2020版：抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南(全文)

2020版：抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南（全文）呼吸道感染性疾病是兒童最常見的疾病之一，主要由病毒和細(xì)菌感染引起，病毒感染占70%以上[\t"/CN101070202019/_blank"1]。研究表明，有200多種已知病毒可引起呼吸道感染性疾病，有些病毒還具有傳播速度快、危害大、病死率高、存在共感染等特點(diǎn)[\t"/CN101070202019/_blank"2,\t"/CN101070202019/_blank"3]。兒童呼吸系統(tǒng)解剖生理特點(diǎn)及尚未成熟的免疫系統(tǒng)決定其易患多種病毒感染性疾病[\t"/CN101070202019/_blank"4,\t"/CN101070202019/_blank"5]。我國(guó)2016年5歲以下兒童中，肺炎的病死率為167.2/10萬，位列疾病致死人數(shù)之首[\t"/CN101070202019/_blank"6]。一項(xiàng)兒童肺炎病原調(diào)查研究結(jié)果顯示，引起5歲以下兒童重癥肺炎的病原中病毒占比為61.4%[\t"/CN101070202019/_blank"7]。近些年，呼吸道病毒流行給全球人民的生命健康帶來重大威脅，如2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)和2012年的中東呼吸綜合征(middleeastrespiratorysyndrome，MERS)，而2009年的新型甲型H1N1流感和2019年底出現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎(Coronavirusdisease2019，COVID-19)的全球大流行，甚至成為"國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(publichealthemergencyofinternationalconcern，PHEIC)"。兒童作為易感人群，如何規(guī)范、有效使用抗病毒藥物進(jìn)行防治，是每位兒科醫(yī)務(wù)工作者面臨的挑戰(zhàn)。對(duì)于病毒感染性疾病，有效抗病毒藥物不多，截至2020年4月，我國(guó)藥品監(jiān)督管理局(NMPA)數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的適用于病毒感染性呼吸道疾病的藥品及相應(yīng)品規(guī)較少[\t"/CN101070202019/_blank"8]，其中可適用于兒童使用的更少，而且存在諸多使用不規(guī)范的問題。鑒于病毒感染性呼吸道疾病引起的嚴(yán)重威脅和兒童抗病毒藥物臨床使用不規(guī)范的現(xiàn)狀，為解決臨床兒童用藥的困境，中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)聯(lián)合國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心(北京)、國(guó)家感染性疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心、國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的專家共同擬定《抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南》，旨在為各級(jí)兒科醫(yī)師在兒童病毒感染性呼吸道疾病中規(guī)范使用抗病毒藥物提供參考。1兒童呼吸道感染的常見病毒引起兒童呼吸系統(tǒng)疾病的常見病毒包括呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，RSV)、鼻病毒(humanrhinovirus，HRV)、副流感病毒(parainfluenzavirus，PIV)、流感病毒(influenzavirus，IV)、腺病毒(adenoviruses，ADV)、人偏肺病毒(humanmetapneumovirus，HMPV)、冠狀病毒(coronavirus，CoV)、腸道病毒(enterovirus，EV)等。國(guó)內(nèi)住院急性下呼吸道病毒感染患兒中最常見的為RSV(31.7%)、HRV(23.2%)、PIV(17.2%)、博卡病毒(bocavirus，BoV，11.9%)、ADV(10.4%)；門診患兒中最常見的病毒為IV(11.0%)、ADV(10.9%)、PIV(10.1%)和EV(8.9%)[\t"/CN101070202019/_blank"9,\t"/CN101070202019/_blank"10]。美國(guó)一項(xiàng)住院兒童社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)研究顯示，常見的病毒為RSV(28%)、HRV(27%)、HMPV(13%)、ADV(11%)、PIV(7%)、IV(7%)和CoV(5%)[\t"/CN101070202019/_blank"11]。另外，2019年底發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒(2019novelcoronavirus，2019-nCoV)也容易導(dǎo)致兒童呼吸道感染，不可輕視。其中，RSV、HRV、IV、PIV、HMPV、CoV(包括MERS-CoV、SARS-CoV、2019-nCoV)和EV等為RNA病毒，ADV、BoV為DNA病毒。常見呼吸道病毒及所致疾病類型見\t"/CN101070202019/_blank"表1，伴呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的非呼吸道病毒見\t"/CN101070202019/_blank"表2。表1常見病毒感染性呼吸道疾病及致病病毒Table1Commonrespiratoryinfectiousdiseasesandpathogenicviruses表2伴呼吸道系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的病毒感染性疾病的致病病毒Table2Pathogenicvirusesofaviralinfectiousdiseasewithrespiratorysymptoms2兒童抗病毒治療的核心問題及策略與臨床用藥的基本原則2.1兒童抗病毒治療的核心問題及策略呼吸道病毒感染多為自限性疾病，大多臨床預(yù)后良好，但部分患兒在病毒感染后可發(fā)展為重癥或引起嚴(yán)重的并發(fā)癥和/或后遺癥，嚴(yán)重危害兒童的生命健康。結(jié)合我國(guó)兒童病毒感染性呼吸道疾病診療現(xiàn)狀及相關(guān)研發(fā)進(jìn)展，總結(jié)臨床醫(yī)務(wù)工作者在診療過程中需要注意的核心問題及策略如下。(1)早期準(zhǔn)確的呼吸道病毒學(xué)檢查(包括標(biāo)本采集的規(guī)范化)非常重要，應(yīng)加強(qiáng)兒科呼吸道疾病病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力；(2)強(qiáng)調(diào)兒科抗病毒藥物合理使用與使用安全性的問題。包括充分掌握呼吸道感染性疾病常見病毒的類型及抗病毒藥物使用的適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)等，必須重視兒科臨床中抗病毒藥物誤用、濫用和重復(fù)用藥等問題；(3)積極開展和完善兒科抗病毒藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)；(4)鼓勵(lì)開展兒童抗病毒藥物治療及病毒耐藥性監(jiān)測(cè)相關(guān)的臨床研究，積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；(5)提高對(duì)兒科抗病毒藥物超說明書用藥的認(rèn)識(shí)，建立規(guī)范的超說明書用藥管理流程；兒科醫(yī)師應(yīng)盡量選擇可覆蓋致病病毒譜的藥物和兒童適宜的劑型及品規(guī)，避免不必要的超說明書用藥。若臨床實(shí)際確實(shí)需要超說明書用藥，醫(yī)師應(yīng)提供科學(xué)的證據(jù)，遵循超說明書用藥管理流程，并將用藥的理由和風(fēng)險(xiǎn)充分告知患兒家屬，以降低執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。2.2基本原則(5R原則)兒童是一個(gè)特殊的群體，在用藥種類、劑量與成人有很大區(qū)別。兒科醫(yī)師應(yīng)在盡量明確病毒感染病原學(xué)的前提下，嚴(yán)格掌握抗病毒藥物的適應(yīng)證，根據(jù)患兒病情輕重及藥物本身理化性質(zhì)，選用合適的給藥途徑進(jìn)行治療。參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合兒童呼吸道感染的病理生理特點(diǎn)及抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的使用情況，抗病毒藥物的合理使用的基本原則如下。2.2.1正確的病人(rightpatient)明確的病原學(xué)診斷非常重要，但病原學(xué)診斷有時(shí)并不能及時(shí)獲得，故流行病學(xué)史對(duì)診斷亦有重要幫助，而病原學(xué)診斷有時(shí)并不能及時(shí)提供確切依據(jù)。臨床用藥選擇過程中診斷的及時(shí)性與診斷的準(zhǔn)確性有時(shí)難以取舍。在某些病毒感染(如流感)的流行季節(jié)，及時(shí)的藥物治療可能成為主要選擇，不能為了明確病原診斷而延誤治療時(shí)機(jī)。對(duì)于某些抗病毒藥物療效不確切的病毒感染，相關(guān)診斷在后續(xù)治療中非常重要，藥物的選擇應(yīng)當(dāng)慎重，同時(shí)需要注意了解有無合并其他病毒感染和疾病。2.2.2正確的藥物(rightmedication)抗病毒藥物包括廣譜抗病毒藥物、抗RNA病毒藥物和抗DNA病毒藥物3大類。在病原不完全明確的情況下，及時(shí)選擇能夠覆蓋可能病毒的廣譜抗病毒藥物雖然是推薦的主要選擇，但仍要權(quán)衡藥物使用的利弊。病原明確者應(yīng)針對(duì)性選擇相應(yīng)抗病毒藥物。如明確病毒對(duì)某種藥物有耐藥性時(shí)可選擇其他有效抗病毒藥物替代治療。對(duì)嚴(yán)重病毒感染性疾病，應(yīng)選用作用機(jī)制不同、毒性不同的聯(lián)合用藥配合治療。避免重復(fù)或同時(shí)使用相同作用機(jī)制的2種抗病毒藥物。抗病毒藥物的使用盡量謹(jǐn)慎遵循相關(guān)說明書的年齡限制。2.2.3正確的劑量(rightdose)對(duì)有確切兒童用藥劑量的藥物，建議嚴(yán)格在劑量范圍內(nèi)用藥，謹(jǐn)慎超量用藥，避免小量間歇用藥，防止耐藥性發(fā)生。對(duì)沒有兒童指導(dǎo)性用藥劑量的藥物，按體質(zhì)量或體表面積換算給藥或通過成人劑量折算給藥時(shí)，要密切觀察療效。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)循證依據(jù)及時(shí)總結(jié)兒童特殊人群，如新生兒人群的用藥經(jīng)驗(yàn)。2.2.4正確的時(shí)間(righttime)兒童呼吸道病毒感染多為急性，且多具有自限性，但部分患兒仍可發(fā)展為重癥。為了盡早阻斷病情發(fā)展，縮短病程，及時(shí)減輕患兒癥狀，抗病毒藥物應(yīng)在明確診斷下盡早使用，但對(duì)某些病毒感染，如流感可以不必等待病原診斷結(jié)果，而根據(jù)臨床及流行病學(xué)早期使用，對(duì)某些病毒感染，如巨細(xì)胞病毒(CMV)感染在移植患者等特殊人群要給予"搶先"治療，同時(shí)使用療程需根據(jù)不同病毒種類及疾病類型確定，同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注可能的藥物不良反應(yīng)。2.2.5正確的給藥途徑(rightroute)兒童常用抗病毒藥物給藥途徑包括口服、靜脈、噴霧和霧化吸入。給藥途徑的選擇應(yīng)遵循以下原則：局部用藥治療有效者盡量避免全身用藥，輕癥不必給予不良反應(yīng)大及靜脈注射的抗病毒藥物。在使用抗病毒藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)臨床及病原學(xué)診斷，嚴(yán)格按照抗病毒藥物的適用范圍選擇用藥，同時(shí)正確評(píng)估抗病毒藥物的療效。從藥物安全角度和不良反應(yīng)方面考慮，在選擇抗病毒藥物時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎，并權(quán)衡利弊使用，輕癥患兒不必給予不良反應(yīng)大或需靜脈注射的抗病毒藥物，避免重復(fù)使用相同作用機(jī)制的抗病毒藥物[\t"/CN101070202019/_blank"12]。3抗病毒藥物及其合理使用病毒感染后其復(fù)制周期分為吸附和穿入、脫殼、生物合成、組裝成熟與釋放5個(gè)步驟，抗病毒藥物的作用主要是通過影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。抗病毒藥物按所抑制病毒類型分為廣譜抗病毒藥物、抗RNA病毒藥物和抗DNA藥物3類，見\t"/CN101070202019/_blank"表3。下面選擇代表性的抗病毒藥物的兒科使用情況進(jìn)行介紹。表3兒童抗呼吸道病毒藥物分類Table3Classificationofanti-respiratoryvirusdrugsinchildren3.1廣譜抗病毒藥物3.1.1干擾素α(Interferonα，IFNα)IFN是一類具有廣譜抗病毒活性的蛋白質(zhì)，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用[\t"/CN101070202019/_blank"13]，分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型IFN(主要為IFNα/β)在抑制病毒感染方面發(fā)揮重要作用[\t"/CN101070202019/_blank"14]。IFNα誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，降解病毒RNA、抑制病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成，限制病毒復(fù)制和擴(kuò)散，并使正常細(xì)胞建立"抗病毒狀態(tài)"，避免其受到病毒的感染[\t"/CN101070202019/_blank"15]。抗病毒蛋白不特異地針對(duì)某一病毒，因而IFNα具有廣譜抗病毒活性，對(duì)RNA和DNA病毒的復(fù)制均有抑制作用，如RSV、PIV、CoV、柯薩奇病毒(CV)、ADV等[\t"/CN101070202019/_blank"16,\t"/CN101070202019/_blank"17]。病毒多在呼吸道黏膜上皮細(xì)胞快速增殖，引起呼吸道局部感染或呼吸道以外組織病變，臨床常使用IFNα通過噴霧或霧化吸入等方式進(jìn)行局部治療，有助于清除病毒，縮短病程，減輕癥狀，且安全性良好。IFNα可用于病毒感染引起的兒童急性上、下呼吸道感染，皰疹性咽峽炎和手足口病等[\t"/CN101070202019/_blank"18,\t"/CN101070202019/_blank"19,\t"/CN101070202019/_blank"20,\t"/CN101070202019/_blank"21,\t"/CN101070202019/_blank"22,\t"/CN101070202019/_blank"23]。此外，IFNα噴霧或霧化也試用于COVID-19的抗病毒治療[\t"/CN101070202019/_blank"24,\t"/CN101070202019/_blank"25,\t"/CN101070202019/_blank"26,\t"/CN101070202019/_blank"27,\t"/CN101070202019/_blank"28]。推薦用法、用量如下[\t"/CN101070202019/_blank"21,\t"/CN101070202019/_blank"28,\t"/CN101070202019/_blank"29,\t"/CN101070202019/_blank"30,\t"/CN101070202019/_blank"31]。IFNα噴霧劑可用于密切接觸病毒感染患者的易感人群或病毒感染早期。(1)急性上呼吸道感染：患兒鼻腔每側(cè)1～2噴、口咽部共8～10噴，每噴含IFNα0.8萬國(guó)際單位(IU)，每1～2h給藥1次，8～10次/d，80萬IU/d，建議療程5～7d；接觸可疑2019-nCoV感染患者的高危人群或病毒感染早期表現(xiàn)為上呼吸道癥狀者用法同上。(2)手足口病、皰疹性咽峽炎：噴于患兒口腔病變、咽部、雙側(cè)扁桃體及皮膚患處，以覆蓋整個(gè)創(chuàng)面為宜，每1～2h給藥1次，100萬IU/d，首日劑量可加倍，建議療程3～7d。IFNα霧化吸入可用于病毒感染導(dǎo)致的兒童急性下呼吸道感染。(1)普通型：IFNα2b每次10萬～20萬IU/kg或IFNα1b每次1～2μg/kg，2次/d，建議療程5～7d。為保證藥物有效成分能夠抵達(dá)小氣道和肺部，有效霧化顆粒直徑需要達(dá)到0.5～10.0μm(3.0～5.0μm為佳)，霧化裝置應(yīng)使用噴射霧化器(又稱射流霧化器、壓縮氣體霧化器)，不應(yīng)使用超聲霧化器和振動(dòng)篩孔霧化器，后兩者會(huì)破壞干擾素結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[\t"/CN101070202019/_blank"32,\t"/CN101070202019/_blank"33,\t"/CN101070202019/_blank"34]。(2)重型：IFNα2b每次20萬～40萬IU/kg或IFNα1b2～4μg/kg，2次/d，建議療程5～7d。IFNα肌內(nèi)或皮下注射在沒有霧化條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，毛細(xì)支氣管炎或病毒性肺炎患兒可酌情選擇IFNα肌內(nèi)或皮下注射。用法、用量：IFNα2b每次10萬～20萬IU/kg或IFNα1b每次1～2μg/kg，1次/d，建議療程5～7d。注意事項(xiàng)IFNα噴霧或霧化治療一般無明顯不良反應(yīng)，安全性較好。IFNα肌內(nèi)注射者在初期可出現(xiàn)流感樣癥狀群，長(zhǎng)期注射治療者可能會(huì)有骨髓抑制、精神異常等不良反應(yīng)[\t"/CN101070202019/_blank"29]，建議定期復(fù)查。肝功能失代償者、有精神病病史者、有癥狀的心臟病者及再生障礙性貧血的患兒禁用。目前尚無新生兒及2月齡以下患兒霧化吸入IFNα的臨床研究報(bào)告，建議慎用。3.1.2利巴韋林(Ribavirin)利巴韋林為合成核苷類廣譜抗病毒藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒合成酶，抑制病毒RNA和蛋白的合成，具有抑制RSV、IV、PIV等多種病毒的作用[\t"/CN101070202019/_blank"35]。靜脈或口服給藥后主要不良反應(yīng)為溶血性貧血、血紅蛋白減低及貧血、肝功能損害、乏力等。世界衛(wèi)生組織(WHO)、美國(guó)食品及藥物監(jiān)督管理局(FDA)及我國(guó)NMPA均曾對(duì)利巴韋林的生殖毒性和溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)給予了重點(diǎn)安全警示[\t"/CN101070202019/_blank"36]，鑒于利巴韋林的不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，不常規(guī)推薦治療兒童病毒感染性呼吸道疾病。對(duì)于重癥手足口病患兒，經(jīng)權(quán)衡利弊后可慎重使用，利巴韋林：10～15mg/(kg·d)，分2次靜脈滴注，療程3～5d，使用過程中要密切關(guān)注其不良反應(yīng)和生殖毒性[\t"/CN101070202019/_blank"31]。3.2抗RNA病毒藥物3.2.1神經(jīng)氨酸酶抑制劑(neuraminidaseinhibitor，NAI)NAI是治療流感的有效藥物，目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的NAI有奧司他韋、扎那米韋和帕那米韋。NAI通過抑制IV神經(jīng)氨酸酶的作用，阻斷子代IV從被感染宿主細(xì)胞釋放而感染新的細(xì)胞。IV感染患兒發(fā)病48h內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療可減少并發(fā)癥、降低病死率、縮短住院時(shí)間；發(fā)病時(shí)間超過48h的重癥患兒依然可能會(huì)從抗病毒治療中獲益。非重癥且無重癥流感高危因素的患兒，在發(fā)病48h內(nèi)，應(yīng)充分評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和獲益后再考慮是否給予抗病毒治療[\t"/CN101070202019/_blank"37]。有重癥流感高危因素的兒童包括：年齡<5歲的兒童(年齡<2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥)；伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病(高血壓除外)、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、免疫功能抑制等?？笽V藥物預(yù)防不能代替疫苗接種，只能作為沒有接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫能力的重癥流感高危人群的預(yù)防措施。對(duì)有重癥流感高危因素的密切接觸者(且未接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫力)進(jìn)行暴露后藥物預(yù)防，建議不要遲于暴露后48h用藥。可使用奧司他韋或扎那米韋，暴露后藥物預(yù)防劑量同治療量，1次/d，使用7d。建議6月齡至5歲兒童優(yōu)先接種流感疫苗[\t"/CN101070202019/_blank"37]。服用NAI預(yù)防和治療期間可以接種流感滅活疫苗或重組流感疫苗。需要注意的是，若兒童計(jì)劃接種流感減毒活疫苗，需確認(rèn)其接種前48h內(nèi)未服用過NAI，且接種后14d內(nèi)也不能服用NAI，否則會(huì)降低疫苗的有效性[\t"/CN101070202019/_blank"38]。奧司他韋(Oseltamivir)奧司他韋是一種乙酯前體NAI藥物，用于甲型和乙型流感的治療和預(yù)防，推薦用法、用量詳見\t"/CN101070202019/_blank"表4、\t"/CN101070202019/_blank"表5[\t"/CN101070202019/_blank"37,\t"/CN101070202019/_blank"39,\t"/CN101070202019/_blank"40,\t"/CN101070202019/_blank"41]。表4兒童奧司他韋治療和暴露后預(yù)防參考劑量和療程Table4ReferencedoseandcourseofOseltamivirtreatmentandpost-exposureprophylaxisinchildren表5腎功能不全者奧司他韋治療及暴露后預(yù)防參考劑量和療程Table5ReferencedoseandcourseofOseltamivirtreatmentandpost-exposureprophylaxisforrenalinsufficiency奧司他韋口服耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為輕度胃腸道反應(yīng)，大多在用藥后2d內(nèi)發(fā)生，隨療程逐漸減輕或消失，與食物同服可減少胃腸道反應(yīng)[\t"/CN101070202019/_blank"42]。對(duì)于13歲以下兒童的流感暴露后預(yù)防、健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的流感患兒、存在免疫抑制的患兒及合并有慢性心臟和/或呼吸道疾病的流感患兒，奧司他韋的安全性和有效性尚不確定。由于早產(chǎn)兒腎功能尚不成熟，藥物清除較慢，對(duì)足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過高，因此早產(chǎn)兒給藥劑量應(yīng)慎重。不推薦用于肌酐清除率<10mL/min的患兒和因嚴(yán)重腎衰竭而需定期進(jìn)行血液透析和/或持續(xù)腹膜透析的患兒；輕中度肝功能不全者治療和預(yù)防流感時(shí)劑量不需要調(diào)整，嚴(yán)重肝功能不全者的藥物安全性和藥代動(dòng)力學(xué)尚無相關(guān)研究。在用藥治療期間，應(yīng)對(duì)患兒的自我傷害和譫妄事件等異常行為進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)[\t"/CN101070202019/_blank"35]。扎那米韋(Zanamivir)扎那米韋可用于7歲以上青少年甲型和乙型流感的治療與預(yù)防[\t"/CN101070202019/_blank"37]，因其口服生物利用度低，僅可通過吸入方式給藥。用法、用量推薦[\t"/CN101070202019/_blank"37]：(1)治療用藥：每次10mg吸入，2次/d(間隔約12h)，療程5d，重癥患兒療程可適當(dāng)延長(zhǎng)；(2)預(yù)防用藥：每次10mg吸入，1次/d，療程7d。常見不良反應(yīng)為鼻部癥狀、頭痛、頭暈、胃腸道癥狀、咳嗽、皮疹等。臨床工作中需注意：扎那米韋雖為吸入給藥，但不能霧化吸入，也不能加入到呼吸機(jī)管路中；慢性呼吸系統(tǒng)疾病患兒，特別是哮喘患兒用藥后發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)慎用[\t"/CN101070202019/_blank"41]；如在使用本藥時(shí)需要使用其他吸入藥物，如支氣管擴(kuò)張劑等，應(yīng)先使用其他藥物再使用本藥。帕拉米韋(Peramivir)帕拉米韋是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)經(jīng)靜脈途徑給藥治療流感的NAI，用于甲型和乙型流感的治療，可用于重癥流感、無法口服奧司他韋或不能耐受扎那米韋吸入的患兒，不推薦作為流感的預(yù)防用藥[\t"/CN101070202019/_blank"43,\t"/CN101070202019/_blank"44,\t"/CN101070202019/_blank"45,\t"/CN101070202019/_blank"46]。用法、用量推薦[\t"/CN101070202019/_blank"37,\t"/CN101070202019/_blank"44]：<30d新生兒6mg/kg，31～90d嬰兒8mg/kg，91d～17歲兒童10mg/kg，靜脈滴注，滴注時(shí)間30min以上，1次/d，療程1～5d，最大劑量600mg，重癥患者療程可適當(dāng)延長(zhǎng)。常見不良反應(yīng)為臨床檢測(cè)值異常(主要表現(xiàn)為網(wǎng)織紅細(xì)胞降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞比降低、淋巴細(xì)胞比升高和三酰甘油升高等)和消化系統(tǒng)癥狀。應(yīng)謹(jǐn)慎與其他經(jīng)腎臟消除的藥物合用，腎功能障礙者慎用，肌酐清除率為10～30mL/min的患兒，應(yīng)調(diào)整治療劑量。3.2.2血凝素抑制劑鹽酸阿比多爾(Arbidol)是血凝素抑制劑，通過以下方式發(fā)揮抗病毒作用：(1)通過激活體內(nèi)2，5-寡聚腺苷酸合成酶，抑制病毒核酸合成；(2)抑制膜融合，阻礙病毒復(fù)制；(3)誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生，具有免疫調(diào)節(jié)作用[\t"/CN101070202019/_blank"47]。體外試驗(yàn)證明阿比多爾對(duì)個(gè)別DNA病毒，如ADV也有一定抑制作用[\t"/CN101070202019/_blank"48]。俄羅斯[\t"/CN101070202019/_blank"46]使用阿比多爾治療2歲以上兒童流感，治療用法用量如下：2～6歲每次50mg，6～12歲每次100mg，>13歲每次200mg，4次/d，療程5d;暴露后預(yù)防劑量同治療劑量，1次/d，連續(xù)服用10～14d；流感季預(yù)防劑量同治療劑量，每周2次，連續(xù)服用3周。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏阿比多爾治療兒童流感的大樣本、多中心臨床研究證實(shí)其安全性和有效性，試用時(shí)可參考俄羅斯的推薦治療方案調(diào)整單次劑量。在臨床應(yīng)用進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物療效，出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止使用。我國(guó)研究者曾試用阿比多爾治療COVID-19患者，其有效性仍需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證[\t"/CN101070202019/_blank"49,\t"/CN101070202019/_blank"50,\t"/CN101070202019/_blank"51]。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。3.2.3核酸內(nèi)切酶抑制劑巴洛沙韋(Baloxavir)主要通過抑制流感病毒帽子依賴的核酸內(nèi)切酶活性發(fā)揮作用[\t"/CN101070202019/_blank"52]。研究顯示，巴洛沙韋對(duì)流感癥狀的緩解率與奧司他韋相當(dāng)，但抑制病毒效果優(yōu)于奧司他韋。FDA已批準(zhǔn)巴洛沙韋可用于治療12歲及以上患者的急性單純性流感，我國(guó)尚未上市，但現(xiàn)已進(jìn)入新藥快速審評(píng)通道。其用法、用量如下[\t"/CN101070202019/_blank"53,\t"/CN101070202019/_blank"54]：癥狀出現(xiàn)的48h內(nèi)單次服用，體質(zhì)量40～80kg劑量為40mg；體質(zhì)量≥80kg劑量為80mg。國(guó)內(nèi)試用時(shí)可參考美國(guó)治療方案調(diào)整單次劑量。其不良反應(yīng)與奧司他韋類似，但發(fā)生率略低(20.7%)[\t"/CN101070202019/_blank"52]，目前<12歲的兒童尚未評(píng)估其安全性和有效性，由于其上市時(shí)間尚短，需要更多的臨床研究進(jìn)行療效和安全性評(píng)估。3.2.4RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋(Favipiravir)是一種前體藥，本身沒有抗病毒活性，其進(jìn)入體內(nèi)后可快速轉(zhuǎn)化為法匹拉韋核苷三磷酸(M6)形式，M6通過模擬鳥苷三磷酸(GTP)競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，從而抑制病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮抗病毒作用；M6還可滲入病毒基因，通過誘發(fā)致命性的突變發(fā)揮抗病毒作用。目前國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)證為治療成人新型或復(fù)發(fā)流感，成人療程為5d，第1天，每次1600mg，2次/d；從第2天至第5天，每次600mg，2次/d，口服給藥[\t"/CN101070202019/_blank"55]。我國(guó)有研究者嘗試使用法匹拉韋治療成人COVID-19患者，其療效和安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[\t"/CN101070202019/_blank"56,\t"/CN101070202019/_blank"57,\t"/CN101070202019/_blank"58]。其不良反應(yīng)為血尿酸增加、腹瀉、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等。兒童用法用量尚不明確。不推薦在兒童病毒感染性呼吸道疾病使用。3.2.5離子通道M2阻滯劑離子通道M2阻滯劑主要包括金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)，僅對(duì)甲型流感病毒(IAV)有效，但目前監(jiān)測(cè)資料顯示IAV對(duì)其耐藥，國(guó)內(nèi)外流感相關(guān)指南均不建議使用[\t"/CN101070202019/_blank"37,\t"/CN101070202019/_blank"41,\t"/CN101070202019/_blank"59]。常見不良反應(yīng)為眩暈、失眠及惡心、嘔吐等消化道癥狀，另外，該類藥物的治療量和中毒量接近，對(duì)嬰幼兒和老年人的肝腎功能和神經(jīng)系統(tǒng)損傷較重[\t"/CN101070202019/_blank"60]。我國(guó)NMPA為了保護(hù)兒童用藥安全，曾提出藥物安全警示和要求：部分可用于治療普通感冒的小兒復(fù)方制劑及中成藥，如氨金黃敏顆粒、小兒氨酚烷胺顆粒及小兒復(fù)方氨酚烷胺片等因含有金剛烷胺或金剛乙胺成分，需要按照強(qiáng)制性要求修改說明書，在"禁忌"項(xiàng)中增加了"因缺乏新生兒和1歲以下嬰兒安全性和有效性的數(shù)據(jù)，新生兒和1歲以下嬰兒禁用本品"，將"5歲以下兒童應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用"修訂為"5歲以下兒童不推薦使用"。因此在臨床診療過程中需要注意相關(guān)復(fù)方制劑中有無該藥成分[\t"/CN101070202019/_blank"61]。3.3抗DNA病毒藥物3.3.1核苷類似物核苷類似物是化學(xué)合成的抗病毒藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于修飾和合成。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的有更昔洛韋(Ganciclovir)、阿昔洛韋(Acyclovir)、纈更昔洛韋(Valganciclovir)、阿糖腺苷(AdenosineArabinoside)等。更昔洛韋更昔洛韋進(jìn)入細(xì)胞磷酸化后競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞DNA中，從而抑制DNA的合成[\t"/CN101070202019/_blank"35]。對(duì)CMV、單純皰疹病毒(HSV)-Ⅰ型、HSV-Ⅱ型、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)具有抑制作用，是目前CMV感染的首選藥物[\t"/CN101070202019/_blank"62,\t"/CN101070202019/_blank"63]。更昔洛韋治療CMV性肺炎患兒的用法、用量如下：誘導(dǎo)治療，每次5mg/kg，每12h1次，靜脈滴注，持續(xù)2～3周；維持治療，每次5mg/kg，1次/d，連續(xù)5～7d，總療程3～4周[\t"/CN101070202019/_blank"62]。腎功能不全者參考用量詳見\t"/CN101070202019/_blank"表6[\t"/CN101070202019/_blank"35]。表6腎功能不全者更昔洛韋參考治療方法Table6ReferencetreatmentofGanciclovirforrenalinsufficiency更昔洛韋常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、皮疹、藥物熱、消化道反應(yīng)等；對(duì)本藥和阿昔洛韋過敏者、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少者(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L或血小板計(jì)數(shù)<25×109/L)禁用；12歲以下兒童使用應(yīng)充分權(quán)衡利弊[\t"/CN101070202019/_blank"35]。阿昔洛韋阿昔洛韋進(jìn)入被皰疹病毒、EB病毒或CMV感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒胸苷激酶或細(xì)胞激酶，從而抑制DNA的合成。臨床主要用于治療HSV感染(包括HSV腦炎)、水痘-帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘，嚴(yán)重水痘并發(fā)癥，如水痘肺炎[\t"/CN101070202019/_blank"35,\t"/CN101070202019/_blank"42]。兒童用法、用量[\t"/CN101070202019/_blank"35,\t"/CN101070202019/_blank"42,\t"/CN101070202019/_blank"64]：(1)免疫缺陷者合并水痘或嚴(yán)重水痘并發(fā)癥，如水痘肺炎，嬰兒與12歲以下小兒，按體表面積每次500mg/m2或按體質(zhì)量每次10mg/kg，3次/d，每8h給藥1次，靜脈滴注，共7～10d；(2)HSV腦膜炎治療，嬰兒與12歲以下小兒，按體表面積每次500mg/m2或按體質(zhì)量每次10mg/kg，3次/d，每8h給藥1次，靜脈滴注，療程共14～21d；(3)12歲以上按成人量；(4)小兒最高劑量為每8h按體表面積500mg/m2(10mg/kg)。我國(guó)NMPA對(duì)阿昔洛韋引發(fā)急性腎衰竭和臨床不合理用藥給出了藥物安全警示，兒童應(yīng)慎用或在密切監(jiān)測(cè)下使用[\t"/CN101070202019/_blank"65,\t"/CN101070202019/_blank"66]。常見不良反應(yīng)為注射部位炎癥或靜脈炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹、皮疹、消化道癥狀、蛋白尿、肝腎功能異常等。纈更昔洛韋纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物[\t"/CN101070202019/_blank"35]，藥理作用與更昔洛韋相似。可用于治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患兒的CMV性肺炎。纈更昔洛韋具有骨髓抑制、肝毒性、致癌性和生殖系統(tǒng)毒性。主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞和血小板減少、中樞系統(tǒng)反應(yīng)(發(fā)熱、頭痛、失眠等)。由于兒童用藥的安全性和有效性不明確，不常規(guī)推薦兒童使用本藥。在新生兒癥狀性先天CMV感染中應(yīng)用纈更昔洛韋，可能有助于改善聽力[\t"/CN101070202019/_blank"67]。為了防止低體質(zhì)量、低體表面積和低血清肌酐水平的兒童過量用藥，美國(guó)FDA在2010年更新了纈更昔洛韋口服片劑和溶液劑的劑量[\t"/CN101070202019/_blank"68]，批準(zhǔn)纈更昔洛韋可用于4個(gè)月以上器官移植患兒[\t"/CN101070202019/_blank"67,\t"/CN101070202019/_blank"69,\t"/CN101070202019/_blank"70,\t"/CN101070202019/_blank"71]。阿糖腺苷阿糖腺苷[\t"/CN101070202019/_blank"35]可用于治療皰疹病毒感染所致的單純皰疹性唇炎、齦口炎、腦炎，但兒童用法用量尚不明確。注射用單磷酸阿糖腺苷可引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[\t"/CN101070202019/_blank"72]。嚴(yán)重病例報(bào)告中過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、發(fā)紺等嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例占該藥嚴(yán)重報(bào)告數(shù)的61.97%。注射用單磷酸阿糖腺苷還可能會(huì)引起精神障礙和神經(jīng)系統(tǒng)損害(占11.54%)，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)有震顫、四肢麻木、驚厥、意識(shí)障礙、幻覺、錯(cuò)亂等；也可能會(huì)發(fā)生血液系統(tǒng)損害(占6.25%)，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板數(shù)減少等。國(guó)家藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中注射用單磷酸阿糖腺苷的報(bào)告數(shù)量呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告較多，超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象比較突出，14歲以下兒童使用注射用單磷酸阿糖腺苷發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)告約占80%。因此我國(guó)NMPA曾對(duì)阿糖腺苷給予了藥物安全警示[\t"/CN101070202019/_blank"73,\t"/CN101070202019/_blank"74]，目前尚無兒童應(yīng)用本藥物的安全性和有效性的系統(tǒng)研究資料，不推薦在兒童病毒感染性呼吸道疾病使用。西多福韋(Cidofovir)西多福韋是一種新的抑制DNA聚合酶的抗病毒藥物[\t"/CN101070202019/_blank"75]，尚未在我國(guó)上市。該藥可用于CMV感染和HSV感染等疾病[\t"/CN101070202019/_blank"76,\t"/CN101070202019/_blank"77,\t"/CN101070202019/_blank"78]，針對(duì)免疫低下兒童的腺病毒肺炎有個(gè)案報(bào)道[\t"/CN101070202019/_blank"79,\t"/CN101070202019/_blank"80,\t"/CN101070202019/_blank"81]，證實(shí)了其對(duì)腺病毒的抗病毒活性，但兒童治療還需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證其臨床療效和安全性。不良反應(yīng)主要為腎毒性，還可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減低、眼壓減低、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、貧血等[\t"/CN101070202019/_blank"82,\t"/CN101070202019/_blank"83]。目前無明確針對(duì)病毒感染性呼吸道疾