體外診斷試劑變更注冊審查指導原則

2/2體外診斷試劑變更注冊審查指導原則（征求意見稿）

體外診斷試劑上市后，注冊人為進一步提高產品質量、滿足法規(guī)及標準要求或完善供應鏈等原因常需要對產品的原材料、生產工藝、反應體系、檢驗方法、預期用途等進行變更。根據醫(yī)療器械生產質量管理體系要求，當上述變化可能影響到產品安全性、有效性時，應當評價變化可能帶來的風險，必要時采取措施將風險降低到可接受水平，同時應當符合相關法規(guī)的要求。

體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產品全生命周期管理的一部分，建議注冊人在對產品設計、生產工藝及質量控制等不斷深入理解的基礎上，對變更進行研究與分類，并主動對已上市產品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新。

一、適用范圍

本指導原則適用于體外診斷試劑的變更注冊，即醫(yī)療器械注冊證及產品技術要求、產品說明書載明的內容發(fā)生變化的情況。本指導原則涵蓋的變更情況包括體外診斷試劑變更注冊申報資料要求及說明中綜述資料部分產品變更情況描述的12種情況。

由于已上市體外診斷試劑變更的復雜性和多樣性，隨著技術的不斷發(fā)展也可能出現(xiàn)新的變更情況，本指導原則舉例說明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產品的全部變更情況。對于未列舉的情況，注冊人可參考本指導原則附錄中案例，根據產品的特點和變更情況開展研究，基于變更對產品安全有效性可能產生影響的技術分析選擇評價或研究的方法，不僅限于本指導原則列舉的內容。

本指導原則僅反映了當前對變更涉及的技術問題的基本認知。隨著認知的不斷深入，評價或研究的方法也將持續(xù)更新，如果通過其他方法獲得充分的證據，證明變更對體外診斷試劑的安全性、有效性不會產生不利影響，也可以采用。

二、變更管理的原則

（一）生產質量管理體系持續(xù)有效運行

注冊人應建立與產品全生命周期相關的質量管理體系并保持有效運行。建立變更控制程序，有效地識別產品設計和開發(fā)的更改。當發(fā)生任何可能影響到產品安全性、有效性的改變時，注冊人均應在進行風險分析的基礎上，科學評價變更對產品安全性、有效性可能產生的影響，在此基礎上進行相應的管理。變更控制程序一般包括更改的識別、評審、驗證、確認、批準后實施。并且應將上述控制產品設計和開發(fā)更改的程序、過程及結果形成文件記錄，適用時在注冊申報資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設計開發(fā)更改的要求。

產品設計和開發(fā)的更改可來源于上市后風險監(jiān)測計劃，包括上市后數據采集和監(jiān)測、風險評估、設計和過程變更等。注冊人應充分積累上市后生產和使用過程的數據，對生產過程和產品設計的變更進行評價和記錄。

（二）風險管理

注冊人應從產品的預期用途和與安全性、有效性有關的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產品風險狀態(tài)的影響。應根據YY/T0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》等標準要求，在風險分析的基礎上，評價變更對于產品風險狀態(tài)的影響。如果增加風險則需通過實施風險控制措施、風險受益分析等手段進行風險控制。在結果顯示變更引發(fā)的剩余風險可接受的情況下，進行產品變更，并形成與產品變化相關的產品風險管理資料。

對于同時發(fā)生多項變更的情況，注冊人應分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產品安全有效性的影響。對于與產品配合使用的其他產品發(fā)生變更的情形（例如提取試劑，樣本保存液等），注冊人應評估變更對包括產品在內的檢測系統(tǒng)安全有效性的影響。

三、體外診斷試劑變更注冊評價流程

體外診斷試劑發(fā)生變化均應通過質量管理體系進行控制，如涉及醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內容發(fā)生變化，需進行變更備案或變更注冊（圖1）。

圖1

注冊人名稱和住所、代理人和代理人住所變化，境內體外診斷試劑生產地址變化并已辦理相應的生產許可，屬于需要變更備案的事項。

對于注冊證及其附件載明的其他內容發(fā)生變化的，一般需要進行變更注冊。

根據117號文發(fā)生的說明書變化，可由注冊人自行修訂。

變更注冊事項的情形較多，注冊人需根據具體變更內容進行風險分析和技術評價。綜合風險/受益分析，確定產品是否適宜進行變更。

（一）可直接確定不增加風險的情形

1.產品名稱文字性變化。

2.不影響性能或穩(wěn)定性的包裝規(guī)格變化：產品組成的最小包裝不變，僅包裝數量發(fā)生變化。

3.說明書中增加警示信息。

4.刪除適用機型。

5.進口體外診斷試劑生產地址的文字變化。

6.其他不影響產品性能的變化。

（二）有潛在風險/可能風險的情形

大部分的變更屬于有潛在風險的情形，即產品發(fā)生的變化有導致新風險或改變現(xiàn)有風險的可能性。需要進行非臨床研究和/或臨床評價，確定不增加風險，或者雖然提高了部分風險，但是剩余風險可接受，同時顯著提高受益，這種情況下建議進行變更注冊。如果產品變化導致風險增加，且未顯著提高受益，例如產品性能指標降低等，則不建議變更。

非臨床的試驗研究主要包括主要原材料研究，生產工藝研究，反應體系研究、檢驗報告，分析性能研究，穩(wěn)定性研究，陽性判斷值或參考區(qū)間研究等。

臨床評價方式主要包括臨床試驗和免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價。根據變更可能導致的潛在風險，選擇需要進行的非臨床研究和/或臨床評價。

1.包裝規(guī)格變化

包裝規(guī)格變化時，需要根據變更前后包裝規(guī)格的具體差異，識別潛在風險，并針對這些風險因素進行驗證。例如變更前后包裝規(guī)格的包裝形式（如PCR檢測產品大包裝和單管單人份包裝）、反應形式（如膠體金檢測卡型、杯型）存在差異，應進行變更后包裝規(guī)格的分析性能研究。包裝形式、裝量或容器等發(fā)生變化，導致其蒸發(fā)、損耗等風險增加，應考慮產品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性等是否發(fā)生變化，進行對應的穩(wěn)定性研究。

2.產品儲存條件及有效期變化

產品儲存條件及有效期變化需要進行穩(wěn)定性研究。

3.適用儀器變化增加適用機型，需要采用新增機型進行性能研究?？砂凑招阅芙⒌姆绞竭M行研究，亦可在比較新增機型與變更前機型工作原理、檢測方法、反應條件控制、信號處理等方面一致的前提下，基于風險分析對已批準產品的性能指標進行合理驗證。由于不同機型的操作一般存在差異，所以無論進行性能建立還是性能驗證，其中的精密度研究均推薦采用新增機型進行室內精密度研究。新增機型的所有性能研究結果一般應不低于變更前機型。進行機載穩(wěn)定性研究。

在性能研究過程中，還應關注采用變更前后機型檢測獲得的量值/信號值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽性判斷值是否發(fā)生變化。

4.陽性判斷值或參考區(qū)間變化

陽性判斷值變化，一般需要進行陽性判斷值研究，并進行臨床評價。

參考區(qū)間變化，應進行參考區(qū)間的建立或驗證。

5.第三類體外診斷試劑原材料變化

對于產品技術要求附錄中載明的原材料變化，未實質構成新產品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等參與核心反應體系的原材料及內標變化等，需要對變化后的原材料進行研究，確保原材料質量標準不降低。產品的生產工藝、反應體系、分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間、穩(wěn)定性、臨床性能等可能會受到原材料變化的影響，需要在風險分析的基礎上，針對原材料的固定搭配組合重新進行研究。提交前述研究資料，主要原材料研究資料，產品技術要求及檢驗報告。

