先天性肌無力綜合征罕見病診療指南

先天性肌無力綜合征罕見病診療指南概述先天性肌無力綜合征（congenitalmyasthenicsyndrome，CMS）是以疲勞性肌無力為特征的一組遺傳性疾病。由于神經肌肉接頭的突觸前、突觸基膜和突觸后部分的遺傳缺陷導致運動終板神經肌肉接頭信息傳遞受損。CMS好發(fā)于青少年、兒童和嬰幼兒。主要臨床特征包括四肢近端無力、延髓麻痹、呼吸衰竭。根據CMS病變部位分為突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜病變、糖基化缺陷和肌病重疊綜合征。病因和流行病學CMS發(fā)病機制為負責神經肌肉信號傳遞的蛋白質功能異常。根據基因突變導致蛋白異常的類型和位置分為4種類型（表21-1），它們的病理機制也不同：例如ChAT綜合征，為ChAT基因突變所致乙酰輔酶A和膽堿向乙酰膽堿轉化受阻，乙酰膽堿生成減少，導致肌肉無力。例如ColQ綜合征，為突觸間隙膽堿酯酶復合物中的ColQ蛋白變性，導致膽堿酯酶的錨定錯誤，突觸間隙的膽堿酯酶相對缺乏，除了出現(xiàn)肌無力以外，突觸后膜持續(xù)興奮，在一次電流刺激后，可出現(xiàn)重復復合動作電位（R-CMAP）。國外報道CMS的平均發(fā)生率約每100萬青少年兒童中9.2人。我國尚無該病流行病學數(shù)據。CMS絕大部分是常染色體隱性遺傳，有家族史的少見，一些常染色體顯性遺傳的CNS綜合征可有家族史。表21-1常隱：常染色體隱性遺傳；常顯：常染色體顯性遺傳；achR：乙酰膽堿受體；AChE.乙酰膽堿酯酶；EP.終板；RNS.重復頻率電刺激；Nav1.4.電壓門控鈉通道臨床表現(xiàn)CMS可于出生后出現(xiàn)癥狀，也可于嬰幼兒期至成年早期起病。主要表現(xiàn)為波動性肌肉無力，不耐疲勞，多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，嬰兒期甚至可能出現(xiàn)危及生命的呼吸暫停發(fā)作。單純的CMS綜合征主要表現(xiàn)為骨骼肌無力，不伴有先天畸形。CMS中的糖基化缺陷和肌病重疊綜合征往往伴有先天發(fā)育異常。不同類型的臨床表現(xiàn)也有差異，比如ChAT綜合征，一般為出生后近端肌肉無力，膽堿酯酶抑制劑有效，嚴重者可出現(xiàn)突發(fā)的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暫停，可由應激、寒冷、感染等誘發(fā)。ColQ綜合征，出生后或嬰兒期起病，可能出現(xiàn)比較嚴重、軸性分布的肌肉無力，但眼外肌可不受累。LAMB2綜合征，有病例報道因LAMB2錯義和移碼突變引起的Pierson綜合征，患者同時存在眼、腎發(fā)育畸形和CMS。輔助檢查1.電生理檢查先天性肌無力綜合征的重復神經電刺激表現(xiàn)為低頻電流重復刺激后出現(xiàn)波幅遞減，單纖維肌電圖（SFEMG）可見Jitter阻滯和增寬。在ChAT突變時，低頻重復電刺激（3Hz）可能缺乏遞減反應，此時可以予10Hz進行延長刺激或在刺激前進行運動誘發(fā)，可引出遞減反應。ColQ綜合征和慢通道綜合征中，因為突觸后膜持續(xù)興奮，給予單一電刺激，在第一個CMAP波后，出現(xiàn)一個重復CMAP波（R-CAMP）（圖21-1）。圖21-1ColQ綜合征可見R-CMAP波注：A.刺激尺神經后，出現(xiàn)CMAP波；B.刺激面神經后，主峰呈雙峰且出現(xiàn)CMAP波；C.正常對照，刺激尺神經后，無CMAP波出現(xiàn)引自：戴毅等.終板膽堿酯酶缺失型先天性肌無力綜合征一家系的臨床、電生理、肌肉病理和基因研究.中華神經科雜志,2016,49(8):604-609.2.基因檢測當懷疑一種特定的臨床綜合征時，進行Sanger測序可快速精確鎖定致病基因的突變。