藥物一致性評價介紹學(xué)習(xí)教案

內(nèi)容政策背景基本現(xiàn)狀與諾華相關(guān)產(chǎn)品存在問題面臨風(fēng)險應(yīng)對(yìngduì)策略1第1頁/共27頁第一頁，共28頁。背景(bèijǐng)全民(quánmín)醫(yī)保體系基本建成/醫(yī)保體系下的仿制藥替代控費策略醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模的高速增長與粗放/低質(zhì)低水平重復(fù)產(chǎn)能過剩/市場惡性競爭國際化/科學(xué)治理2第2頁/共27頁第二頁，共28頁。現(xiàn)狀(xiànzhuàng)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批(shěnpī)制度的意見》國發(fā)【2015】44號仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請，市場惡性競爭，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距；提高仿制藥質(zhì)量。加快仿制藥質(zhì)量一致性評價，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價。

國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知國發(fā)〔2012〕5號存在的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距。現(xiàn)行藥品市場機(jī)制不健全，藥品價格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品原研藥與仿制藥價格差距大3第3頁/共27頁第三頁，共28頁。CFDA曾于2008年組織過一次摸底抽查(chōuchá)，選擇部分國產(chǎn)仿制藥與原研藥進(jìn)行體外溶出試驗比較，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊，無一能達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)。低水平仿制和惡性低價競爭使得中國仿制藥普遍盈利能力較差，行業(yè)平均毛利率只有5%-10%，遠(yuǎn)低于國際上仿制藥平均40%-60%的毛利率。4第4頁/共27頁第四頁，共28頁。

仿制(fǎngzhì)藥一致性評價的主要目標(biāo)提高仿制藥質(zhì)量，達(dá)到與原研藥品質(zhì)量和療效(liáoxiào)一致建立我國化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑參比制劑目錄逐步建立上市后化學(xué)藥品仿制藥質(zhì)量評價體系提高行業(yè)集中度，推動醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)新5對提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國際競爭能力，都具有十分(shífēn)重要的意義第5頁/共27頁第五頁，共28頁。一致性評價(píngjià)獲益鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作。通過一致性評價的藥品品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布。藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注；開展藥品上市許可持有人制度試點區(qū)域的企業(yè)，可以申報作為(zuòwéi)該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。

6第6頁/共27頁第六頁，共28頁。

仿制(fǎngzhì)藥一致性評價的具體任務(wù)2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基本藥物目錄中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑。292個品種，17897個批準(zhǔn)文號，1883個藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價。其中需開展臨床有效性試驗和存在(cúnzài)特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。

化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。7第7頁/共27頁第七頁，共28頁。確定參比制劑(zhìjì)遴選原則參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認(rèn)的同種藥品。仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。原研藥品是指境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為(zuòwéi)上市依據(jù)的藥品國際公認(rèn)的同種藥物是指在歐盟、美國、日本獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。8第8頁/共27頁第八頁，共28頁。選擇(xuǎnzé)原則參比制劑首選國內(nèi)上市的原研藥品。作為參比制劑的進(jìn)口原研藥品應(yīng)與其原產(chǎn)國上市藥品一致。若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。（二）若原研藥品未在國內(nèi)上市或有證據(jù)(zhèngjù)證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國內(nèi)上市國際公認(rèn)的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應(yīng)與被列為參比制劑國家的上市藥品一致。（三）若原研藥品和國際公認(rèn)的同種藥物均未在國內(nèi)上市，可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。9第9頁/共27頁第九頁，共28頁。合理選用評價(píngjià)方法藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行一致性評價生物等效性定義如下：10在相似的試驗條件下單次或多次給予相同(xiānɡtónɡ)劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。第10頁/共27頁第十頁，共28頁。

藥代動力學(xué)（藥動學(xué)）研究(yánjiū)：對于大多數(shù)藥物而言，生物等效(děnɡxiào)性研究著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機(jī)體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進(jìn)行比較。在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的生物等效(děnɡxiào)性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學(xué)參數(shù)作為終點指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學(xué)終點指標(biāo)Cmax和AUC進(jìn)行評價。如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進(jìn)行生物等效(děnɡxiào)性研究。11第11頁/共27頁第十一頁，共28頁。

