個(gè)體化方案對(duì)幽門螺桿菌根除治療的多中心RCT研究

PAGEPAGE2個(gè)體化方案對(duì)幽門螺桿菌根除治療的多中心RCT研究主要研究者：潘杰副主任醫(yī)師負(fù)責(zé)單位：溫州市中心醫(yī)院參加單位:溫州市中心醫(yī)院溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院瑞安市人民醫(yī)院蒼南縣人民醫(yī)院平陽縣人民醫(yī)院統(tǒng)計(jì)單位:溫州市中心醫(yī)院申報(bào)單位：溫州市中心醫(yī)院一、研究背景與目的：關(guān)于幽門螺桿菌（Hp）感染的治療，現(xiàn)在普遍認(rèn)為滿意的根除方案，其根除率應(yīng)達(dá)85%以上，且不引起嚴(yán)重的臨床反應(yīng)和細(xì)菌耐藥性。但隨著抗生素的廣泛使用，越來越多的Hp對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥，人群感染耐藥性Hp的比例越來越高。在根除治療過程中，由于細(xì)菌耐藥、變異等因素均隨時(shí)間的推移而變化，任何治療方案其根除Hp的治療效果也不是一成不變。根治失敗的原因多種多樣，包括抗生素的選擇、患者依從性、地區(qū)因素、宿主因素、PPI代謝等，其中細(xì)菌耐藥是最主要的原因，如何正確選擇抗生素并制定個(gè)體化治療方案是根治Hp成功的關(guān)鍵。目前國(guó)內(nèi)外中有關(guān)Hp的根除治療方案較多，根據(jù)是否行Hp培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)可分為不行藥敏試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)性治療與根據(jù)藥敏試驗(yàn)的個(gè)體化治療，但兩者根除率是否存在差異尚無明確定論；本研究的目的是通過對(duì)溫州地區(qū)Hp感染患者開展多中心RCT研究，比較根除Hp經(jīng)驗(yàn)性方案與個(gè)體化方案（根據(jù)Hp培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥）的根除率，探討個(gè)體化方案在Hp高耐藥地區(qū)（克拉霉素耐藥率>20%）根除治療中的效果。二、臨床資料：研究對(duì)象：2013.12-2014.6間就診于溫州市5個(gè)縣市區(qū)醫(yī)院（溫州市中心醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、瑞安市人民醫(yī)院、蒼南縣人民醫(yī)院、平陽縣人民醫(yī)院），13C尿素呼氣試驗(yàn)陽性，依據(jù)“第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告及歐洲馬斯特里赫特Ⅳ/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告”推薦并同意行Hp根除治療的患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴_(tái)年齡18～70歲，男女不限，均為初治患者；⑵_因腹痛、腹脹、反酸、噯氣、惡心、嘔吐、燒心、胸痛、嘔血、黑便等等不適癥狀就診；⑶_近2周內(nèi)未使用抗生素、鉍劑、H2受體拮抗劑或PPI制劑；⑷_13C呼氣試驗(yàn)陽性；⑸_同意行胃鏡檢查取胃黏膜活檢組織標(biāo)本進(jìn)行Hp培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)；⑹_同意進(jìn)行Hp根除治療，并愿意配合醫(yī)生進(jìn)行根除療效的隨訪調(diào)查。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴_(tái)嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者；⑵_妊娠或哺乳期婦女；⑶_有活動(dòng)性出血、穿孔、幽門梗阻、癌癥并發(fā)癥者；⑷_有食管、胃腸手術(shù)史者；⑸_患者不能正確表達(dá)自己的主訴，如精神病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥者；⑹_同時(shí)服用非甾體抗炎藥或酗酒者；⑺_對(duì)青霉素藥物過敏者。三、研究設(shè)計(jì)：1.本研究采用分層隨機(jī)分組方式，將所有入組患者隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字表）分為三組（預(yù)期每組100例，由5家醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行，每家醫(yī)院60例，每組20例），均行胃鏡檢查、Hp培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)；病例分配如下：中心編碼參加單位病例數(shù)分配經(jīng)驗(yàn)四聯(lián)組個(gè)體三聯(lián)組個(gè)體四聯(lián)組01溫州市中心醫(yī)院20例20例20例02溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院20例20例20例03瑞安市人民醫(yī)院20例20例20例04蒼南縣人民醫(yī)院20例20例20例05平陽縣人民醫(yī)院20例20例20例2.分組情況：⑴_(tái)經(jīng)驗(yàn)四聯(lián)組：在研究的全過程中對(duì)藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行隱藏，該組患者給予“阿莫西林1.0gbid+克拉霉素0.5gbid+PPI(埃索美拉唑或雷貝拉唑)標(biāo)準(zhǔn)劑量bid+鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量bid”；⑵_個(gè)體化三聯(lián)：根據(jù)藥敏結(jié)果給予“阿莫西林1.0gbid+克拉霉素0.5gbid+PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量bid”；⑶_個(gè)體化四聯(lián)：根據(jù)藥敏結(jié)果給予“阿莫西林1.0gbid+克拉霉素0.5gbid+PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量bid+鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量bid”。3.對(duì)個(gè)體化方案的進(jìn)一步說明:⑴_(tái)如個(gè)體化組培養(yǎng)陰性，則予相應(yīng)四聯(lián)方案治療，但結(jié)果仍按原方案統(tǒng)計(jì)；⑵_如出現(xiàn)克拉霉素和/或阿莫西林耐藥情況，則換用其他敏感抗生素（如阿莫西林+左氧氟沙星；阿莫西林+呋喃唑酮；四環(huán)素+呋喃唑酮等“共識(shí)意見”推薦方案），但結(jié)果仍按原方案統(tǒng)計(jì)；⑶_個(gè)體化方案患者Hp根除治療前如有癥狀需治療，可給予不影響Hp根除的藥物，如某些胃粘膜保護(hù)劑等。4.療程均為14天，停藥后8周復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)確定是否已根除成功四、統(tǒng)計(jì)分析本臨床試驗(yàn)采用兩種分析方案，分別為治療意向性分析（Intention-to-treatAnalysis）和符合研究方案分析（Per-protocolAnalysis），得出三組治療方案的Hp根除率，采用多個(gè)實(shí)驗(yàn)組間兩兩比較的Χ2檢驗(yàn)，P值小于0.05將被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。五、結(jié)果分析與討論：1.分析各組患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果與Hp根除情況，探討藥敏試驗(yàn)在指導(dǎo)Hp根除治療中的作用；2.通過意向治療性分析與符合方案集分析得出三組治療方案的Hp根除率，兩兩比較各組方案的根除率，探討根據(jù)藥敏試驗(yàn)的個(gè)體化治療在克拉霉素高耐藥地區(qū)Hp根除治療中的價(jià)值。五、基本流程所有符合標(biāo)準(zhǔn)患者行胃鏡檢查，取活檢并行Hp培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)后入組所有符合標(biāo)準(zhǔn)患者行胃鏡檢查，取活檢并行Hp培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)后入組個(gè)體化三聯(lián)組培養(yǎng)陰性患者給予經(jīng)驗(yàn)四聯(lián)方案培養(yǎng)陽性且阿莫西林與克拉霉素均敏感者，予個(gè)體化三聯(lián)方案培養(yǎng)陽性但阿莫西林和/或克拉霉素耐藥者，予其他敏感藥物的三聯(lián)方案隱藏藥敏試驗(yàn)結(jié)果，直接給予經(jīng)驗(yàn)四聯(lián)方案培養(yǎng)陽性且阿莫西林與克拉霉素均敏感者，予個(gè)體化四聯(lián)方案培養(yǎng)陽性但阿莫西林和/或克拉霉素耐藥，予其他敏感藥物的四聯(lián)方案培養(yǎng)陰性患者給予經(jīng)驗(yàn)四聯(lián)方案療程結(jié)束后8周復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)四聯(lián)組個(gè)體化四聯(lián)組參考文獻(xiàn)1.CosmeA,MontesM,MartosM,etal.UsefulnessofantimicrobialsusceptibilityintheradicationofHelicobacterpylori.ClinMicrobiolInfect.2013Apr;19(4):379-83.GopalR,ElamuruganTP,KateV,etal.StandardtripleversuslevofloxacinbasedregimenforeradicationofHelicobacterpylori.WorldJGastrointestPharmacolTher.2013May6;4(2):23-7.MalfertheinerP,BazzoliF,DelchierJC,etal.Helicobacterpylorieradicationwithacapsulecontainingbismuthsubcitratepotassium,metronidazole,andtetracyclinegivenwithomeprazoleversusclarithromycin-basedtripletherapy:arandomised,open-label,non-inferiority,phase3trial.Lancet,2011,377(9769):905-913.ZhengQ,ChenWJ,LuH,etal.Comparisonoftheefficacyoftripleversusquadrupletherapyontheeradicationofandantibioticresistance.JDigDis,2010,11(5):313318.DiCaroS,FiniL,DaoudY,etal.Levofloxacin/amoxicillin-basedschemesvsquadrupletherapyforHelicobacterpylorieradicationinsecond-line.WorldJGastroenterol.2012Oct28;18(40):5669-78.GisbertJP,Molina-InfanteJ,MarinAC,etal.Second-linerescuetripletherapywithlevofloxacinafterfailureofnon-bismuthquadruple"sequential"or"concomitant"treatmenttoeradicateH.pyloriinfection.ScandJGastroenterol.2013Apr5.KateV,KalayarasanR,AnanthakrishnanN,etal.SequentialTherapyVersusStandardTriple-DrugTherapyforHelicobacterpyloriEradication:aSystematicReviewofRecentEvidence.Drugs.2013Apr27.LiouJM,ChenCC,ChenMJ,etal.Sequentialversustripletherapyforthefirst-linetreatmentofHelicobacterpylori:amulticentre,open-label,randomisedtrial.\o"Lancet."Lancet.2013Jan19;381(9862):205-13.JavidG,ZargarSA,BhatK,etal.EfficacyandsafetyofsequentialtherapyversusstandardtripletherapyinHelicobacterpylorieradicationinKashmirIndia:arandomizedcomparativetrial.IndianJGastroenterol.2013Mar21.PengSu,YoumingLi,HongzhangLi,etal.AntibioticResistanceofHelicobacterPyloriIsolatedintheSoutheastCoastalRegionofChina.Helicobacter.2013Feb19.MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainCA,AthertonJ,AxonAT,BazzoliF,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection--theMaastrichtIV/FlorenceConsensusReport.Gut.2012May;61(5):646-64.WenzhenY,YuminL,QuanlinG,KehuY,LeiJ,DonghaiW,etal.Isantimicrobialsusceptibilitytestingnecessarybeforefirst-linetreatmentforHelicobacterpyloriinfection?Meta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Internalmedicine.2010;49(12):1103-9.MegraudF.Helicobacterpyloriandantibioticresistance.Gut.2007Nov;56(11):1502.MegraudF,LehoursP.Helicobacterpyloridetectionandantimicrobialsusceptibilitytesting.Clinicalmicrobiologyreviews.2007Apr;20(2):280-322.GrahamDY,FischbachL.Helicobacterpyloritreatmentintheeraofincreasingantibioticresistance.Gut.2010Aug;59(8):1143-53.ItoM.[CurrentstatusofdiagnosisofH.pyloriinfection].NihonrinshoJapanesejournalofclinicalmedicine.2013Aug;71(8):1381-6.KodamaM,MurakamiK,OkimotoT,FujiokaT.[Theeffect