11項(xiàng)目十一-氣霧劑教學(xué)課件

藥學(xué)類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材《生物藥物制劑技術(shù)》主編孔慶新、李思陽。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。編委項(xiàng)目十一氣霧劑

教學(xué)目標(biāo)＊

掌握氣霧劑的特點(diǎn)、分類、吸收及其處方組成。＊

掌握氣霧劑的制備工藝（容器閥門系統(tǒng)的處理與裝配、藥物的配制、分裝和充填拋射劑）和質(zhì)量檢查。＊

學(xué)會(huì)氣霧劑的處方及工藝分析。＊

具有綜合應(yīng)用知識(shí)分析解決氣霧劑技能。一、氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑

系指藥物經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后，進(jìn)入呼吸道深部、腔道粘膜或皮膚發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。氣霧劑(aerosols)※系指含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮膚及空間消毒的制劑。氣霧劑(aerosol)粒徑：50μm以下噴出狀態(tài)：細(xì)霧狀氣溶膠、煙霧狀、泡沫狀或細(xì)流治療作用：局部作用：皮膚、腔道全身作用：肺部吸入吸收類似制劑噴霧劑（sprays）

系指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特定的裝置中，使用時(shí)借助手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮膚及空間消毒的制劑。類似制劑吸入粉霧劑（powderaerosolsforinhalation）

系指微粉化藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑，又稱干粉末吸入劑（drypowderinhalers，DPI）1.彈簧桿2.主體3.致孔針4.不銹鋼彈簧節(jié)5.藥物膠囊6.扇葉推進(jìn)器7.口吸器

※二、氣霧劑的肺部吸收

噴出物到達(dá)肺部的路線

氣管→

支氣管→肺泡管→肺泡嚢粒子徑

――――――――――-由大到小順序

60μm---------------6μm----2μm以下、0.5μm

粒子過小會(huì)隨呼氣而排出·（一）

肺部吸收特點(diǎn)小大大中小注﹥60μm﹤6μm

﹤2μm巨大的肺泡表面積豐富的毛細(xì)血管：表面積大，血流量大

極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離：肺泡囊壁由單層細(xì)胞組成，與毛細(xì)血管壁的距離0.5～１μm

個(gè)數(shù)：3億~4億總表面積：70~100m2（體表面積的25倍）速效性的原因？藥物到達(dá)肺泡囊即可快速顯效·1．呼吸的氣流①支氣管以下部位的氣流速度逐漸減慢，多呈層流狀態(tài)，易使藥物細(xì)粒沉積②藥物的分布與呼吸量及呼吸頻率有關(guān)通常粒子的沉積率與呼吸量成正比與呼吸頻率成反比（二）影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素

2．粒子的大小·

肺部局部作用――３～10um發(fā)揮全身作用――0.5～５um

＜0.5um可隨呼氣排出。（二）影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素

3.藥物的性質(zhì)1）藥物最好能溶解于呼吸道的分泌液中－－否則成為異物，對(duì)呼吸道產(chǎn)生刺激。2）分子量――小分子的藥物容易吸收3）脂溶性－―油水分配系數(shù)大的藥物吸收快

若藥物吸濕性大，微粒通過濕度很高的呼吸道時(shí)會(huì)聚集增大，妨礙藥物吸收。

（二）影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素

注※一、特點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：①具有速效和定位作用；②增加藥物的穩(wěn)定性；③使用方便；④生物利用度高；⑤給藥劑量準(zhǔn)確；⑥對(duì)創(chuàng)面的機(jī)械刺激性小。第二節(jié)氣霧劑的概述缺點(diǎn)：①生產(chǎn)成本高；②拋射劑具有致冷效應(yīng)，引起不適與刺激；③氟氯烷烴類拋射劑可致敏心臟，造成心律失常；

④易爆炸、滲漏失效、肺部干擾因素多；※一、特點(diǎn)※二、分類1．按分散系統(tǒng)分類

a.溶液型·b.混懸型·

c.乳劑型·（O/W型、W/O型）2．按醫(yī)療用途分類

a．呼吸道吸入用（局部作用or全身作用）

b．皮膚和粘膜用··

c．空間消毒用·

3．按相組成分類

a.

二相氣霧劑b.

三相氣霧劑

Ⅰ）O/W乳劑型

Ⅱ）W/O乳劑型

Ⅲ）混懸型※二、分類

溶液型氣相（P）液相（P+D）按相組成分類：拋射劑的蒸氣拋射劑＋藥物形成的溶液a.二相氣霧劑氣相（P）液相（O/W）O:P(+D)W:水(+D)內(nèi)相蒸發(fā)泡沫狀①O/W乳劑型

噴射為泡沫狀－－泡沫氣霧劑ｂ．三相氣霧劑（三類）油相(內(nèi)）水相（外）②W/O乳劑型噴射時(shí)為液流W:水(+D)氣相（P）液相（W/O）O:P(+D)外相蒸發(fā)液流油相（外）水相（內(nèi)）ｂ．三相氣霧劑（三類）③混懸型噴出物為細(xì)粉狀

－－粉末氣霧劑氣相（P）液相（S/O）S:DO:P外相蒸發(fā)煙霧狀ｂ．三相氣霧劑（三類）延長(zhǎng)藥物在肺部滯留時(shí)間的制劑學(xué)方法制劑學(xué)方法：如采用脂質(zhì)體、復(fù)合物、微球等制劑學(xué)方法來延長(zhǎng)藥物在肺部的滯留時(shí)間，可縮短研究周期，減少經(jīng)費(fèi)投入，是目前國外大制藥公司熱衷的研究課題。其他方法：如新的化合物的尋找，制備前體藥物而增加藥物的脂溶性等第三節(jié)氣霧劑的組成藥物及附加劑、拋射劑、閥門系統(tǒng)、耐壓容器1.氟氯烷烴類氟里昂（Freon，CFCs）2.碳?xì)浠衔锉?、正丁烷和異丁?.壓縮惰性氣體ＣＯ2Ｎ2ＮＯ等一、拋射劑（propellants）·燃燒！爆炸！高壓、爆炸！不溶于水，可做脂溶性藥物的溶劑常用F11、F12、F114，按不同比例混合對(duì)大氣臭氧層有破壞作用·1.氟氯烷烴類氟里昂（Freon，CFCs）2.碳?xì)浠衔锉?、正丁烷和異丁?.壓縮惰性氣體ＣＯ2Ｎ2ＮＯ等液化后的沸點(diǎn)低，常壓下的蒸汽壓過高，對(duì)容器的耐壓性能要求較高；壓力容易迅速降低，達(dá)不到持久的噴射效果。易燃易爆，不宜單獨(dú)使用，常與氟氯烷烴合用新型拋射劑1.氫氟烷烴類（HFA）四氟乙烷（HFA-134a）和七氟丙烷（HFA-227ea）

2.二甲醚（DME）

目前是最合適的氟里昂替代品，它不含氯，不破壞大氣臭氧層，對(duì)全球氣候變暖的影響明顯低于氯氟烷烴，并且其在人體內(nèi)殘留少，毒性小。

惰性；無腐蝕性，無致癌性，低毒性；壓力適宜；對(duì)極性和非極性物質(zhì)有高度溶解性；水溶性好，尤其適用于水溶性的氣霧劑；對(duì)環(huán)境的污染?。换旌夏軌颢@得不燃性物質(zhì)

氫氟烷烴與氟里昂性質(zhì)比較名稱三氯一氟甲烷二氯二氟甲烷二氯四氟乙烷四氟乙烷七氟丙烷實(shí)驗(yàn)室代碼F11

F12F114HFA-134aHFA-227ea分子式CFCl3CF2Cl2CF2ClCF2ClCF3CFH2CF3CHFCF3蒸氣壓(kPa/20℃)-1.867.611.94.713.99沸點(diǎn)(℃)-23.7-29.83.6-26.1-15.6密度(g/ml)1.491.331.741.231.41介電常數(shù)2.332.042.139.513.94水中溶解度(ppm)130(30℃)120(30℃)110(30℃)2200(25℃)610(25℃)臭氧破壞作用110.700溫室效應(yīng)*133.90.220.7（以三氯一氟甲烷為參照）拋射劑的要求

在常溫下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓；應(yīng)無毒、無致敏性和刺激性；惰性，不與藥物等發(fā)生反應(yīng)；不易燃、不易爆；無色、無臭、無味；價(jià)廉易得

Raoult定律、Dalton氣體分壓定律

拋射劑的用量·氣霧劑的噴射能力取決于拋射劑的用量和自身的蒸汽壓例題：已知F12的分子量為120.9，蒸汽壓（21.1℃）為585KPa,F11的分子量為137.4，蒸汽壓（21.1℃）為92.1KPa，試計(jì)算混合拋射劑F12/F11(30:70)在21.1℃時(shí)的蒸汽壓？

解：根據(jù)Dalton氣體分壓定律絕對(duì)壓=大氣壓+表壓表壓=253.33-101.3=152.03kPa拋射劑的用量要求·

1.溶液型：根據(jù)粒徑的需要而調(diào)節(jié)用量全身：要求粒徑較細(xì)1～5μm，故用量較多外用：要求粒徑較粗50～200μm，故用量較少2.混懸型：用量較高3.乳劑型：泡沫性質(zhì)取決于拋射劑的性質(zhì)與用量壓力高，用量大：有粘稠性、彈性的干泡沫壓力低，用量?。喝彳浀臐衽菽幬铮?/p>

液體、固體——溶液型、混懸型、乳劑型二、藥物與附加劑附加劑：潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、防腐劑等1．玻璃容器

耐壓性、耐撞擊性差··2．金屬容器

耐壓性良好、藥物的穩(wěn)定性易受影響·3．塑料容器

良好的耐壓性、抗撞擊性和防腐性；

但塑料本身的通透性較高，其添加劑會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性，價(jià)格高三、耐壓容器四、閥門系統(tǒng)

有浸入管的定量閥門示意圖閥門的構(gòu)造

各類定量閥門示意圖1.溶液型氣霧劑處方組成：潛溶劑：乙醇、丙二醇等增溶劑：表面活性劑類抗氧劑：Vc

拋射劑：F12/F11、F12/F114、F12/F114/F11、HFA2.乳劑型氣霧劑

要求振搖時(shí)應(yīng)完全乳化成很細(xì)的乳滴，至少1～2分鐘內(nèi)不分離，以保證拋射劑與藥物同時(shí)噴出通常使用混合溶劑·

一、處方類型3.混懸型氣霧劑提高穩(wěn)定性方法：①水分含量要求極低，以免藥物微粒聚集·②藥物粒度極小·③盡量選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物·④調(diào)節(jié)拋射劑和混懸粒子的密度盡量相等·⑤添加助懸劑一、處方類型拋射劑的填充1.壓灌法2.冷灌法二、氣霧劑的制備·優(yōu)點(diǎn)：速度快，對(duì)閥門無影響，壓力穩(wěn)定缺點(diǎn)：需制冷設(shè)備，低溫操作拋射劑損失較多含水品不宜處方舉例溶液型氣霧劑：鹽酸異丙腎上腺素2.5g維生素C1.0g乙醇296.5gF12

適量共制成1000瓶處方舉例溶液型氣霧劑：溴化異丙托品（一水合物）0.374g無水乙醇150.000gHFA-134a844.586g檸檬酸0.040g蒸餾水5.000g共制1000g處方舉例混懸型氣霧劑：沙丁胺醇26.4g油酸適量F11

適量F12

適量共制成1000瓶處方舉例混懸型氣霧劑：沙丁胺醇