同時，當鎖定一種特定的致病基因時，推薦進行Sanger測序進行家系驗證。當臨床表現(xiàn)不典型時，可以選擇高通量測序方法對多種可能相關的基因進行檢測篩查。采用全外顯子測序有可能發(fā)現(xiàn)未知的基因突變，但其致病性需要驗證，強調臨床和電生理資料對診斷是十分重要的。診斷先天性肌無力綜合征的臨床診斷可以基于以下幾點：1.出生后或嬰幼兒起病，顱面部、四肢、軀干肌無力，常有類似重癥肌無力的癥狀，如易疲勞、運動不耐受、晨輕暮重、膽堿酯酶抑制劑有效；伴或不伴先天肌病樣表現(xiàn)；伴或不伴呼吸暫停發(fā)作。2.重復電刺激提示低頻刺激波幅遞減，或者運動后電刺激出現(xiàn)波幅遞減，SFEMG見Jitter增寬或阻滯；某些CMS單一電刺激后出現(xiàn)重復CMAP，但非全部CMS都出現(xiàn)；部分病例針極肌電圖可見肌源性損害。3.血清乙酰膽堿受體抗體和骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶抗體陰性。4.免疫治療無效。當表型特征提示先天性肌無力綜合征由特定基因突變引起時，針對特定基因的檢測具有診斷價值。對確診困難的病例，進行多種相關基因的高通量測序可能有助于診斷，全外顯子組測序有可能識別出新的致病基因突變。鑒別診斷CMS的鑒別診斷主要是需要與先天性肌病、肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力（MG）、蘭伯特-伊頓Lambert-Eaton綜合征（LES）相鑒別。主要鑒別點如下：1.發(fā)病年齡CMS絕大部分于出生后或嬰幼兒起病，也有少數(shù)起病較晚者。先天性肌病、肌營養(yǎng)不良好發(fā)于嬰幼兒，MG和LES好發(fā)于成年期。2.癥狀與體征CMS表現(xiàn)為波動性肌無力、疲勞不耐受，而先天性肌病、肌營養(yǎng)不良多為持續(xù)性肌無力。CMS多于顱面部肌無力起病，先天性肌病早期影響四肢近端，重癥肌無力和蘭伯特-伊頓Lambert-Eaton綜合征早期表現(xiàn)為眼外肌麻痹、四肢近端易疲勞。3.電生理R-CAMP現(xiàn)象和運動后重頻遞減提示CMS可能，但非必要條件。CMS、MG和LES可出現(xiàn)重復電刺激低頻遞減，Jitter阻滯和增寬表現(xiàn)，上述現(xiàn)象一般不出現(xiàn)在先天性肌病和肌營養(yǎng)不良癥中。4.全身表現(xiàn)少數(shù)CMS可出現(xiàn)關節(jié)攣縮、脊柱側彎，與某些先天性肌病和肌營養(yǎng)不良相似，但不出現(xiàn)在MG和LES中。5.抗體CMS外周血的乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體為陰性，大多數(shù)MG中上述抗體為陽性。治療目前尚無針對病因的治療，一些藥物可以改善肌無力癥狀，詳見表21-2。表21-2不同類型CMS的治療原則綜合征類型治療推薦注意事項ChAT膽堿酯酶抑制劑呼吸暫停監(jiān)測ColQ麻黃堿沙丁胺醇膽堿酯酶抑制劑類禁忌AChR缺陷膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAP麻黃堿或沙丁胺醇可能有效慢通道氟西汀、奎尼丁膽堿酯酶抑制劑類禁忌快通道膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAPDok-7麻黃堿沙丁胺醇膽堿酯酶抑制劑類禁忌Rapsyn膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAP麻黃堿或沙丁胺醇可能有效GFPT1膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAP