固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答課件

第十四章

固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

微生物免疫教研室董海艷主要內(nèi)容固有免疫的概念固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系又稱非特異性免疫/先天性免疫/天然免疫概念：機體固有免疫細(xì)胞和分子在識別（病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老變性、畸變細(xì)胞等）Ag異物后，迅速活化，有效吞噬殺傷、清除病原體或體內(nèi)抗原性異物，產(chǎn)生非特異性免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等作用的過程。生理意義：機體與生俱有的防御機能。機體的第一道防線，也是特異性免疫的基礎(chǔ)固有免疫應(yīng)答（innateimmuneresponse）組織屏障結(jié)構(gòu)固有免疫細(xì)胞固有體液免疫分子第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成1、皮膚黏膜屏障

物理屏障：完整致密的上皮細(xì)胞組成的皮膚黏膜的機械屏障---阻擋呼吸道黏膜上皮細(xì)胞纖毛定向擺動、分泌液的沖洗----清除

化學(xué)屏障：皮膚、黏膜分泌液中的殺菌、抑菌物質(zhì)：

乳酸、胃酸、溶菌酶等

微生物屏障：正常菌群：寄生在皮膚黏膜表面。通過競爭結(jié)合、競爭營養(yǎng)、分泌殺菌和抑菌物質(zhì)------抗感染一、組織屏障及其作用2、體內(nèi)屏障血腦屏障：組成：軟腦膜、脈絡(luò)叢毛細(xì)血管及管壁外星狀膠質(zhì)細(xì)胞功能：阻擋血液中的病原體、大分子物質(zhì)進入腦脊液血胎屏障：組成：母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞功能：阻擋母體內(nèi)的病原體進入胎兒體內(nèi)

吞噬細(xì)胞

DCNK細(xì)胞固有樣淋巴細(xì)胞：

NKT細(xì)胞、

δT細(xì)胞、B-1細(xì)胞其他固有免疫細(xì)胞（肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞）二、固有免疫細(xì)胞及作用固有免疫細(xì)胞的特點識別抗原的特點不表達：特異性Ag識別受體通過模式識別受體（PRR）或有限多樣性Ag識別受體識別-----某些共有的特定表位分子（from病原體或感染、衰老損傷、畸變細(xì)胞表面）功能：產(chǎn)生非特異性抗感染抗腫瘤作用參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動和效應(yīng)

模式識別受體PRR及病原體相關(guān)模式分子PAMP（1)模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)

存在于固有免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中一類能直接識別

(病原體及產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老細(xì)胞表面)某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。膜型PRR主要包括：

甘露糖受體清道夫受體Toll樣受體(TLR)PRR

PAMP（病原相關(guān)分子模式）

(pathogenassociatedmolecularpattern)識別

病原體相關(guān)分子模式：

(pathogenassociatedmoleularpattern,PAMP)

概念：某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守的、可被模式識別受體(PRR)識別結(jié)合的特定分子結(jié)構(gòu)。PAMP特點：種類有限，病原體中廣泛分布，正常細(xì)胞無有分泌型和模型模式識別受體及其識別的PAMP甘露糖受體（MR）甘露糖、巖藻糖（病原體）清道夫受體（SR）低密度脂蛋白

LPS、磷壁酸磷脂酰絲氨酸TOLL樣受體（TLR）

TLR2肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、酵母多糖、甘露糖等

TLR4脂多糖、磷壁酸

、熱休克蛋白

TLR9非甲基化CpGDNA

PRR（受體）PAMP（配體）TLR及其配體Toll-likereceptors2）分泌型PRR

識別結(jié)合的病原體的甘露糖殘基或磷脂酰膽堿，然后激活補體--------溶菌或調(diào)理作用分泌型PRR

PAMPMBL病原體表面甘露糖、巖藻糖、G殘基CRP磷脂酰膽堿LBPLPS單核吞噬細(xì)胞

血液中：單核細(xì)胞（monocytes）

組織中：巨噬細(xì)胞（macrophages，M

）

:

游走巨噬細(xì)胞定居巨噬細(xì)胞:肝組織：庫普弗氏細(xì)胞腦組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨組織：破骨細(xì)胞中性粒細(xì)胞：（二）吞噬細(xì)胞（phagocytes）

單核巨噬細(xì)胞Monocyte-macrophage單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。巨噬細(xì)胞表面受體具有多種PRR：甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體，介導(dǎo)吞噬調(diào)理受體

IgFcR、C3dR、C4bR---Ab或補體—病原體----吞噬CK受體：多種趨化、活化相關(guān)CKRMCP-1R、MIP-1a/BR、IFN-r等CKR調(diào)理性受體IgG

FcR：識別被抗體結(jié)合的病原體(調(diào)理作用)CR：識別被補體（C3b/C4b）結(jié)合的病原體。巨噬細(xì)胞IgG

FcR細(xì)菌IgG細(xì)菌C3bCR殺傷、清除病原體go殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細(xì)胞等靶細(xì)胞Th分泌CK激活Mφ，或通過ADCC作用參與炎癥反應(yīng)

goMCP、IFN-γ等CK激活Mφ→分泌趨化和炎癥性CK加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)作用by分泌CK，巨噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能：識別：模式識別受體調(diào)理性受體殺傷：氧依賴性殺菌系統(tǒng)氧非依賴性殺菌系統(tǒng)

消化和清除①殺傷、清除病原體胞吐作用：降解產(chǎn)物排出體外提呈抗原，供T細(xì)胞識別巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌巨噬細(xì)胞（綠色）已經(jīng)將死亡的細(xì)胞（橙色）吞噬

吞噬、殺傷過程吞噬體→吞噬溶酶體殘渣排除胞外提呈抗原氧依賴殺菌系統(tǒng)：

反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物（ROI）→→殺菌產(chǎn)生超氧陰離子（O2-,OH-),游離羥基,H2O2等反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物（RNI）產(chǎn)生NO→→殺菌和細(xì)胞毒作

非氧依賴性殺菌系統(tǒng)：氧非依賴性殺菌系統(tǒng)酸性pH環(huán)境：胞內(nèi)乳酸積累，殺菌和抑菌作用溶菌酶殺菌：溶酶體內(nèi)，殺菌作用（G+菌）抗菌肽等陽離子蛋白和多肽裂解破壞病原體溶酶體水解酶的進一步降解

炎癥性細(xì)胞因子（MCP-1,IFN-r,GM-CSF）

吸引巨噬細(xì)胞－炎癥部位巨噬細(xì)胞活化趨化性細(xì)胞因子促炎性細(xì)胞因子各種酶類

MCP-1、MIP、

IL-1、IL-6、

TNF-

溶菌酶、膠原酶、IL-8炎癥介質(zhì)尿激酶募集、活化更多的吞噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞參與、促進炎癥反應(yīng)增強抗感染作用導(dǎo)致機體組織損傷③參與炎癥反應(yīng)④加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答：Mφ攝取、加工、處理外源性AgAg肽-MHCI/II途徑提呈給T細(xì)胞啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

⑤免疫調(diào)節(jié)作用：分泌CK正調(diào)節(jié)：IL-12,18促進T細(xì)胞活化、增殖促進NK殺傷活性,

促進Th1分化負(fù)調(diào)節(jié)：IL-10抑制MO

/Mφ、NK活化，下調(diào)APC的MHCII表達中性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)的60％～70％；每分鐘產(chǎn)生1×107

，2～3天存活期；趨化作用，最早聚集到炎癥部位的細(xì)胞，急性炎癥最主要細(xì)胞；吞噬功能及調(diào)理作用。胞漿內(nèi)含有大量具有殺菌作用的酶；

neutrophil在普通光學(xué)顯微鏡下觀察Giemsa染色血涂片，中性粒細(xì)胞呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。（三）DC①經(jīng)典DC（cDC）：參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動

髓樣DC，與單核、粒細(xì)胞有共同的祖細(xì)胞又分為：不成熟DC(皮膚朗格漢斯細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞)成熟DC（淋巴結(jié)并指狀DC）②漿細(xì)胞樣DC（pDC）

：參與抗病毒固有免疫應(yīng)答淋巴系，與T細(xì)胞、NK細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞。低表達MHCII/B7,細(xì)胞器膜高表達TLR7/9,可識別病毒核酸，產(chǎn)生IFN-α/β,抗病毒（四）NK細(xì)胞（naturalkiller）淋巴細(xì)胞，來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，主要在骨髓、外周血和脾臟、淋巴結(jié)等表型：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+細(xì)胞受體：不表達特異性抗原受體通過殺傷活化受體和抑制性受體→識別靶細(xì)胞配體→→直接殺傷腫瘤及病毒感染的靶細(xì)胞IFN-γ，IL-12激活NK后抗感染(胞內(nèi)感染)：抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)：活化NK分泌IFN-γ，TNFαNK的生物學(xué)功能：NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的特點及機制

特點：

1.直接、非特異殺傷；

2.通過IgG的ADCC作用殺傷

3.無MHC限制性

機制：

1.穿孔素/顆粒酶；

2.FasL/Fas的凋亡途徑；

3.TNF-α/TNF-αR途徑凋亡。NK細(xì)胞的受體

識別HLA-I類分子的受體：KIR、KLR

識別非HLA-I類分子的受體：NKG2D、NCR殺傷細(xì)胞抑制受體

(inhibitorykillerreceptor,IKR)殺傷細(xì)胞活化受體

(activatorykillerreceptor,AKR)按照功能分：按照識別的配體不同分：屬于IgSF能廣泛識別和結(jié)合表達于自身組織細(xì)胞表面經(jīng)典HLA-I類分子，其中：

KIR3DL和KIR2DL:屬----活化受體。

KIR3Ds和KIR2Ds:屬----抑制受體。go①殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR,

killerIgreceptor)

由凝集素家族CD94與NKG2組成含有與MHCI分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)域

CD94/NKG2A:屬抑制受體，介導(dǎo)抑制信號。

CD94/NKG2C:屬活化受體，介導(dǎo)活化信號。go

②殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）1、識別HLA-I類分子的受體殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（

KIR）KIR2DL、KIR3DL抑制性受體胞漿區(qū)較長(longer)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化抑制信號KIR2DS、KIR3DS活化性受體胞漿區(qū)較短（shorter）DAP-12協(xié)同轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號KLR(CD94/NKG2A)抑制性受體后者胞漿區(qū)較長轉(zhuǎn)導(dǎo)活化抑制信號KLR(CD94/NKG2C)活化性受體后者胞漿區(qū)較短DAP-12協(xié)同轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）（2）識別非HLA-I類分子的殺傷活化受體NKG2D識別MICA/B（高表達于乳腺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面）,與DAP10結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號自然細(xì)胞毒性受體（NCR）NKp46/30表達于所有NK細(xì)胞表面NKp44表達于活化NK細(xì)胞表面配體:不清楚，高表達于腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞表面，與CD3/DAP12結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號自然細(xì)胞毒性受體●

NK細(xì)胞功能：對腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞的識別、活化和細(xì)胞毒作用活化性受體和抑制性受體共表達于NK表面，均識別結(jié)合HLA-I類分子。生理條件下：正常細(xì)胞表達MHCI，殺傷抑制性受體的作用占優(yōu)勢→表現(xiàn)NK細(xì)胞不殺傷自身正常細(xì)胞感染或腫瘤：病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面，殺傷抑制受體識別的MHCI類分子缺失/低表達，殺傷活化性受體識別非MHCI分子高表達→表現(xiàn)殺傷靶細(xì)胞NK細(xì)胞對正常細(xì)胞和腫瘤/病毒感染靶細(xì)胞的識別固有免疫細(xì)胞吞噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞DCNK細(xì)胞固有樣淋巴細(xì)胞NKT細(xì)胞TCRγδT細(xì)胞B1細(xì)胞表型：CD4-CD8-T細(xì)胞，少數(shù)為CD4+細(xì)胞表面標(biāo)志：CD56+、TCR+/CD3+分布：骨髓、胸腺和肝臟TcR：抗原識別譜狹窄,識別CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原（1）NKT細(xì)胞功能：細(xì)胞毒作用：穿孔素，F(xiàn)asL表達

免疫調(diào)節(jié)：IL-4、IL-12，IFN-r參與炎癥反應(yīng)：MCP-1

（2）TCRγδT細(xì)胞

表型：

DN細(xì)胞或少數(shù)CD8+細(xì)胞

分布：黏膜、皮下組織

識別特性：只識別某種共同抗原。腫瘤細(xì)胞表面MICA/B,HSP,CD1提呈脂類Ag、病毒蛋白。

生物學(xué)作用：

殺傷病毒感染細(xì)胞-------皮膚粘膜早期抗感染殺傷腫瘤細(xì)胞--------抗腫瘤分泌CK介導(dǎo)炎癥,免疫調(diào)節(jié)（產(chǎn)生IL-17、IFN-a/r）

（3）B1細(xì)胞分布：胸腔、腹腔以及腸壁固有層中，具有自我更新能力。標(biāo)志：CD5+、mIgM

+BCR：直接識別病原體（細(xì)菌多糖）及變性自身Ag

的共有Ag表位（Ig、DNA）功能：早期抗感染；維持自身穩(wěn)定。體液免疫特點：以IgM類型抗體為主無Ig類別轉(zhuǎn)換無回憶反應(yīng)嗜酸性粒細(xì)胞：趨化和殺傷作用嗜堿性粒細(xì)胞：I型超敏反應(yīng)肥大細(xì)胞：I型超敏反應(yīng)替他固有免疫細(xì)胞（了解）三、固有免疫分子及其主要作用補體系統(tǒng)：旁路途徑、MBL途徑：溶菌、溶病毒

補體片段：趨化作用、炎癥反應(yīng)、調(diào)理作用、免疫黏附作用細(xì)胞因子：IFN-r、IL-1/6/8等抗病毒、抗腫瘤、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

抗菌肽：

-防御素溶菌酶：裂解G+菌的細(xì)胞壁乙型溶素：裂解G+菌的細(xì)胞膜a-防御素定義：存在于人或哺乳動物體內(nèi)的一種陽離子抗菌肽，直接殺傷細(xì)菌、包膜病毒等。產(chǎn)生：中性粒細(xì)胞，小腸帕內(nèi)特細(xì)胞殺傷機制：形成跨膜離子通道：誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶：

干擾DNA或蛋白合成

第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

固有免疫應(yīng)答特點固有免疫應(yīng)答作用時相固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系一、固有免疫應(yīng)答的特點1、識別特點：通過PRR（甘露糖受體、清道夫受體、TLR）識別特定的分子結(jié)構(gòu)PAMP（病原體/凋亡細(xì)胞的特定分子結(jié)構(gòu)）產(chǎn)生免疫應(yīng)答。2.應(yīng)答特點1）參與并影響適應(yīng)性免疫的全過程2）通過募集，趨化，迅速發(fā)揮效應(yīng)3）維持時間短，

無免疫記憶二、固有免疫應(yīng)答的作用時相

即刻固有免疫階段：

感染0～4小時之內(nèi)早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段：

感染4～96小時之內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動階段

感染96小時之后

時相：感染0～4小時之內(nèi)（菌少則愈）1、即刻固有免疫階段（抗原）皮膚、黏膜屏障

進入皮膚、黏膜下Mφ活化、趨化中性粒細(xì)胞，吞噬殺傷作用吞噬殺傷及激活補體旁路途徑2、早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段時相：感染4～96小時之內(nèi)

Mφ趨化：MIP-1,IL-8

血管擴張:炎癥介質(zhì)使局部cap通透性增高

IFNr、和GM-CSF活化Mφ，產(chǎn)生大量炎癥因子

IL-1,6,IFNr促進骨髓造血：-----大量中性粒細(xì)胞入血肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP,MBL激活補體趨化作用：NK，NKT,γδT細(xì)胞----殺