醫(yī)院培訓(xùn)課件：《非小細(xì)胞肺癌NCCN指南解讀》

非小細(xì)胞肺癌NCCN指南解讀

AJCC第七版肺癌分期（T分期）Tx：原發(fā)腫瘤大小無法測(cè)量，或痰脫落細(xì)胞、或支氣管沖洗液中找到癌細(xì)胞，但影像學(xué)檢查和支氣管鏡檢未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤T0：沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)TIS：原位癌AJCC第七版肺癌分期（T1期）腫瘤最大徑≤3cm，局限于肺或臟層胸膜內(nèi)支氣管鏡檢查可見未侵犯到肺葉支氣管，即未累及主支氣管根據(jù)腫瘤大小，T1分為:T1a（≤2cm）

T1b（>2cm,≤3cm）原因：在沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，T1a和T1b的5年生存率相差4%（51%和47%），HR為1.27（T1bvsT1a）AJCC第七版肺癌分期（T2期）腫瘤最大徑＞3cm，≤7cm：腫瘤已侵犯到主支氣管，距隆突≥2cm侵犯臟層胸膜合并擴(kuò)展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但未侵犯到單側(cè)整個(gè)肺根據(jù)腫瘤大小，T2分為:T2a（>3cm,≤5cm）

T2b（>5cm,≤7cm）原因：T2a和T2b的5年生存率相差15%(45%和31%)

根據(jù)腫瘤大小，原T2之腫瘤>7cm者歸為T3.原因：腫瘤>7cm的患者和T3期的患者有相似的中位生存期AJCC第七版肺癌分期（T3期）腫瘤＞7cm或直接侵及：胸壁（包括肺上溝瘤）、橫膈、膈神經(jīng)、縱膈胸膜、心包腫瘤位于左右主支氣管，距隆突＜2cm，但未侵及隆突伴有全肺不張或阻塞性肺炎在同側(cè)肺和原發(fā)腫瘤所在的肺葉內(nèi)，有獨(dú)立的腫瘤結(jié)節(jié)原T4中之原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)歸為T3,原因：該類型肺癌5年生存率（25%）明顯優(yōu)于T4期（7%）甚至優(yōu)于第六版分期T3患者（15%，HR=0.007，P<0.001）AJCC第七版肺癌分期（T4期）任何大小腫瘤已直接侵及下述結(jié)構(gòu)之一：縱膈、心臟、大血管、氣管、喉返神經(jīng)、食管、椎體、隆突原發(fā)腫瘤所在的同側(cè)肺內(nèi)，有獨(dú)立的腫瘤結(jié)節(jié)AJCC第七版肺癌分期（T4期）原M1中之原發(fā)腫瘤所在肺葉以外的同側(cè)肺出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)歸為T4

原因：該類型肺癌的預(yù)后（10%）與T4肺癌預(yù)后相似（7%），(10%vs7%，HR=0.86，P=0.0002）

原T4中之胸膜轉(zhuǎn)移（惡性胸腔積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移）歸為M1

原因：該類型肺癌的預(yù)后（5年生存率只有2%），明顯差于T4（2%vs7%，HR=0.72，P<0.001）AJCC第七版肺癌分期（N分期）Nx：不能確定局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移N0：沒有局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移AJCC第七版肺癌分期（N分期）N1：轉(zhuǎn)移到同側(cè)支氣管旁和/或同側(cè)肺門淋巴結(jié)，包括直接侵入肺內(nèi)的淋巴結(jié)N2：轉(zhuǎn)移到同側(cè)縱膈和/或隆突下淋巴結(jié)N3：轉(zhuǎn)移到：對(duì)側(cè)縱膈、對(duì)側(cè)肺門、同側(cè)或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)AJCC第七版肺癌分期（M分期）Mx：無法確定有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1：

M1a：對(duì)側(cè)肺內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、惡性胸腔（或心包）積液

M1b：胸腔外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移變化原因：胸腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后最差，中位生存期4～7個(gè)月胸膜轉(zhuǎn)移的中位生存期為7～10個(gè)月對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移的中位生存期9～11個(gè)月AJCC第七版肺癌TNM分期不確定TXN0M00期TisN0M0IA期T1a,bN0M0IB期T2aN0M0IIA期T1a,bN1M0T2aN1M0T2bN0M0IIB期T2bN1M0T3N0M0IIIA期T1,2N2M0T3N1,2M0T4N0,1M0IIIB期T4N2M0任意TN3M0IV期任意T任意NM1a,bT2aN1M0IIB降期為IIAT2bN0M0IB升期為IIAT4N0-1M0IIIB降期為IIIA非小細(xì)胞肺癌2013—2014指南更新治療前評(píng)估局部病變局部治療高?；颊呔植恐委熀筝o以全身治療（目前尚無靶向藥物證據(jù)）全身病變系統(tǒng)性化療——不同狀態(tài)下的藥物選擇適當(dāng)?shù)木植恐委煼伟┖Y查高危人群推薦低劑量CT（low-doseCT,LDCT）篩查TheNationalLungScreeningTrial(NLST)將高危人群（≥

30

包/年,

年齡55

至74

歲）隨機(jī)分為胸片每年一次篩查或LDCT每年一次篩查L(zhǎng)DCT使人群肺癌特異性死亡率降低20%，總死亡率降低7%LDCT的應(yīng)用可降低肺癌總體死亡率—

更多早期病例得以檢出LDCT篩查的缺點(diǎn)高危人群有更多機(jī)會(huì)合并肺內(nèi)結(jié)節(jié)，而其中大多數(shù)為良性病變整體效能偏低，性價(jià)比偏低

N

Engl

J

Med.

2011

Aug

4;365(5):395-409.治療前評(píng)估>10mm非實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)——“體積增大”改為“體積增大或?qū)嵭圆糠煮w積增大治療前評(píng)估2.初始評(píng)估——

“支持治療”改為“綜合姑息治療”

治療前評(píng)估3.多發(fā)肺腫瘤——體積雖小，但明顯增大或FDG代謝明顯升高者，應(yīng)考慮予以處理I期NSCLC:手術(shù)仍然是首選I期NSCLC的5年生存率臨床分期IA:61%病理分期IA:67%臨床分期IB:38%病理分期IB:57%常規(guī)放療：生存率約為根治性手術(shù)的

?SABR（立體定向放療）：未來的手術(shù)替代治療？輔助化療：必須有選擇地進(jìn)行I期NSCLC:手術(shù)仍然是首選不能手術(shù)的IA患者——

根治性放療包括立體定向放療(SABR)不能手術(shù)的I期肺癌SABR結(jié)果I期NSCLC術(shù)后輔助治療R0切除術(shù)后（完整切除無殘留）：不需要輔助放療R1切除術(shù)后（鏡下殘留）：首選再手術(shù)，可考慮放化療（序貫或同期，2B）R2切除術(shù)后（肉眼殘留）：首選再手術(shù)，可考慮同期放化療（2B）R0切除術(shù)后的具有高危因素的IB期：術(shù)后化療（2A證據(jù)）低分化腫瘤（包括低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），腫瘤>4cm脈管侵犯，臟層胸膜侵犯楔形切除，不完全的淋巴結(jié)分期（Nx）II期NSCLC:手術(shù)仍然是首選若手術(shù)有禁忌可選擇根治性放化療目前報(bào)道的數(shù)據(jù)很少R0手術(shù)的患者IIA(T2b,N0)：高危患者輔助化療IIA(T1,T2a,N1)：輔助化療IIB(T2bN1，T3N0):輔助化療R1切除術(shù)后首選再手術(shù)加術(shù)后化療可考慮放化療（序貫或同期）R2切除術(shù)后首選再手術(shù)加術(shù)后化療可考慮同期放化療IIIA期患者的治療:多學(xué)科綜合模式原則—爭(zhēng)取腫瘤初治后完全緩解，即盡量切除T3N1：手術(shù)+輔助化療T1-2，T3，N2：術(shù)前化療/放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療/放療T4N0-1：術(shù)前同期放化療+手術(shù)R0切除后：觀察，化療總共4個(gè)療程R1切除后：再切除+化療或放化療（序貫或同期）R2切除后：再切除+化療或同期放化療不可切除者根治性同期放化療IIIB期NSCLC:根治性同期放化療多個(gè)薈萃分析結(jié)果提示放化療聯(lián)合使用較單純放療能使患者得到有顯著差異的生存獲益何為放化療的最合理搭配？局部晚期NSCLC放化療252627對(duì)于不能手術(shù)的NSCLC患者放療加化療比不加化療要好同期化療比序貫化療要好2014年NCCN指南泰素+卡鉑同期化療為2A類證據(jù)（2013年為2B）臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)28同期放化療藥物方案選擇同期放化療是標(biāo)準(zhǔn)方案要不要加誘導(dǎo)化療？要不要加鞏固化療？對(duì)一般狀態(tài)好的局部晚期患者30313233同期放化療是局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式泰素+卡鉑為同期化療2A證據(jù)在現(xiàn)有藥物組合下，誘導(dǎo)化療及鞏固化療聯(lián)合同步放化療并未能提高患者長(zhǎng)期生存小結(jié)IV期及晚期NSCLC—突變患者強(qiáng)調(diào)標(biāo)本的獲取及組織、基因分型二線治療時(shí)再次活檢EGFR、ALK基因狀態(tài)應(yīng)盡可能明確TKI藥物應(yīng)作為IV期EGFR突變患者的一線治療目前尚無證據(jù)在可手術(shù)患者中作為一線使用Afatinib可作為一線使用化療期間發(fā)現(xiàn)突變，應(yīng)中止化療改用TKICrizotinib作為IV期ALK突變患者的一線治療轉(zhuǎn)移灶處理（腦、骨轉(zhuǎn)移）無癥狀：繼續(xù)服藥并觀察有癥狀：視腫瘤范圍行腦部放療IV期及晚期NSCLC：野生型腺癌IV期及晚期NSCLC：野生型鱗癌ECOG1594研究顯示多數(shù)化療藥物的療效

不受病理組織學(xué)類型的影響WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09吉西他濱/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43吉西他濱/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68培美曲賽治療非鱗癌NSCLC的優(yōu)勢(shì)得到確認(rèn)組織學(xué)分類

一線治療培美曲塞/順鉑vs.吉西他濱/順鉑

維持治療培美曲塞vs.安慰劑

二線治療培美曲塞vs.多西他賽培美曲塞/順鉑吉西他濱/順鉑培美曲塞安慰劑培美曲塞多西他賽非鱗癌

mOS(月)N=618 11.0N=634 10.1N=325 15.5N=156 10.3N=205 9.3N=194 8.0校正的HR(95%CI) P值0.84(0.74,0.96) 0.0110.70(0.56,0.88) 0.0020.78(0.61,1.00) 0.048鱗癌

mOS(月)N=244 9.4N=299 10.8N=116 9.9N=66 10.8N=78 6.2N=94 7.4校正的HR(95%CI) P值1.23(1.00,1.51) 0.0501.07(0.77,1.50) 0.6781.56(1.08,2.26) 0.018ScagliottiG,etal.WCLC2009Abstract#B2.6.用于EGFR突變患者的臨床研究EGFR野生型患者使用TKI藥物獲得的緩解率只有1.1%，和安慰劑沒有區(qū)別Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.總體反應(yīng)率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%

GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013晚期NSCLC一線治療策略多數(shù)化療藥物的療效不受病理組織學(xué)類型的影響。培美曲塞是非鱗癌患者的優(yōu)先選擇。對(duì)于未經(jīng)選擇或EGFR突變陰性的患者，一線首選化療。

EGFR突變陽性的患者，化療和EGFR-TKI均可作為一線治療的選擇，其合理的應(yīng)用能在最大程度上延長(zhǎng)患者的生存。維持治療：分類與定義維持治療持續(xù)換藥在一線治療4-6周期未出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，至少使用一個(gè)一線治療藥物在一線治療4-6周期未出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，使用一個(gè)一線治療未用過的藥物NCCNGuidelinesVersion3.2011Non-SmallCellLungCancer:NSCL-F2/3.持續(xù)維持：主要臨床研究回顧

對(duì)KPS>80分的患者，吉西他濱維持治療可顯著延長(zhǎng)生存13.1個(gè)月研究維持中位TTP/PFS中位OSBelani2003紫杉醇70mg/m2每周×3/4wvs.觀察38wvs.29w75wvs.60wBrodowicz2006吉西他濱1250mg/m2D1/8+BSCvs.BSC6.6mvs.5.0m(p<0.001)13.0mvs.11.0mKPS>80的患者25.3mvs12.2m(HR=2.1)Belani2010吉西他濱1000mg/m2D1/8+BSCvs.BSC7.4mvs.7.7m(p=0.575)8.0mvs.9.3m(p=0.838)Perol2010吉西他濱1250mg/m2D1/8+BSCvs.觀察3.8mvs.1.9m(p<0.001)NRvs.NR療效匯總FidiasPandNovelloS.JClinOncol2010;28:5116-5123.2011ASCO-Paramount研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、III期研究?jī)山M同時(shí)補(bǔ)充葉酸、維生素B12培美曲塞?500mg/m2+順鉑75mg/m2d1,q21d培美曲塞

500mg/m2+BSC,d1,q21d安慰劑+BSCd1,q21d誘導(dǎo)治療(4周期)分層因素：PS(0vs1)誘導(dǎo)治療前的疾病分期(IIIBvsIV)誘導(dǎo)治療療效(CR/PRvsSD)RCRPRSD非鱗癌NSCLC既往未接受針對(duì)肺癌的全身治療ECOGPS0/12:1主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)：OS、ORR、患者自述結(jié)果(EQ?5D)、不良事件等

Paz-AresLG,etal.2011ASCO,Abstract#CRA7510培美曲塞

:中位4.1個(gè)月安慰劑:中位2.8個(gè)月P=0.00006HR=0.62(0.49-0.79)培美曲塞+BSC(n=359)安慰劑+BSC(n=180)時(shí)間(月)03691215生存概率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0研究者評(píng)估顯示：培美曲塞維持治療可顯著延長(zhǎng)PFS

(原藥維持治療)

Paz-AresLG,etal.2011ASCO,Abstract#CRA7510處危險(xiǎn)患者培美曲塞+BSCN=359132572140安慰劑+BSCN=1805215500研究名稱分組患者數(shù)PFS/TTP(m)P值OS(m)P值WesteelVinorelbinevsObservation91vs905.0vs3.00.3212.3vs12.30.65FidiasDocearlyvslate153vs1565.7vs2.70.000112.3vs9.70.0857JMENPemvsPlacebo441vs2214.0vs2.0<0.0000113.4vs10.60.012SaturnErlotinibvsBSC438vs45112.3wvs11.1w<0.000112.0vs11.00.0088換藥維持:主要臨床研究回顧

培美曲塞維持治療可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS療效匯總WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.FidiasPM,etal.JClinOncol2009;27(4):591-8.ASCO2010–C.P.Belani,etal.,Abstract#7506CappuzzoF,etal.ASCO2009.Abstract8001.2011ASCO-INFORM研究設(shè)計(jì)EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；PD=疾病進(jìn)展；PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織吉非替尼

(250mg/d)安慰劑

(每日一次)1:1隨機(jī)

患者年齡≥18歲完成4周期一線含鉑化療后未進(jìn)展或未出現(xiàn)不可耐受毒性生存預(yù)期≥12周WHOPS0-2有可測(cè)量病灶I(lǐng)IIB/IV期疾病終點(diǎn)主要無進(jìn)展生存期

(PFS)次要客觀緩解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

總生存期

(OS)

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性生物標(biāo)記物

EGFR

突變(組織)

EGFR

突變(血漿)中位隨訪16.8個(gè)月ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.研究結(jié)果-PFS(ITT)HR?(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位PFS,月

6-個(gè)月

PFS,%

12-個(gè)月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自隨機(jī)時(shí)間(周)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.吉非替尼維持治療未能顯著延長(zhǎng)OS(ITT)01640567296112總生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位OS,月6個(gè)月生存率,%

12個(gè)月生存率,%18.7

82.2

68.816.9

84.9

66.0ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.總結(jié)維持治療的目的：盡可能延長(zhǎng)一線化療未進(jìn)展患者的PFS和OS更多比例的患者接受后續(xù)治療并獲益維持治療的選擇：患者選擇：根據(jù)患者的意愿、患者的體力狀況藥物選擇：考慮毒性低、療效確切和耐受性好的藥物進(jìn)行維持治療，如培美曲塞，無論持續(xù)維持還是換藥維持，對(duì)非鱗癌患者都能帶來獲益

二線治療療效考量

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsTreatmentMalignancy生存期延長(zhǎng)-最重要的指標(biāo)

OS,1YS,etc治療毒性反應(yīng)輕

生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長(zhǎng)DCR評(píng)價(jià)二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長(zhǎng)，毒性低，生活質(zhì)量好晚期NSCLC二線治療的考慮因素PS評(píng)分一線治療的療效組織學(xué)類型EGFR突變狀態(tài)后續(xù)治療的可能性二線治療的考慮因素——PS評(píng)分及一線治療療效身體狀況好，一線化療療效好，腫瘤負(fù)荷小更易進(jìn)入后續(xù)治療SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.組織學(xué)類型——二線治療的考慮因素

力比泰二線治療標(biāo)準(zhǔn)地位的確立JMEI試驗(yàn)-對(duì)于非鱗癌患者，力比泰?組的OS

顯著優(yōu)于多西他賽組NSCLC組織學(xué)分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對(duì)的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對(duì)的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328力比泰?與厄洛替尼用于晚期NSCLC二線治療比較的臨床研究：

總體人群，力比泰?組的TTP和OS與厄洛替尼組相近TTP和OS力比泰?組N=166厄洛替尼組N=166P值mTTP(月)(范圍)95%CI2.7(0.3-21.3)2-3.53.6(0.2-43.3)2.8-4.30.299mOS(月)(范圍)95%CI8.9(0.3-40.8)6.6-11.47.9(0.2-43.3)5.6-9.70.9161年生存率38.5%35.7%ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation對(duì)于非鱗癌患者，力比泰?組的DCR

顯著優(yōu)于厄洛替尼組鱗癌非鱗癌力比泰?組N=36厄洛替尼組N=38P值力比泰?組N=125厄洛替尼組N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范圍)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范圍)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.2-13.3)2.8-4.30.876ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentat