肝功能不全課件

1第十七章肝功能不全

HepaticInsufficiency病因及分類1肝性腦病3肝腎綜合征4目錄機(jī)體的功能、代謝變化2第一節(jié)病因及分類肝臟的大體解剖圖消化與吸收功能：膽汁對脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體肝臟的功能病例患者女，56歲。慢性乙肝10年，腹脹、水腫、皮膚黏膜出血兩年?；颊呤人?，定向力差。一周前出現(xiàn)晝夜顛倒，昨天食雞蛋后出現(xiàn)答非所問情況。體檢：T36℃，P80次/分，R18次/分，BP100/70mmHg，消瘦，面色萎黃，鞏膜黃染，撲翼樣震顫(+)，腹壁靜脈曲張，脾肋下2cm，腹部移動性濁音(+)，雙下肢可見瘀斑。初步診斷：肝硬化、肝性腦病。

病例趙××，男性，56歲。

主訴:食欲不振5年，嘔咖啡樣物1天，意識錯亂5小時。

現(xiàn)病史:近5年來常有食欲不振、厭油。1天前患者嘔咖啡樣物2次，呈噴射狀，含有血凝塊，總量約800ml，未排黑便。5小時前煩躁不安，衣冠不整，亂扔?xùn)|西，隨地便溺。1小時前患者處于熟睡狀態(tài)，可以喚醒，但不能正確回答問題。

既往史:15年前患有乙型肝炎，經(jīng)治療后痊愈。6年前復(fù)查肝功和肝炎病毒標(biāo)志，除表面抗原、核心抗體及e抗體陽性外，其余結(jié)果均正常。5年前行腹部超聲檢查提示肝硬化。2年前行胃鏡檢查提示食道下靜脈曲張。無長期大量飲酒史。體格檢查

T37.0℃，P90次/分，R18次/分，Bp100/60mmHg。嗜睡狀態(tài)，壓眶反射存在。面色灰暗黝黑，鞏膜黃染?？梢姼握?，頸部及前胸可見數(shù)枚蜘蛛痣。心肺查體正常。腹部膨隆，肝肋下未觸及，脾肋下3cm，移動性濁音陽性，腸鳴音正常。腱反射亢進(jìn)及肌張力增強(qiáng)，撲翼樣震顫（+）。

問題1、該患者臨床診斷有哪些疾?。?、該患者的病史有何特點(diǎn)？是怎樣演變的？目前發(fā)展到什么程度？3、以上體格檢查有何特點(diǎn)，說明了什么？4、該患者肝性腦病的誘因是什么？5、該患者為什么不能用肥皂水灌腸？6、結(jié)合病情演變，此時該患者應(yīng)如何治療？

99肝功能不全

概念：各種病因嚴(yán)重?fù)p害肝臟細(xì)胞，使肝臟代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征。 晚期肝功能衰竭（hepaticfailure）

最終肝性腦病、肝腎綜合征肝功能不全肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病1111常見病因（一）生物性因素：病毒（主要是HBV）等（二）理化性因素（三）免疫性因素（四）營養(yǎng)性因素（五）遺傳性因素肝臟疾病的常見病因和機(jī)制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等分類急性肝功能不全

起病急驟，進(jìn)展迅速，發(fā)病數(shù)小時后出現(xiàn)黃疸，很快進(jìn)入昏迷狀態(tài)，具有明顯的出血傾向，常伴發(fā)腎功能衰竭。慢性肝功能不全

病程較長，進(jìn)展緩慢，呈遷延性過程。肝功能障礙的分類類型急性肝功能障礙慢性肝功能障礙病程起病急驟、進(jìn)展快病程較長，進(jìn)展緩慢常見病因病毒、藥物及各種類型肝硬化的中毒所致的急性等失代償期和部分重癥肝炎肝癌的晚期

死亡率病死率高合理及時治療可獲得緩解臨床表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制肝性腦病肝腎綜合征凝血障礙黃疸及肝汁淤積水腫 腹水（Ascites）下肢水腫肝臟細(xì)胞與肝功能不全肝功能不全時機(jī)體的功能、代謝變化一、代謝障礙二、水電解質(zhì)代謝紊亂一、代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少，糖耐量降低）脂類代謝障礙：肝內(nèi)脂肪蓄積、血漿膽固醇升高蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白（白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能障礙）葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)恢復(fù)服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實(shí)驗(yàn)來診斷有無糖代謝異常。

糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。

糖耐量增高：空腹血糖值正?；蚱停诜呛笱菨舛壬仙幻黠@，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。

糖代謝障礙二、水電解質(zhì)代謝紊亂

肝腹水：

①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂：

①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）肝硬變時肝腹水的發(fā)生機(jī)制三、膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積黃疸概念：是由于膽色素代謝障礙，血漿中膽紅素含量增高，使皮膚、鞏膜、粘膜以及其他組織和體液被染成黃色的一種病理變化和臨床表現(xiàn)。血清總膽紅素含量正常血清總膽紅素含量在1mg/dl以下，當(dāng)超過

2mg/d1時，臨床上出現(xiàn)黃疸。若血膽紅血清膽紅素濃度為1～2mg/d1時，而肉眼看不出黃疸者稱隱性黃疸。分類根據(jù)膽紅素的來源：溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、阻塞性黃疸等；根據(jù)膽紅素性質(zhì)：非酯型增高為主的黃疸酯型增高為主的黃疸；根據(jù)發(fā)病環(huán)節(jié):肝前性黃疸、肝性黃疸肝后性黃疸。黃疸對機(jī)體的影響非酯型膽紅素進(jìn)入新生兒腦內(nèi)引起膽紅素性腦病黃疸使消化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能均受到到影響肝后性黃疸病人常發(fā)生心率緩慢和低血壓肝后性黃疸病人常發(fā)生皮膚瘙癢四、凝血功能障礙凝血因子合成減少活化凝血因子和纖溶酶原激活物清除不足肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC五、生物轉(zhuǎn)化功能障礙

藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）六、免疫功能障礙

kupffer細(xì)胞被激活，對肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用

kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血概念：指在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。表現(xiàn)：撲翼樣震顫，腱反射亢進(jìn)；可逆性人格、行為、性格、智力、判斷的異常，意識障礙；晚期不可逆性肝昏迷（hepaticcoma）、死亡。撲翼樣震顫（Asterixis）：無意識的上肢持續(xù)收縮，肢體肌緊張性增高。第三節(jié)肝性腦病肝性腦病分類A型：急性肝功衰竭相關(guān)性腦病。B型：無內(nèi)在肝病的門體旁路相關(guān)性腦病。C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病。

又分間歇型、持續(xù)型、輕微型肝性腦病的分期

一期欣快、反應(yīng)遲緩、睡眠節(jié)律的變化。有輕度的撲翼樣震顫。二期行為異常、嗜睡、定向理解力減退及精神錯亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲翼樣震顫。三期有明顯的精神錯亂、昏睡等癥狀。四期神志喪失，不能喚醒，沒有撲翼樣震顫。物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進(jìn)而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)肝性腦病的分期臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變

精神錯亂行為異?；杷杳愿涡阅X病的分期二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制

急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說GABA學(xué)說其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用腦組織病理學(xué)改變主要為星形膠質(zhì)細(xì)胞受累急性：星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹及細(xì)胞毒性腦水腫，

臨床：顱內(nèi)壓明顯增高常伴腦疝形成慢性：AlzheimerⅡ型星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥，臨床：輕度腦水腫為主3636（一）氨中毒學(xué)說肝性腦病的中心學(xué)說當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時，尿素合成障礙，致使血氨水平升高，并通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦功能障礙證據(jù)：1890年，發(fā)現(xiàn)攝入含氨物質(zhì)使動物腦內(nèi)氨增加，昏迷并死亡，陽離子交換樹脂降腹水，吸收鈉鹽釋放銨離子，形成間歇性肝性腦病80%患者血及腦脊液高氨，降氨有效NH3可過血腦屏障38生成腸道蛋白飲食、細(xì)菌肌肉鍛煉腎臟堿中毒清除肝生成尿素

腎（75%）和腸道（25%）排除肌肉、腦、肝 生成谷氨酰胺氨的生成和清除（一）氨中毒學(xué)說正常人血氨的來源與去路肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP尿素75％NH3NH3NH3鳥氨酸循環(huán)尿素

尿素尿素尿素

尿素25％肝腸循環(huán)血氨與肝臟的關(guān)系：生成與清除保持動態(tài)平衡(<59μmol/L)產(chǎn)生增多肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細(xì)菌↑→分解蛋白質(zhì)↑→產(chǎn)氨↑↑肝腎綜合征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨↑肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑腎臟產(chǎn)生少量氨腸道pH的影響血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3氨清除不足

代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)ATP不足

鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低

門體分流不經(jīng)過肝臟血氨增高的原因葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶ANAD+NADH＋膽堿乙酰膽堿草酰乙酸檸檬酸α-酮戊二酸琥珀酸NADHNAD+谷氨酸谷氨酰胺ATPγ-氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脫氫酶α-酮戊二酸脫氫酶NH3轉(zhuǎn)氨酶（星形膠質(zhì)細(xì)胞）2.氨對腦的毒性作用興奮性遞質(zhì)減少，抑制性遞質(zhì)增多對谷氨酸能神經(jīng)傳遞的作用早期谷氨酸增高晚期谷氨酸降低，谷氨酰氨增高腦水腫增強(qiáng)抑制神經(jīng)元活動：GABA、甘氨酸乙酰膽堿降低（1）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變

（2）干擾腦細(xì)胞能量代謝抑制丙酮酸脫氫酶的活性，三羧酸循環(huán)停滯抑制α-酮戊二酸脫氫酶，三羧酸循環(huán)停滯α-酮戊二酸生成谷氨酸，消耗NADH氨與谷氨酸結(jié)合生成谷氨酰胺消耗ATP葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶ANAD+NADH＋膽堿乙酰膽堿草酰乙酸檸檬酸α-酮戊二酸琥珀酸NADHNAD+谷氨酸谷氨酰胺ATPγ-氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脫氫酶α-酮戊二酸脫氫酶NH3轉(zhuǎn)氨酶（星形膠質(zhì)細(xì)胞）（3）氨對神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜的作用干擾膜Na+-K+-ATP酶活性，銨與鉀離子競爭入胞，Na+、K+分布異常影響膜電位、細(xì)胞的興奮及傳導(dǎo)能量代謝障及氧自由基生成線粒體跨膜電勢（ΔΨm）下降或消失，Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞本學(xué)說不足之處1、約20％肝昏迷患者血氨是正常的。2、部分患者經(jīng)降氨處理后血氨正常時，并無好轉(zhuǎn)。3、暴發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性，降氨療法無效。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能

維持大腦皮質(zhì)的興奮性睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

γ－氨基丁酸，谷氨酸假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但生理效應(yīng)極弱，故稱。出現(xiàn)意識障礙，撲翼樣震顫（多巴胺被取代）HOHOCH2CH2NH2HOHOCHCH2NH2OHHOCHCH2NH2OHCHCH2NH2OH蛋白質(zhì)細(xì)菌苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺轉(zhuǎn)化苯乙胺酪胺β-羥化酶苯乙醇胺羥苯乙醇胺腦內(nèi)腸內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成假性神經(jīng)遞質(zhì)的來源與引起肝性腦病的機(jī)制假性神經(jīng)遞質(zhì)干擾網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及中腦的功能——意識、運(yùn)動障礙覺醒狀態(tài)：昏迷協(xié)調(diào)運(yùn)動：撲翼樣震顫對腦功能的影響

（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸正常：BCAA/AAA=3.0～3.5肝功能衰竭0.6～1.2通常＜15656血漿氨基酸失衡機(jī)制肝功能下降激素滅活減少→胰高血糖素↑胰島素↑胰高血糖素組織蛋白分解↑→AAA↑胰島素肌肉攝取利用BCAA

BCAA供氨基谷氨酸

(腦、肌肉轉(zhuǎn)氨基作用)BCAA/AAA↓BCAA↓5757血漿氨基酸失衡的影響去甲腎上腺素↓苯丙氨酸酪氨酸羥苯乙醇胺↑苯乙胺苯乙醇胺↑酪胺

多巴胺

多巴BCAA/AAA

苯乙胺苯乙醇胺脫羧

β-羥化

酪胺羥苯乙醇胺脫羧β-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa血漿氨基酸失衡的影響

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。

（四）GABA學(xué)說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合---細(xì)胞外氯離子內(nèi)流—神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障突觸后膜GABA氯離子復(fù)合體GABA通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障，與突觸后受體結(jié)合，使細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，產(chǎn)生超極化狀態(tài)，造成突觸后抑制。三種配體彼此有協(xié)同性非競爭性結(jié)合位點(diǎn)，應(yīng)用安定和巴比妥類藥能誘發(fā)肝性腦病1、硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸：蛋氨酸代謝產(chǎn)物（肝臭）

抑制尿素合成而干擾氨的解毒

抑制線粒體呼吸過程

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸：抑制腦能量代謝

2、毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機(jī)制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要（六）高血氨與各學(xué)說之間聯(lián)系突觸間隙GABA增高，與受體結(jié)合增強(qiáng)，誘導(dǎo)神經(jīng)類固醇類增多，調(diào)節(jié)GABA-A受體活性。使胰高血糖素和胰島素增多血中芳香族氨基酸增高，胰島素增加及氨的解毒作用使支鏈氨基酸減少。中性氨基酸入腦增加，BCAA供氨基解毒，芳香族氨基酸參與假性神經(jīng)遞質(zhì)生成。氮負(fù)荷增加：

高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