生物等效(děnɡxiào)性研究(BE)和臨床研究(CR)異同BECR 研究對象 健康者健康者目標(biāo)適應(yīng)癥患者特殊人群 樣本數(shù) 18－24例大規(guī)模廣范圍實驗時間短期，少則幾天長期，多至數(shù)年優(yōu)缺點快速，片面全面系統(tǒng)，人力財力耗費大 12第12頁/共27頁第十二頁，共28頁。

各國對于生物等效性的評價標(biāo)準(zhǔn)不同主要(zhǔyào)國家/地區(qū)對于藥代動力學(xué)參數(shù)的規(guī)定國家/地區(qū) 90%CI AUC0-t% Cmax% 是否需滿足(mǎnzú)進(jìn)食和空腹兩種狀態(tài) 加拿大90-112 80-125 是 美國 80-125 80-125 是 歐盟 90-111 90-111 依藥物而定 澳大利亞80-125 80-125 否 日本 80-125 80-125 否 中國80-125 70-143 否 13第13頁/共27頁第十三頁，共28頁。我國標(biāo)準(zhǔn)低于國際通行的標(biāo)準(zhǔn)，造成(zàochénɡ)不同仿制藥之間Cmax的區(qū)別可高達(dá)1倍以上，而Cmax過低可能影響療效，過高則可能超出安全范圍。14第14頁/共27頁第十四頁，共28頁。

仿制藥生物(shēngwù)等效性評價及其應(yīng)用的局限性生物等效性(Bioequivalence，BE)：指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物(yàowù)在相同的試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。等效判斷標(biāo)準(zhǔn)要求受試制劑AUC的90％可信限在參比制劑的80％-125％之內(nèi)。15第15頁/共27頁第十五頁，共28頁。

WHO關(guān)于藥物(yàowù)一致性評價的相關(guān)定義16藥學(xué)(yàoxué)等效性活性成分相同劑型相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同或可比較生物等效性藥劑學(xué)等效性或藥物替代性生物利用度相似：峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時（Tmax）、總暴露量（藥時曲線下面積，AUC）治療等效性活性成分相同臨床上安全性和有效性相同第16頁/共27頁第十六頁，共28頁。

生物(shēngwù)等效性≠生物(shēngwù)利用度仿制藥與原研藥的生物等效性≠仿制藥具有原研藥100%的生物利用度仿制藥要求與原研藥（對照藥品）進(jìn)行質(zhì)量對比(duìbǐ)研究和生物等效性研究，藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC及Cmax在80～125%之內(nèi)均可認(rèn)為兩者具有生物等效性17第17頁/共27頁第十七頁，共28頁。仿制(fǎngzhì)藥一致性評價工作進(jìn)展182013,7,11,CFDA公布75個評價品種名單其中15個試點產(chǎn)品于2013年7月31日前完成評價方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定(zhìdìng)Votalin25mgECT其它于2013年9月30日前評價方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定(zhìdìng)Diovan80mgHGCLotensin5mg,10mgFCTTegretol200mgTAB2013,12,31，NIFDC發(fā)布3個產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見MetoprololTartrateTablets（酒石酸美托洛爾片）AmbroxolHydrochlorideTablets（氨溴索片）TerazosinHydrochlorideTablets（鹽酸特拉唑嗪片）2014,2,21，NIFDC發(fā)布2個產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見CefuroximeAxetilTablets（頭孢呋辛酯片）NevirapineTablets（奈韋拉平片）2015,2-8，NIFDC專家組討論12個產(chǎn)品的溶出曲線方法LoratadineTablets（氯雷他定片）AmlodipineBesylateTablets（苯磺酸氨氯地平片）EstazolamTablets（艾司唑侖片）RisperidoneTablets（利培酮片）Ibuprofentablets（布洛芬片）DomperidoneTablets（多潘立酮片）PravastatinSodiumTablets（普伐他汀鈉片）CefiximeCapsules（頭孢克肟膠囊）RibavirinCapsules（利巴韋林膠囊）FamotidineTablets（法莫替丁片）AmoxicillinCapsules（阿莫西林膠囊）AlbendazoleTablets（阿苯達(dá)唑片）第18頁/共27頁第十八頁，共28頁。諾華產(chǎn)品在一致性評價(píngjià)工作中的現(xiàn)狀

19Votalin25mgECT第一批15個試點評價產(chǎn)品之一，2012年11月啟動北京市藥品檢驗所負(fù)責(zé)(fùzé)建立溶出曲線方法由于腸溶制劑各個企業(yè)的處方差異大而暫停Lotensin5mg,10mgFCT第二批評價目錄，2013年5月啟動深圳市藥品檢驗所負(fù)責(zé)(fùzé)建立溶出曲線，2015年3月提交一致性評價辦公室專家組還未對深圳所建立的方法進(jìn)行審核Tegretol100mg,200mgTAB第二批評價目錄，2013年7月啟動山東省食品藥品檢驗所負(fù)責(zé)(fùzé)建立溶出曲線仿制藥是100mg,諾華只有200mgDiovan80mgHGC第二批評價目錄，2013年4月啟動中國食品藥品檢定研究院負(fù)責(zé)(fùzé)建立溶出曲線內(nèi)部組成了跨部門的工作組，包括了TRDCN,TRDGlobal,DRA,PhamaOps針對溶出曲線方法與NIFDC召開了2次面對面的會議，2次電話會議為Diovan作為參比制劑奠定了基礎(chǔ)NIFDC對溶出曲線方法正在進(jìn)行進(jìn)一步完善中第19頁/共27頁第十九頁，共28頁。2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種涉及諾華產(chǎn)品(chǎnpǐn)包括2018年底前須完成仿制(fǎngzhì)藥一致性評價品種目錄（截至2016年3月5日）20品名劑型規(guī)格卡馬西平片劑0.1（我們0.2）纈沙坦膠囊膠囊80MG環(huán)孢素膠囊膠囊（我們軟膠囊）已批準(zhǔn)所有規(guī)格第20頁/共27頁第二十頁，共28頁。生物等效性研究(yánjiū)面臨困境BE試驗資源CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號）涉及承接人體生物等效性試驗和一期臨床試驗的82家機(jī)構(gòu)，僅53家臨床試驗機(jī)構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗。BE臨床價格大幅飆升臨床基地參與一致性評價(píngjià)態(tài)度冷淡21第21頁/共27頁第二十一頁，共28頁。仿制(fǎngzhì)藥面臨的局限仿制藥替代原研藥，目前時機(jī)尚未成熟我國仿制品質(zhì)量與原研藥尚存差距生物等效與臨床等效存在鴻溝制備工藝、構(gòu)型、輔料甚至包裝儲存等因素均可能影響藥物療效仿制藥療效與安全性尚缺乏有力循證證據(jù)驗證未來隨著多方面監(jiān)管措施(cuòshī)逐步完善，仿制藥質(zhì)量與安全性有所提升后，與原研藥的博弈才將真正展開22第22頁/共27頁第二十二頁，共28頁。仿制藥一致性評價存在(cúnzài)的問題23時間緊和涵蓋(hánɡài)的范圍廣2018年底之前完成2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基藥目錄（2012年版）中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑參比制劑的選擇和可及性日本和美國FDA對仿制藥再評價之前，首先公布參比制劑參比制劑首選原研藥品，目前僅27-30%原研參比制劑，其它參比制劑如何選定？存在大量與原研藥品不同規(guī)格、不同劑型、不同鹽基的仿制藥如何評價？（纈沙坦片40mg,纈沙坦分散片等）體外溶出曲線評價標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定目前僅公示5個產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見仿制藥專家組討論了12個產(chǎn)品的溶出方法新起草的法規(guī)強(qiáng)調(diào)企業(yè)是建立溶出曲線方法的主體生物等效性研究采用體外溶出度試驗方法進(jìn)行評價的，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生