeticNeuropathies，AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation．DiabetesCare，2005，28：956-62．針對(duì)神經(jīng)病變治療藥物的臨床試驗(yàn)藥物治療1.嚴(yán)格控制血糖，良好地控制血糖是維持有效治療的基本原則

(1)Pivart隨訪4000例DM共25年初診時(shí)神經(jīng)病變發(fā)病率12%25年后神經(jīng)病變發(fā)病率50%（2）DCCT結(jié)果：強(qiáng)化胰島素治療，降低

DN50%/5年內(nèi)。（3）UKPDS結(jié)果：血糖控制改善震動(dòng)覺(jué)。2.醛糖還原酶抑制劑（ARI）單用或+抗氧化劑。中藥水飛薊和槐米中黃酮提取物水飛薊賓和槲皮素在體外對(duì)醛糖還原酶有抑制作用，依帕司他。脂肪酸，是丙酮戊酸脫氫酶復(fù)合物輔因子，與脂?；Y(jié)合使其轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛐了?，不斷提供巰基和氧化調(diào)節(jié)劑。藥物治療亞麻酸，必需氨基酸,是重要的神經(jīng)元膜磷脂的成分，也是PGE形成的底物，可保持神經(jīng)血供。5.氨基胍：抑制AGE，STZ-DM大鼠中改善

NCV，人類因毒性終止試驗(yàn)。6.靜脈用人丙種球蛋白。藥物治療

7.神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）NGF3-5μg/kg每周三次，可預(yù)防神經(jīng)病變。8.鈣拮抗劑9.前列腺素E110.維生素B族，其中甲基維生素B12臨床觀察顯示，該藥可改善DM患者神經(jīng)病變的癥狀，并增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。藥物治療神經(jīng)病變疼痛的藥物治療改善血糖控制除外或者治療其它影響因素飲酒過(guò)度維生素B12

缺乏尿毒癥給患者足夠的解釋、重視，使患者安心總的治療方法根據(jù)患者最明顯的癥狀，選擇治療用藥三環(huán)類藥物丙咪嗪阿米替林

氟奮乃靜辣椒素?zé)茦犹弁纯贵@厥藥物卡馬西平苯妥英或者丙戊酸三環(huán)類藥物辣椒素刀割樣疼痛感覺(jué)過(guò)敏(異位疼痛)腿上貼塑料薄片下肢無(wú)力氯硝安定痛性痙攣硫酸奎寧其它癥狀糖尿病自主神經(jīng)病變的對(duì)癥處理胃輕癱 改善血糖控制 胃腸道動(dòng)力藥?kù)o脈或胃腸外給藥少食多餐，減少食物中脂肪含量口服胃復(fù)安、多潘立酮 通過(guò)消化道造瘺術(shù)，實(shí)施空腸喂飼胃底部放置電極體位性低血壓預(yù)防為主下肢用彈力繃帶加壓包扎或穿彈力襪嚴(yán)重的體位性低血壓者可口服氟氫考的松禁止使用擴(kuò)張小動(dòng)脈的降壓藥降壓藥劑量以站位血壓為準(zhǔn)，而不能以臥位血壓為達(dá)標(biāo)血壓異常出汗：目前沒(méi)有有效方法腹瀉對(duì)癥處理膀胱自主神經(jīng)病變可用甲基卡巴膽鹼，α1受體阻滯劑治療有嚴(yán)重尿潴留的年青患者應(yīng)學(xué)會(huì)自行消毒外陰后導(dǎo)尿老年人可通過(guò)外科手術(shù)膀胱造瘺使用尿道插管或壓力裝置，協(xié)助排空膀胱。也可使用膽堿酯酶抑制劑。糖尿病足病變

概述糖尿病足是糖尿病患者因神經(jīng)病變和/或因下肢缺血造成的足病理狀態(tài)，常合并感染，主要臨床表現(xiàn)為足潰瘍與壞疽，是糖尿病患者尤其是老年糖尿病患者最痛苦的一種慢性并發(fā)癥，也是患者致殘主要原因之一。糖尿病足流行病學(xué)資料西方國(guó)家5%-10%糖尿病患者有不同程度足潰瘍,1%的糖尿病患者截肢.糖尿病足是許多國(guó)家截肢首位原因.美國(guó)每年實(shí)施60000例非創(chuàng)傷性下肢手術(shù)中，50%為糖尿病患者.糖尿病足流行病學(xué)資料糖尿病患者的截肢率是非糖尿病患者的15倍美國(guó)每年糖尿病的醫(yī)療費(fèi)用中1/3花在糖病足病的治療上.截肢的醫(yī)療費(fèi)用更高.美國(guó)平均費(fèi)用為萬(wàn)美元,瑞典萬(wàn)美元.糖尿病足流行病學(xué)資料

我國(guó)資料我國(guó)住院糖尿病足的患病率為1.6%-6.4%近年來(lái),糖尿病病足潰瘍和足壞疽的患者正在增加.

糖尿病足的病理生理學(xué)

1、神