醫(yī)學(xué)課件血管性血友病_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

血管性血友病第1頁(yè),共34頁(yè)。血友病

是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病.患病率

5~10/100000血友病甲:凝血因子Ⅷ(又稱抗血友病球蛋白,AHG)缺乏癥,X連鎖隱性遺傳,女性傳遞,男性發(fā)病。血友病乙:因子Ⅸ(又稱血漿凝血活酶成分)缺乏癥,性聯(lián)隱性遺傳。血友病丙:因子Ⅺ(又稱血漿凝血活酶前質(zhì))缺乏癥,常染色體隱性遺傳,男女均可發(fā)病或傳遞疾病。以HA最多見,患病率是HB的4~6倍第2頁(yè),共34頁(yè)。(一)血友病甲(AHG)Ⅷ缺乏(1)臨床表現(xiàn)性別:男性(1/5000malebirth)起病年齡:1~2歲多見家族史:有或無(wú),70%有家族史。癥狀:未發(fā)生出血時(shí)與常人一樣,輕微損傷后長(zhǎng)時(shí)間出血,甚至致命。甚至“自發(fā)性出血”。多為肌肉、關(guān)節(jié)腔出血,極少見皮膚出血。第3頁(yè),共34頁(yè)。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查血RT:N,出血過多時(shí):貧血。典型病例:凝血時(shí)間(APTT)

(篩查實(shí)驗(yàn))

Ⅷ:C:

(確診檢查)

2%重型

2%~5%中型

5%~20%輕型

20%~50%亞臨床型第4頁(yè),共34頁(yè)。(3)病因和發(fā)病機(jī)制

X連鎖隱性遺傳(女性傳遞,攜帶者;男性發(fā)?。?/p>

基因缺陷導(dǎo)致Ⅷ含量減少。

1993年,發(fā)現(xiàn)重型AHG具有包括內(nèi)含子22的大片段基因倒位,現(xiàn)已證實(shí)

40%重型AHG與這一基因倒位有關(guān)。第5頁(yè),共34頁(yè)。(4)診斷家族史出血表現(xiàn)體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查:出、凝血實(shí)驗(yàn)?zāi)蜃訙y(cè)定第6頁(yè),共34頁(yè)。vWD的定義、分型、臨床表現(xiàn)vWF的合成、代謝、生理功能vWD的鑒別診斷、特異性診斷、分型診斷vWD的治療結(jié)構(gòu)病例第7頁(yè),共34頁(yè)。血管性血友?。╲on

Willebrand

disease,vWD)是臨床上常見的一種遺傳性出血性疾病,其發(fā)病機(jī)制是患者的血管性血友病因子(von

Willebrand

factor,vWF)基因突變,導(dǎo)致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常。定義第8頁(yè),共34頁(yè)。1型:vWF量的部分缺失,結(jié)構(gòu)功能正常(75%)2型:vWF質(zhì)的異常,但含量正常(25%)2A型:缺乏高-中分子量vWF多聚體,導(dǎo)致血小板依賴性的功能減弱2B型:對(duì)血小板膜GPⅠb親和性增加,使高分子量vWF多聚體缺乏2M型:對(duì)血小板膜GPⅠb親和性下降,vWF多聚體分析正常2N型:vWF對(duì)因子Ⅷ親和力明顯降低3型:vWF量的完全缺失,在數(shù)量、結(jié)構(gòu)與功能都存在異常(<1%)vWD分型第9頁(yè),共34頁(yè)。1型患者:出血最輕微,甚至部分患者平素并無(wú)明顯出血表現(xiàn),僅在外傷或手術(shù)時(shí)因出血過多方得到重視3型患者:出血最嚴(yán)重,可發(fā)生自發(fā)性關(guān)節(jié)、肌肉出血和內(nèi)臟出血2型患者:多介于1型和3型之間,其中又以2N型出血較明顯,臨床上類似血友病A臨床表現(xiàn)大多數(shù)vWD患者均有不同程度的出血傾向,以皮膚黏膜型出血為主,但在不同類型及亞型間具有高度的異質(zhì)性第10頁(yè),共34頁(yè)。vWD的發(fā)病率各國(guó)報(bào)道不一一般認(rèn)為在遺傳性出血性疾病中,vWD僅次于A型血友病居第二位英國(guó)約為4/10萬(wàn),瑞士為7/10萬(wàn),瑞典則最高,達(dá)到10/10萬(wàn)目前我國(guó)尚缺乏vWD的流行病學(xué)資料發(fā)病率初診年齡較大,平均初診年齡為16.5歲許多vWD患者在多家醫(yī)院反復(fù)多次就診.最后方診斷為vWD誤診率較高第11頁(yè),共34頁(yè)。出血血栓vWF--作用重要生理功能:FⅧ的載體介導(dǎo)血小板與血管內(nèi)下組織的粘附促進(jìn)血小板聚集第12頁(yè),共34頁(yè)。vWF--結(jié)構(gòu)4.

金屬蛋白酶ADAMTS13+A21.FⅧ的載體:FVIII+Dˊ2.介導(dǎo)血小板與血管內(nèi)下組織的粘附:膠原+A33.促進(jìn)血小板聚集:血小板特異性膜受體GPIbα+A1第13頁(yè),共34頁(yè)。vWF-合成、代謝過程釋放:組成式/持續(xù)性釋放---血漿基礎(chǔ)濃度10mg/L調(diào)節(jié)式/刺激后釋放(急性時(shí)相反應(yīng)蛋白):壓縮存儲(chǔ)于血小板的α顆粒、血管內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體(WPB)小體中刺激因子:凝血酶、腎上腺素、組胺、纖維蛋白、IL-1合成:血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞第14頁(yè),共34頁(yè)。BLOODWPBADAMTS13vWF—生理、病理過程血流剪切力球形多聚大分子局部線性化第15頁(yè),共34頁(yè)。vWF--多態(tài)性SNP160種第16頁(yè),共34頁(yè)。2B型vWF與GPIb結(jié)合增加,復(fù)合物清除增多2N型vWF對(duì)FⅧ親和力↓2M型vWF與GPIb結(jié)合降低多聚體形式正常SNP與vWD分型1型

對(duì)ADAMTS13的易感性增強(qiáng),清除增強(qiáng)由于vWD基因突變的復(fù)雜性,目前在vWD的診斷中不常規(guī)進(jìn)行vWF基因突變檢測(cè)。第17頁(yè),共34頁(yè)。2012版血管性血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)解讀初篩試驗(yàn)特異性診斷試驗(yàn)排除血小板數(shù)量異常、凝血功能異常等其他常見出血性疾病血漿vWF抗原(vWF:Ag)血漿vWF瑞斯托霉素輔因子活性(vWF:RCo)vWF膠原結(jié)合分析試驗(yàn)(vWF:CBA)FVIII檢測(cè)分型診斷試驗(yàn)vWF多聚體分析瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)(RIPA)第18頁(yè),共34頁(yè)。初篩試驗(yàn)排除血小板數(shù)量異常、凝血功能異常等其他出血性疾病診斷PTAPTT出血時(shí)間血小板計(jì)數(shù)血管性血友病不受影響延長(zhǎng)延長(zhǎng)不受影響血小板數(shù)量減少(脾亢、再障、ITP)不受影響不受影響延長(zhǎng)降低凝血因子缺乏(晚期肝功能衰竭、DIC)延長(zhǎng)延長(zhǎng)延長(zhǎng)降低血小板計(jì)數(shù)降低各項(xiàng)反應(yīng)凝血指標(biāo)均延長(zhǎng)凝血因子活性減低鑒別點(diǎn):A型血友病是X染色體隱性遺傳病,可做基因檢測(cè)和家譜分析2N型vWD相似點(diǎn):FVIII均降低A型血友病不受影響延長(zhǎng)不受影響不受影響第19頁(yè),共34頁(yè)。vWD特異性診斷試驗(yàn)血漿VwF抗原(VwF:Ag)血漿VwF瑞斯托霉素輔因子活性(VwF:RCo)vWF膠原結(jié)合分析試驗(yàn)(vWF:CBA)第20頁(yè),共34頁(yè)。①血漿vWF抗原檢測(cè)(vWFAg)試驗(yàn)標(biāo)本:使用未稀釋的患者血漿試劑盒:美國(guó)德靈vWF抗原試劑盒試驗(yàn)方法:免疫比濁法抗vWF的單克隆抗體包被乳膠微粒受檢血漿中的vWF免疫反應(yīng)發(fā)生凝集,濁度改變,吸光度增加試驗(yàn)儀器:SysmexCA7000第21頁(yè),共34頁(yè)。②瑞斯托霉素輔因子活性測(cè)定(VWF:RCo)vWF+GPIb(血小板)瑞斯托霉素(負(fù)電荷)血小板聚集速率加快第22頁(yè),共34頁(yè)。②瑞斯托霉素輔因子活性測(cè)定(VWF:RCo)vWF+GPIb(血小板)瑞斯托霉素貧血小板血漿(PPP):患者血標(biāo)本3000r/min離心15min,0.05ml正常人洗滌血小板:加等體積2%甲醛4℃放置18h4000r/min,離心10min,去上清TBS-EDTA洗滌3次,調(diào)成濃度為2×108/ml0.2mL終濃度為1.25mg/ml以正常人混合血漿的vWF:Rcof的活性為100%,從1:2至1:32倍比稀釋繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,然后以受檢標(biāo)本凝聚強(qiáng)度值查出對(duì)應(yīng)的vwF:Rc0f活性值(%)。第23頁(yè),共34頁(yè)。③vWF膠原結(jié)合分析試驗(yàn)(vWF:CBA)HRPⅢ型膠原包被微孔板兔抗人vWFIgG血漿中vWFPBS1:400稀釋用1:200-1:8000梯度稀釋的正常人混合血漿建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,然后以受檢標(biāo)本吸光度值查出對(duì)應(yīng)的vwF:CBA活性值(%)。第24頁(yè),共34頁(yè)。試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)vWF:Ag可自動(dòng)化檢測(cè),易于標(biāo)化為vWFAg數(shù)量水平的檢測(cè),對(duì)1型和3型vWD的診斷有著重要的意義,功能異常的2型vWD檢測(cè)通常正常或稍降低單獨(dú)的vwF:Ag對(duì)vWD分型有缺陷vWF:RCo血小板來(lái)源明確(正常人血小板)同時(shí)反映vWF數(shù)量和質(zhì)量異常操作復(fù)雜費(fèi)時(shí)易受血小板試劑的影響瑞斯托霉素為固定值,2B型vWD可能被漏診vWF:CBA檢測(cè)方便,易于標(biāo)化與膠原結(jié)合,反映體內(nèi)初始凝血機(jī)制對(duì)2型中的亞型鑒定需結(jié)合其他方法第25頁(yè),共34頁(yè)。試驗(yàn)1型2A型2B型3型vWF:Ag↓↓稍↓缺如vWF:RCo↓↓↓↓稍↓缺如vWF:CBA↓↓稍↓缺如特異性診斷試驗(yàn)第26頁(yè),共34頁(yè)。vWF:Ag正?;颉齰WF:RCo↓↓不能排除vWD懷疑2型vWD2型:vWF質(zhì)的異常,但含量正常2A型:缺乏高-中分子量vWF多聚體2B型:對(duì)血小板膜GPⅠb親和性增加,使高分子量vWF多聚體缺乏2M型:對(duì)血小板膜GPⅠb親和性下降,vWF多聚體分析正常2N型:vWF對(duì)因子Ⅷ親和力明顯降低(FVIII降低)分型診斷試驗(yàn)第27頁(yè),共34頁(yè)。(待測(cè)血漿1:20稀釋進(jìn)行1.6%垂直式不連續(xù)瓊脂糖凝膠電泳→將蛋白轉(zhuǎn)至PVDF膜→HRP-兔抗人vWFIgG封閉→化學(xué)發(fā)光分析)vWF多聚體分析正常2M型高/中分子量vWF多聚體缺乏2A/B型?瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)(RIPA)(瑞斯托霉素濃度可調(diào)節(jié))低濃度(0.2-0.7mg/ml)瑞斯托霉素時(shí)出現(xiàn)高血小板聚集表明vWF與血小板結(jié)合能力增強(qiáng)2B型2A型分型診斷試驗(yàn)(經(jīng)過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)時(shí)清除增多,常伴有血小板計(jì)數(shù)減少)第28頁(yè),共34頁(yè)。血小板型vWD2B型vWD血小板膜糖蛋白GPIb鏈突變,導(dǎo)致與VWF結(jié)合能力增強(qiáng)鑒別:分離患者血小板,與正常血漿混合后,也能被低濃度的瑞斯托霉素誘導(dǎo)聚集獲得性vWD患者血漿中抗vWF抗體誘發(fā)VwF清除加速鑒別:檢測(cè)抗vWF抗體鑒別診斷試驗(yàn)第29頁(yè),共34頁(yè)。產(chǎn)前診斷方法:在妊娠10周以后,通過采集絨毛膜絨毛而獲得胎兒組織,利用多種高度多態(tài)性標(biāo)志系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行突變的等位基因的跟蹤,進(jìn)行DNA分析,還可測(cè)定vWFAgvWD的產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷意義:推廣血友病患兒的攜帶者檢測(cè)與產(chǎn)前診斷,減少vWD的發(fā)病率第30頁(yè),共34頁(yè)。輸注含有vWF-FVIII復(fù)合物的血液制品治療非替代治療--明顯改善止血功能1-去氨基-8-D精氨酸加壓素(Ⅰ型)抗纖溶藥物雌激素治療替代治療(Ⅱ型Ⅲ型))第31頁(yè),共34頁(yè)。連某某,女,14歲,學(xué)生。因陰道流血17天,頭暈,心悸7天人院?;颊吣┐卧陆?jīng)于人院前17天來(lái)潮,初起時(shí)出血量似平常月經(jīng)量,后來(lái)逐漸增多,每日需用衛(wèi)生巾5~10多片不等,經(jīng)血中有大量血塊,色暗紅,無(wú)伴腹痛、黑便、鼻出血、牙雌出血、咯血等,無(wú)四肢關(guān)節(jié)腫痛、皮疹或發(fā)熱,按“功能性子宮出血”處理無(wú)效,近l周來(lái)仍陰道流血不止,且伴有活動(dòng)后頭暈、心悸,來(lái)我院疑“血友病甲”予輸注新鮮全血及冷沉淀后改善不明顯而收人院?;颊哂?個(gè)月前初次來(lái)潮,持續(xù)5~6天,月經(jīng)量不多:l個(gè)多月前第代次來(lái)月經(jīng),持續(xù)10天許,月經(jīng)量較初潮明顯增多。既往史:14歲以前無(wú)出血傾向或貧血史,…。家族史:有兄妹5人,其中一弟6歲死于鼻出血不止,另兩弟亦常有四肢碰傷后癖斑或鼻出血,需輸血后才止。另一姐亦經(jīng)期大出血,今同時(shí)在我院留醫(yī)。父母無(wú)出血史,身體健康,非近親結(jié)婚。體格檢查:…重度貧血貌,全身皮膚粘膜蒼白,未見出血點(diǎn)…。病例女性,少年起病,以粘膜出血為重要表現(xiàn)有明顯的家族史第32頁(yè),共34頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查:紅細(xì)胞(RBC)1.36×1012/L,血紅蛋白(Hb)40g/L,白細(xì)胞(WBC)3.24×109/L,分類正常,血小板(PLT)184×l09/L。大、小便常規(guī)正常。血清鈉(Na)144mmol/L、鉀(K)3.9mmol/L、氯(CI)112mmol/L,血糖(Glu)5.2mmoll/L,血尿素氮(BUN)6.3mmol/L,血肌酐(Cr)102μmol/L。肝功能:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)37U/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)39U/L,乳酸脫氫酶(LDH)107U/L,血總膽紅素(TBIL)21.2μmol/L,直接膽紅素(DBIL)12.7μmol/L,間接膽紅素(IBIL)8.5μmol/L。活化

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