6.第三類體外診斷試劑生產工藝變化

第三類體外診斷試劑產品技術要求中載明的生產工藝內容發(fā)生變化，需要進行生產工藝研究，確認變更后生產工藝的合理性，并進行非臨床研究，必要時進行臨床評價。

7.反應體系變化

反應體系包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質控方法、結果判讀方式等。對于產品說明書中載明的反應體系發(fā)生變化的情形，需要對變化后的反應體系進行研究，確認變更后反應體系的合理性，并進行分析性能研究。對比變更前后產品性能和量值/信號值的差異，考慮陽性判斷值是否發(fā)生變化。反應體系如樣本用量、試劑用量、反應條件等要素的顯著變化，還需進行臨床評價。

如產品組成發(fā)生變化，還需考慮進行穩(wěn)定性研究。

8.進口體外診斷試劑生產地址變化

進口體外診斷試劑生產地址發(fā)生變化，需要使用在新的生產地址生產的試劑進行分析性能研究。

9.適用的樣本類型變化

可比樣本，一般指性能指標相同、陽性判斷值或參考區(qū)間相同、預期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應視為不可比樣本。

可比性樣本：對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計學意義數量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。

不可比樣本：對于不具有可比性的樣本類型，應對每種樣本類型分別進行分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、臨床評價。

增加的樣本類型，還需對新增的樣本類型進行穩(wěn)定性研究。

10.適用人群變化，臨床適應證變化

適用人群變化，臨床適應證發(fā)生變化，原則上需要進行臨床評價，如涉及產品分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間、企業(yè)參考品等變化的需進行相應研究。

11.產品技術要求、說明書變化

產品技術要求、說明書變化可能涉及上述任何情形，需要根據具體變化內容，進行判斷。如技術要求中的性能指標或檢驗方法發(fā)生變化，需提交檢驗報告。

對于涉及產品臨床性能的變化，包括非臨床研究結果顯示影響臨床性能的變化，均需要進行臨床評價。

（三）實質構成新產品的情形

對于參與核心反應體系的抗原、抗體來源改變或引物、探針核酸序列改變等情形，產品的核心反應將發(fā)生變化，實質上構成了新產品，需要對變化后的產品重新進行驗證、確認，并按照產品注冊進行辦理。

產品的核心技術原理等發(fā)生實質性改變，或者發(fā)生其他重大改變、對產品安全有效性產生重大影響，實質上構成新的產品的，不適用變更注冊，應當按照產品注冊進行辦理。

本指導原則對大部分的變更注冊提供了分析及評價思路，對于本文未涵蓋的其他可能改變產品安全有效性的變化，可參考本文的評價流程和案例進行分析評價。

四、申報資料

變更注冊申報資料請參考體外診斷試劑變更備案/變更注冊申報資料要求及說明，下面僅對部分內容進行強調。

（一）綜述

變更情況應清晰描述每項變更申請所對應的產品變化并考慮各種變更情況的關聯(lián)，可參考注冊申報資料中綜述資料適用部分給出變化對比以及涉及變化部分內容的說明。

（二）非臨床研究

注冊人應根據具體變更情況，在風險管理和技術分析的基礎上，基于變更對產品安全性、有效性的影響，采用適當的方法進行相應的研究。

推薦使用標準化的研究方法或經驗證確認的方法（如相關技術審查指導原則，行業(yè)公認的性能評價指南推薦的研究方法等）用于評價變更對產品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應充分說明其科學合理性。評價的結果應充分證明變更未對于產品的安全有效性產生不利影響。

（三）臨床評價

注冊人可將變更后的產品與已獲批的變更前產品或者境內已上市的同類產品進行比較研究。具體請參照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》或《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑方法學比對技術指導原則》進行臨床評價。

五、起草單位國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心

附錄：變更案例

案例1:適用儀器的變更

1.變更描述:

采用化學發(fā)光法的定量檢測試劑盒，在其適用儀器的系列中增加新的型號。

2.變更對產品安全性、有效性影響的技術分析

比較增加機型的工作原理、檢測方法、反應條件控制、信號處理、數據獲取和解讀方式、分析前處理步驟等方面與原機型的差異。

如增加機型的性能與原機型存在差異，應評價新的儀器型號對試劑盒分析性能及使用穩(wěn)定性的影響，例如準確度、精密度、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、空白限、檢出限及定量限、機載穩(wěn)定性、參考區(qū)間（如適用）等。如增加機型的性能與原機型相同，可對已建立的性能指標進行合理驗證。驗證結果需表明試劑性能無變化。

案例2:第三類體外診斷試劑原材料的變更

1.變更描述:

單克隆抗體是CD20檢測試劑盒（流式細胞儀法）的主要原材料，其生產過程發(fā)生變更。變更前后單克隆抗體的克隆號不變，制備工藝改變，而技術指標和質量標準未發(fā)生變化。

2.變更對產品安全性、有效性影響的技術分析

非臨床研究：

主要原材料和生產工藝研究：詳述單克隆抗體的制備及生產過程；研究并比較變更前后抗體的技術指標，質量標準應無變化。另外研究生產工藝關鍵步驟的質量控制要求及質控方法，提供制備工藝和方法的驗證資料。

如果主要原材料和生產工藝研究結果顯示變更前后抗體的質量標準未降低，則對產品的分析性能、穩(wěn)定性、陽性判斷值等進行合理驗證。涉及產品要求變化的，還需提交產品檢驗報告。

臨床評價：

對變更前后的產品進行比較研究。

案例3:第三類體外診斷試劑原材料的變更

1.變更描述:

引物、探針是腫瘤突變基因檢測試劑的核心反應體系原材料，其供應商由A改為B。變更前后引物、探針核酸序列不變，質量標準未降低。

2.變更對產品安全性、有效性影響的技術分析

非臨床研究：

主要原材料研究：研究并比較變更前后引物、探針的各項技術指標，應不低于原供應商提供的質量標準。

如果主要原材料研究結果顯示變更前后質量標準未降低，則對產品的分析性能、穩(wěn)定性、陽性判斷值等進行合理驗證。涉及產品技術要求變化的，還需提交產品檢驗報告。

臨床評價：

對變更前后的產品進行比較研究。

案例4:反應體系的變更

1.變更描述:

傳染性病原體核酸檢測試劑盒的內標由外源添加改為內源基因，同時調整反應體系。

2.變更對產品安全性、有效性影響的技術分析

非臨床研究：

反應體系研究：通過企業(yè)參考品的功能性試驗等方式進行研究，包括變更前后的核酸提取和反應體系等。

企業(yè)參考品驗證，精密度，檢出限，包容性，分析特異性，陽性判斷值研究等。

對穩(wěn)定性進行合理驗證。

臨床評價：

對變更后的產品進行臨床評價。

案例5：臨床適應證的變更

1.變更描述:人類基因檢測試劑盒原預期用途為骨髓異常綜合征（MDS）的輔助診斷，現(xiàn)增加用于急性髓系白血病(AML)的復發(fā)監(jiān)測。

2.變更對產品安全性、有效性影響的技術分析

非臨床研究：

分析性能評估：如樣本穩(wěn)定性，準確度，精密度，檢出限，分析特異性等。涉及產品要求變化的，還需提交產品檢驗報告。

陽性判斷值研究：基于經治療后緩解的AML患者的參考區(qū)間，確定產品用于區(qū)分經治療后緩解或者復發(fā)的AML患者的陽性判斷值。

臨床評價：

針對新增預期用途開展臨床評價。

案例6:與產品配合使用的其他產品發(fā)生變更

1.變更描述:

增加與核酸檢測試劑盒配合使用的核酸提取試劑。

2.變更對產品安全性、有效性影響的技術分析非臨床研究：

反應體系研究：包括核酸提取試劑的提取效率，提取后核酸的純度、濃度、抗干擾能力、精密度等；應不低于已獲批配合使用的核酸提取試劑的性能。

分析性能評估：如精密度，檢出限，干擾研究等

臨床