2024年SOX家族基因在男性性別決定及男性生殖功能中的作用研究進(jìn)展要點(diǎn)（全文）

2024年SOX家族基因在男性性別決定及男性生展要點(diǎn)(全文)SRY基因的HMG框序列相同的結(jié)構(gòu)域。HMG框序列是一段由79個(gè)氨識(shí)別、彎曲與結(jié)合[1]。位點(diǎn)激活下游基因的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞分化以及器官發(fā)育[1]。SOX基因也擁有類似的功能作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)20余個(gè)SOX基因與胚游蛋白作用的異常[2]。研究認(rèn)為，在所發(fā)現(xiàn)的SOX基因家族中，SRY基因是第一個(gè)在脊椎動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)的性發(fā)育相關(guān)基因。自1990年的研究領(lǐng)域。通過(guò)對(duì)535例染色體核型為46,XX伴Y染色體易位的睪丸型性發(fā)育障礙(女性男性化)患者進(jìn)行分析，研究人員確定了因的作用[5],后續(xù)進(jìn)一步又在人類和小鼠身上都發(fā)現(xiàn)了SRY基因，標(biāo)靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[5]。除了HMG結(jié)構(gòu)域外，SRY基因的其性化特征[5,6]。研究發(fā)現(xiàn)，在原始性腺分化發(fā)育過(guò)程中，SRY[7]。在人類46,XY胚胎中，SRY在排卵后第41天至第44天階丸分化的啟動(dòng)[7]。此外，在SRY的HMG結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變或缺失變中誘導(dǎo)SRY表達(dá)后，雌鼠也可以出現(xiàn)雄性化的性反轉(zhuǎn)表型[8],這同屬于SOXE亞組的SOX8、SOX9現(xiàn)性別決定、啟動(dòng)睪丸分化的過(guò)程[9]。SOX9位于17號(hào)染色體大腦、垂體等[9]。臨床上，SOX9突變可以導(dǎo)致一種先天性骨骼發(fā)育異常綜合征，其中75%的46,XY患者合并有性腺發(fā)育異常的表型[10]。程至關(guān)重要[11]。而SRY的表達(dá)可以激活SOX9與Fgf9通路之間的正反饋?zhàn)饔?，并抑制Wnt4通路的信號(hào)傳導(dǎo)[11]。由此，F(xiàn)gf9默認(rèn)過(guò)程被阻斷[11]。與此同時(shí)，隨著SRY激活SOX9的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，雙潛能睪丸支持細(xì)胞前體開始向睪丸支持細(xì)胞分化[12]。這一支持細(xì)胞，從而確保支持細(xì)胞的數(shù)量足以誘導(dǎo)正常的睪丸發(fā)育[13]。向睪丸Sertoli細(xì)胞分化過(guò)程的穩(wěn)定性[9]。育；而在雌鼠中過(guò)表達(dá)SOX9時(shí)則可以觀察到睪丸發(fā)育表型[14];及睪丸支持細(xì)胞方向分化[15]。此外，研究發(fā)現(xiàn)SOX9在雄鼠生殖器結(jié)節(jié)中有表達(dá)，包括包皮腺、尿道板上皮、腹面外胚層和海綿體組織[10]。并且，在最靠近尿道板管的部位，SOX9的表達(dá)最強(qiáng)，因此推測(cè)SOX9可能還與雄性尿道的正常發(fā)育有關(guān)[10]。在人類胚胎中，SOX9在46,XY胚胎的受孕后第10.5天至第11.5天期間呈現(xiàn)高水平表達(dá)[6]。在性別分化尚未開始時(shí)，即胚胎受孕后第10.5天時(shí)，SOX9的表達(dá)僅限于原始生殖嵴外側(cè)一條微弱的擴(kuò)散帶 [6]。而到胚胎受孕后第11.5天時(shí)，在雄性生殖嵴中可以觀察到SOX9的顯著表達(dá)[6]。在胚胎受孕后第12.5天至第13.5天時(shí)，SOX9的表達(dá)則主要分布在由睪丸支持細(xì)胞和生殖細(xì)胞所組成的性索周圍 [12]。最后，到胚胎受孕后第13.5天時(shí)，SOX9的表達(dá)僅局限于雄性中，提示SOX9在雄性特征發(fā)育中起著重要的作用[12]。臨床上也證實(shí)，在SOX9失活性突變的46,XY患者中，70%～75%的患者表現(xiàn)為男性女性化(如女性外生殖器表型以及卵巢發(fā)育等)或男性性發(fā)育異常表型(如尿道下裂、混合型性腺發(fā)育不良等)[16]。SOX2位于3號(hào)染色體3q26.3-27區(qū)域，包含一個(gè)HMG結(jié)構(gòu)域、一個(gè)二聚化結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)C端的反式激活結(jié)構(gòu)域。其編碼的Sox2轉(zhuǎn)錄因子由317個(gè)氨基酸組成，通過(guò)與其他蛋白結(jié)合并發(fā)揮協(xié)同或拮抗作用，從而決定細(xì)胞的分化與增殖，維持干細(xì)胞的多潛能性[17]。重要作用[17]。起初，SOX2基因的功能喪失性突變被認(rèn)為與無(wú)眼殖軸發(fā)育受損[18]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在SOX2突變的小鼠模型要基因之一[18]。隨著對(duì)下丘腦-垂體軸的進(jìn)一步探索，研究人員丘腦GnRH神經(jīng)元的發(fā)育與遷移[19]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SOX2的分化增殖，從而影響GnRH神經(jīng)元從嗅基板遷移至下丘腦的過(guò)程[19]。在目前報(bào)道的SOX2突變臨床病例中，相應(yīng)地可以觀察到性16號(hào)染色體16p13.3區(qū)域，表達(dá)于早期發(fā)育過(guò)程中的性腺體細(xì)胞中。SOX8與SOX9的功能作用在一定程度上有重疊[21]。SOX8編[21]。研究顯示，在哺乳動(dòng)物中，SOX9通過(guò)上調(diào)SOX8進(jìn)一步促進(jìn)雄性性別決定和睪丸分化的過(guò)程[10]。在患有少精子癥、無(wú)精子均發(fā)現(xiàn)了SOX8上游的基因組重排和HMG結(jié)構(gòu)域內(nèi)外的錯(cuò)義變異睪丸支持細(xì)胞分化[21]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在TM4睪丸細(xì)胞系中，連接基因GJA1的啟動(dòng)子活性，從而調(diào)節(jié)睪丸支持細(xì)胞的發(fā)育與功能胞間黏附，從而調(diào)節(jié)睪丸支持細(xì)胞的功能[