創(chuàng)新藥-雙抗系列報告之三：TCE不止血液瘤

證券研究報告·醫(yī)藥行業(yè)研究·創(chuàng)新藥系列SAC執(zhí)證編號：旭zhaoxu1@發(fā)布日期：2024年9月18日同時請務必閱讀正文之后的免責條款和聲明。不包括香港、澳門、臺灣）提供。在遵守適用的法律法規(guī)情況下，本報告亦可能由中信建投（國際）證券有限公司在1患者的初步數據中顯示出積極療效。我們認為，目前TCE類藥物已從血液瘤向實體瘤和自免適應癥發(fā)展，2CD3分子是T細胞膜上的重要生物標志物，可輔助TCR傳導信號。TC形式來進行設計。TAA端的設計目的在于幫助抗體靶向腫瘤組織，而CD3端TCE在實體瘤中已逐步實現突破。TCETCE類藥物搭配B細胞TAA的產品設計類風濕關節(jié)炎（RA）患者的初步數據中顯示出積極療效。所有患者的臨床疾病活動迅速下降，滑膜病變得到改善，并降低了自身布局，信達生物則在實體瘤及血液瘤均有布局，智翔金泰等公司在血液瘤有所布局，同潤生物的CN201以及其他公司在布局TCE藥物的公司中，我們看好信達生物、澤璟制藥、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、康諾亞3441122334455667風險提示7風險提示115T細胞銜接器(Tcellengager,TCE)是一種能同時結合TCE類藥物開始向實體瘤進行突破，產品適應癥限制有望突破。受限于實體瘤的特殊性以及復雜性，此展現初步優(yōu)異良好數據等事件，目前TCE類多抗藥物研發(fā)已經逐步向實體瘤進行轉移。未來，若CD3能成功突破實體瘤，則將有望TCE類藥物向自免適應癥突破。在血液腫瘤中，TCE類多抗可特異性針對B細胞來進行腫瘤6于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗類產品數量分別為34、30、23和17個；已獲批上市的分別TCE血液瘤藥物在研及獲批情況4025205BCMA/CD3類CD19/CD3類CD20/CD3類GPRC5D/CD3類數據來源：Pubmed，中信建投7772023年2023年CD3類多抗藥物銷售額近10億美金處于早期放量階段。CD3類藥物市場銷售額規(guī)模（億美元）987654321020162017201820192020202120222023數據來源：Pubmed，中信建投8Epcoritamab（CD20/CD3)88人體免疫分為先天免疫和適應性免疫，協(xié)同作用下保證人體健康免疫的本質是人體識別外來物質并排斥外來物質的一種生理功能免疫的本質就是人體識別內在物質和外來物質的一種生理功能。免疫是人體內細胞識別“自身”與“非自身”的一種生理先天免疫（固有免疫以巨噬細胞和自然殺傷細胞作為代表的白細胞會對人體外來物質進行殺傷，一般會發(fā)生在適適應性免疫：通過對外來或人體內特異物質進行適應癥識別，在識別之后再進行殺傷的過程被稱為適應性免疫，以T先天免疫和適應性免疫的特點先天免疫適應性免疫起效速度快較快特點與生俱來后天適應后具備代表細胞巨噬細胞、自殺殺傷細胞、中性粒細胞、嗜酸/嗜堿粒細胞等數據來源：Pubmed，中信建投999T細胞是適應性免疫的核心細胞類型之一，具備多T細胞按功能可分為輔助性T細胞、調節(jié)性T細胞和殺傷性T細胞三種T細胞在人體的功能T細胞按照功能可分為輔助性T細胞（Th——HelperTCell）、調節(jié)性T細T細胞（Tc——CytotoxicTcell）。三種類型的細胞在人體內具備不同的功能，在人體內的共同作用來三種T細胞在人體的功能輔助性T細胞殺傷性T細胞調節(jié)性T細胞抗原決定簇CD4+CD8+CD4+亞群免疫功能輔助殺傷作用主要殺傷作用免疫抑制作用方式通過分泌細胞因子作用于其他白細胞，清除病原體釋放穿孔素、顆粒酶等消滅被感染的靶細胞即可分泌細胞因子來抑制白細胞功能，也可通過穿孔素等物質來直接殺傷效應T細胞，在體內主要起到免疫抑制的作用人體內的免疫平衡免疫激活免疫抑制數據來源：數據來源：Pubmed，Insight，中信建投10T細胞受體是T細胞膜上的關鍵蛋白，與CD3蛋白聯合產生下游信號CD3是T細胞受體（TCR）的重要輔助蛋白，與TCR一同產生下游信號TCR受體蛋白因為細胞內氨基酸過短，因此需要CD3來輔助傳導信號。TCR受體蛋白絕大部分位于細胞外，胞內基本只有TCR內部的蛋白過短，傳導信號功能差CD3的胞內區(qū)域具備多數據來源：Pubmed，中信建投11CD3是T細胞重要標志物，具備多種功能，靶點成藥針對CD3分子獲批的抗體藥物數量（主要為多抗）排名第二，僅次于PD-1CD3分子是T細胞膜上的重要生物標志物，包括四條蛋白質鏈（CD3γ,CD3δ,CD3ε和CD3ζ),其中兩對異二聚體（CD3γε和CD3δε)是由CD3γ、CD3δ和CD3ε亞基的細胞外結構域組合而成的。異二聚體和T細胞受體共同形成不同靶點獲批的抗體藥物不同靶點獲批的抗體藥物CD3的結構數據來源：Pubmed，中信建投12機制特殊，CD3類抗體藥物主要以多抗為主HER2、EGFR和CD20等，該機制設計的抗體主要通過CDC、ADCC等功能來對腫瘤細胞進行特異性殺傷，從而抑制腫瘤CD3通過借助T細胞來進行殺傷腫瘤，并非傳統(tǒng)TAA。CD3類藥物多以多抗形式存在素/顆粒酶等）來進行抑制腫瘤。CD3/TAA類抗體殺傷腫瘤的機制數據來源：數據來源：Pubmed，中信建投13不同的不同的TAA選擇會讓CD3類藥物針對不同癌種CD3/TAA針對腫瘤類型腫瘤類型TAA適應癥血液瘤CD19急性淋巴細胞白血病（B細胞、T細胞類）、B細胞非霍奇金淋巴瘤等CD20彌漫性大B細胞淋巴瘤,、非霍奇金淋巴瘤,、華氏巨球蛋白血癥等BCMA多發(fā)性骨髓瘤GPRC5D多發(fā)性骨髓瘤實體瘤DLL3小細胞肺癌、神經內分泌腫瘤、前列腺癌等PSMA前列腺癌CLDN18.2胃癌、胰腺癌CLDN6卵巢癌、睪丸癌非小細胞肺癌,黑色素瘤,子宮內膜癌,宮頸癌,頭頸癌,消化道癌乳腺癌、卵巢癌、胃癌數據來源：Pubmed，中信建投22CD3/CD20雙抗：雙靶點加速血液腫瘤治療進展CDCD3/CD20雙抗進展喜人，共3款產品成功獲批上市靶向CD3/CD20，創(chuàng)新血液腫瘤治療。CD20是一種位于B細胞表面的非糖基化跨膜磷蛋白，主要在前B細胞到成熟B細胞階段表達，其廣泛存在于正常B細胞以及B細胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞中。CD3/CD20雙抗為當前競爭最為激烈的靶點組合之一，其同時靶向B細胞來源的腫瘤細胞表面CD20抗原與免疫T細胞表面的CD3抗原，將T細胞募集至腫CD3/CD20作用機制（以Epcoritamab為例）目前共有3款CD3/CD20雙抗獲批上市。艾伯維的Epcoritamab獲批用于治療復發(fā)性/難治性(R/R)彌漫大B細胞淋巴瘤CD3/CD20作用機制（以Epcoritamab為例）數據來源：公司官網，中信建投數據來源：公司官網，中信建投16CD3/CD20雙抗：雙靶點加速血液瘤治療進展EpcoritamabEpcoritamab具備良好競爭力Epcoritamab療效與安全性俱佳。在已上市的四款CD3/CD3/CD20雙抗上市產品數據對比研發(fā)機構獲批臨床數據艾伯維已上市Ⅲ期臨床已上市Ⅲ期臨床羅氏制藥已上市已上市-已上市申請上市-資料來源：insight，中信建投證券CD3/CD20雙抗：雙靶點加速血液瘤治療進展CD3/CD20藥物進度整理泡性淋巴瘤,大B細胞淋巴瘤MosunetuzumabJS203II資料來源：insight，中信建投證券BlinatumomabBlinatumomab突破ALL治療困局CD19靶點賦能血液腫瘤領域研發(fā)。CD19是一種95kDa的跨膜糖蛋白，作為免疫球蛋白超家族的各個階段均有表達（除漿細胞外）。CD19高表達于大多數急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）和B僅1款CD3/CD19雙抗獲批上市。目前上市的靶向CD19的雙抗藥物數量有限，安進的Blinatumomab是全球獲批的首個也是唯一一個CD3/CD19雙抗，其被FDA批準用于治療成人和兒童R/RBCP-ALL患者以及成人和兒童第一次或第二次完全緩解后，微小殘留?。∕RD）大于或等于0.1%的BCP-ALL患者。在中國，Blinatumomab獲批用于治療成人和兒童R/RBCP-ALL。CD3/CD19作用機制數據來源：數據來源：InvivoGen，公司官網，中信建投19Blinatumomab銷售逐年爬坡市場表現良好。CD3/CD19雙抗Blinatumomab上市后全球銷售額展現出持續(xù)增長態(tài)勢，2021年至2023年銷售額分別為Blinatumomab主要獲批臨床數據研發(fā)機構獲批臨床數據安進已上市已上市Blinatumomab對照組：化療試驗組vs對照組試驗組vs對照組AE(grade≥3)：87%vs92%SAE：62%vs45%CRS(grade≥3)：3%vs0%已上市-BlinatumomabAE(grade≥3)：64%已上市已上市Ph+R/RBCP-ALLBlinatumomabmDOR：6.7months(3.6–12.-已上市已上市兒童R/RBCP-ALLBlinatumomabmDOR：6.0months(0.5–16.MRD(negative)：43.5%-02016-2023年Blinatumomab全球銷售額（百萬美元）422數據來源：FDA，insight，中信建投20CD3/CD19藥物進度整理公司藥物靶點美國最高進度中國最高進度已獲批/最高進度適應癥Amgen/AZBlinatumomabCD3/CD19前體B細胞淋巴細胞白血病,B細胞急性淋巴細胞白血病AZD0486CD3/CD19濾泡性淋巴瘤VNX-101CD3/CD19——B細胞急性淋巴細胞白血病默沙東/同潤CN201CD3/CD19——前體B細胞淋巴細胞白血病百利天恒/CD3/CD19——彌漫性大B細胞淋巴瘤,中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤,T/NK細胞淋巴瘤CLN-978CD3/CD19——B細胞非霍奇金淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤,彌漫性大B細胞淋巴瘤,套細胞淋巴瘤,縱隔大B細胞淋巴瘤,邊緣區(qū)淋巴瘤,高級別B細胞淋巴瘤資料來源：insight，中信建投證券21CD3/CD19雙抗：自免適應癥潛力顯現CNCN201順利出海，未來潛力值得期待MSD與同潤生物就CN201達成高達13億美元交易。2024年8月9日，默沙東（MS通過7億美元的首付款和最高6億美元的里程碑付款獲得CN201的全球權益。CN201目前正處于1期和1b/2期臨床試驗的評估，分別用于治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋相較Blinatumomab更具便捷性。CN201通過結構優(yōu)化（增加了Fc段延長了藥物的半衰期。Blinatumomab需24hBlinatumomab雙抗結構CN201早期臨床試驗結果積極。CN201治療成人R/RB-ALL的I期研究結果顯示，在目標劑量達到20mg以上的劑量組，Blinatumomab雙抗結構CN201雙抗結構（E17)數據來源：數據來源：JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics，ASCO，公2官網，中信建投22多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率持續(xù)攀升多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率持續(xù)攀升多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細胞腫瘤，以骨髓中克隆性漿細胞增殖、血清和尿液中可檢測出其分骨病臨床表現為疼痛性溶骨性病變、椎體粉碎性骨折或長骨骨折。多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓活檢示大量漿細胞浸潤發(fā)病趨勢隨著年齡增加而增高，多見于老年人。MM在全球每年有超過13.8萬例新病例，且發(fā)病率逐年上升。根據FrostandSullivan估計，2023年中國MM的患病人數大約為15.3萬人，新發(fā)病例數為2.32萬人，預計中國MM的患病人數于多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓活檢示大量漿細胞浸潤2022年多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率數據來源：BMJ，Nature，公司官網，中信建投NCCNNCCN指南推薦：免疫新藥物進入首選方案24目前國內外指南仍將自體造血干細胞移植作為治療首選，然而大多數MM患者藥物（Ciltacabtageneautoleucel、Idecabtagenevicleucel）已被NCCN指南推薦用于早線/晚CD3/BCMA雙抗（Elranatamab、Teclistamab）及CD3/GPRC5D雙抗（Talquetama24NCCN指南推薦首選方案移植候選者Bortezomib/lenalidomide/dexamethasoneCarfilzomib/lenalidomide/dexamethasoneBortezomib/lenalidomide/dexamethasoneDaratumumab/lenalidomide/dexamethasoneBortezomib難治Lenalidomide難治Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasoneDaratumumab/carfilzomib/dexamethasoneDaratumumab/lenalidomide/dexamethasoneIsatuximab-irfc/carfilzomib/dexamethasoneCarfilzomib/pomalidomide/dexamethasone>1L(includinglenalidomideandaPI)Daratumumab/pomalidomide/dexamethasone>2L(includinglenalidomideandaPI)Isatuximab-irfc/pomalidomide/dexamethasoneDaratumumab/bortezomib/dexamethasoneDaratumumab/carfilzomib/dexamethasoneIsatuximab-irfc/carfilzomib/dexamethasonePomalidomide/bortezomib/dexamethasoneSelinexor/bortezomib/dexamethasoneCarfilzomib/pomalidomide/dexamethasoneElotuzumab/pomalidomide/dexamethasone>1L(includinglenalidomideandaPI)Daratumumab/pomalidomide/dexamethasone>2L(includinglenalidomideandaPI)Isatuximab-irfc/pomalidomide/dexamethasone>2L（includinganIMiDandaPIandwithdiseaseprogressionon/within60daysofcompletionoflasttherapy）Ixazomib/pomalidomide/dexamethasone>1L(includingIMiDandaPI,andrefractorytolenalidomide)Ciltacabtageneautoleucel>2L(includinganIMiD,ananti-CD38monoclonalantibodyandaPI)Idecabtagenevicleucel>3L(includingananti-CD38monoclonalantibody,aPI,CiltacabtageneautoleucelIdecabtagenevicleucelElranatamabTalquetamabTeclistamab數據來源：NCCN，中信建投24CD3/BCMA雙抗：加速多發(fā)性骨髓瘤治療突破BCMABCMA：多發(fā)性骨髓瘤治療的理想靶點MM領域明星靶點：BCMA。B細胞成熟抗原（BCMA）又稱TNFRSF17，主要表達于成熟B淋巴細胞及漿細胞表面，其轉移和耐藥中起著關鍵性的作用，被視為治療MM的極具潛力的抗原靶點。BCMA/CD3雙特異性抗體通過同時結合T細胞上的CD3受體與MM細胞表面高表達的BCMA，激活并重定向細胞毒性T淋巴細胞已有2款CD3/BCMA雙抗獲批上市。目前共有2款CD3/BCMA雙抗上市產品，分別為強生/Genmab的Teclistamab以及輝瑞的Elranatamab，均被FDA批準用于治療復發(fā)CD3/BCMA作用機制（Teclistamab為例）數據來源：數據來源：BloodAdv，中信建投2525CD3/BCMA雙抗：加速多發(fā)性骨髓瘤治療突破兩款已上市兩款已上市CD3/BCMA雙抗療效與安全性勢（肩并肩比較其ORR為61.8%，CR為28.2%，而Elranatamab的ORR為57.7%，CR為25.8%。在安全性方面，CD3/BCMA雙抗上市產品獲批數據對比研發(fā)機構獲批臨床數據強生/Genmab已上市已上市試驗組：TeclistamabCR：28.2%輝瑞已上市申請上市試驗組：ElranatamaICANS：3.3%資料來源：insight，中信建投證券26CD3/BCMA雙抗：加速多發(fā)性骨髓瘤治療突破全球已上市2款藥物。CD3/BCMA藥物進度整理公司藥物靶點美國最高進度中國最高進度已獲批/最高進度適應癥輝瑞CD3/BCMA批準上市多發(fā)性骨髓瘤強生特立妥單抗CD3/BCMA批準上市批準上市多發(fā)性骨髓瘤再生元/賽諾菲LinvoseltamabCD3/BCMA——多發(fā)性骨髓瘤艾伯維生物制藥ABBV-383CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤康諾亞CM336CD3/BCMA——上海岸邁生物CD3/BCMA——資料來源：insight，中信建投證券27CD3/GPRC5D雙抗：獨立于BCMA的MM治療新靶點GPRCGPRC5D：繼BCMA后MM領域又一潛力靶點在MM細胞表面特異性高表達。GPRC5D是一種孤兒G蛋白偶聯受體，其在MM細胞表面高表達，而正常組織表達有限獨立于BCMA表達。GPRC5D在MM細胞中獨立于BCMA特異性高表達，既可單靶向也可雙靶向開發(fā)治療藥物，使得GPRC5D成為繼BCMA后又一極具潛力的MM治療靶點。1款靶向GPRC5D雙抗上市。目前全球已有1款CD3/GRPC5D雙抗獲批上市，即強生/Genmab的Talquetamab，被FDA批準用于治療既往接受過至少四線治療的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。CD3/BCMA作用機制（Teclistamab為例）數據來源：數據來源：Molecularcancertherapeutics，中信建投2828CD3/GPRC5D雙抗：獨立于BCMA的MM治療新靶點全球已上市1款藥物。CD3/GPRC5D藥物進度整理公司藥物靶點美國最高進度中國最高進度已獲批/最高進度適應癥強生制藥TalquetamabCD3/GPRC5D批準上市羅氏制藥ForimtamigCD3/GPRC5D南京維立志博CD3/GPRC5D——康諾亞CM380CD3/GPRC5D——資料來源：insight，中信建投證券29雙抗vsCAR-T：不同策略下的多發(fā)性骨CD3/BCMACD3/BCMA＆CD3/GPRC5D雙抗與BCMACAR-T療法的競爭考量者即刻開始治療，而BCMACAR-T療法需要患者等待至少4周以制備完成且費用高昂。因此，CD3/BCMA雙抗在臨床便捷性和可及性方面更具優(yōu)勢。CD3/GPRC5DvsBCMACAR觀。獨立于BCMA在MM細胞中高表達的GPRC5D，可緩解BCMA逃逸介導的復發(fā)問題。據Talquetamab的Ⅰ/Ⅱ期臨床CD3/BCMA＆CD3/GPRC5D雙抗與BCMACAR-T療法臨床數據對比輝瑞已上市申請上市試驗組：ElranatamaICANS：3.3%Talquetamab強生/GenmabGRPC5D已上市申請上市試驗組1：試驗組2：試驗組1：試驗組2：ICANS：6%autoleucel強生/傳奇生物CAR-T已上市申請上市autoleucelsCR：82.5%mDOR：21.8monthsFataladversereactions：9%30資料來源：insight，中信建投證券30CD3/BCMA/GPRC5D三抗：三抗藥物研發(fā)展現卓CDCD3/BCMA/GPRC5D三抗或將提升療效及延緩耐藥BCMA與GPRC5D靶標的表達異質性。MM細胞針對BCMA和GPRC5D的表達展現出明顯的異質性特征，且單陽性腫瘤細胞占比較高?；谶@一特性，BCMA/GPRC5D/CD3三抗理論上可同時靶向BCMA單陽性及GPRC5D單陽性MM細胞，從而實現有效殺傷，預期能實現較雙抗更高的緩解率。據強生開展的Teclistamab與Talquetamab聯合治療CD3/BCMA/GPRC5D三抗在研產品進展為例）BCMA或GPRC5D）的丟失或下調。鑒于此，雙靶向的三抗理論CD3/BCMA/GPRC5D三抗在研產品進展為例）CD3/BCMA/GPRC5D三抗作用機制（JNJ-藥品公司適應癥研發(fā)進度強生信達生物天廣實先聲藥業(yè)SCR-8572先聲藥業(yè)臨床前數據來源：數據來源：ASHblood，中信建投3133血液瘤和實體瘤的環(huán)境存在不同，實體瘤的TAA容易產生嚴重安全問題實體瘤中TAA更多在健康器官的組織上表達。實體CD3類藥物實體瘤的靶向毒性數據來源：Pubmed，中信建投實體瘤中的微環(huán)境存在差異性，CD3類雙抗藥物可能達不到理想效果血液類腫瘤適合CD3類藥物發(fā)揮作用。CD3類多抗藥物需要借助T細胞發(fā)揮作用，而血液瘤中，腫瘤細胞周圍被T細胞環(huán)數據來源：Pubmed，中信建投稀少的T細胞影響CD3類藥物療效實體瘤中的T細胞功能可能受到多重抑制，從而達不到理想作用T細胞在實體瘤中可能受到多重抑制。在實體瘤中，效應性T細胞可能受到來自腫瘤相關成纖維細胞、Treg細胞和MDSCs腫瘤T細胞可能會因為其他物質而功能受損數據來源：數據來源：Pubmed，中信建投35可通過不同方式來解決CD3實體瘤突破的三個問題4個方式可有望突破4個方式可有望突破CD3類多抗藥物在實體瘤的安全性問題CD3多抗實體瘤安全性問題解決方式數據來源：Pubmed，中信建投4個方式有望改善T細胞在實體瘤組織中的浸潤情況4個方式有望改善T細胞在實體瘤組織中的浸潤情況對免疫抑制類細胞因子進行抑制，從而提升TILs數量。作用associatedfibroblasts(CAFs)，CD3類多抗T細胞浸潤數量改善方式數據來源：數據來源：Pubmed，中信建投375個方式有望改善T細胞功能受損問題5個方式有望改善T細胞功能受損問題對免疫抑制類細胞因子進行抑制，從而改善T細胞功能受損。改善T細胞功能受損的方式數據來源：數據來源：Pubmed，中信建投3844CD3/DLL3雙抗在后線SCLC中取得顯著突破，適應癥已獲批Amgen的Tarlatamab（CD3/DLL3）在后線SCLC患者中展現優(yōu)異療效Tarlatamab設計為Singlechain，整體更親和DLL3。Tarlatamab是一種偶聯了IgGFc片段的雙特異性T細胞接合劑Tarlatamab在三線ES-SCLC患者中展現優(yōu)異突出數據來源：數據來源：Pubmed，中信建投4040非橫向對比，Tarlatamab讓后線患者中位生存時間達到前線水平SCLC類藥物臨床數據整理公司Amgen羅氏第一三公江蘇豪森產品IfinatamabderuxtecanHS-20093靶點及類型CD3/DLL3雙抗PD-L1B7H3ADCB7H3ADC臨床編號NCT05060016NCT02763579NCT04145622NCT05276609患者群體≥3LES-SCLC1LES-SCLC≥3LES-SCLC2LES-SCLC人數994032125給藥方式10mgQ2WPD-L1+化療化療4.8-16mg/kgORR40%60.2%64.4%52%57.1%70% 95.2%4.34.3NR（95%CI，4.4-NR）9.74.2NR（95%CI，3.1-NR）12.39.9——數據來源：Pubmed，中信建投414141非橫向對比，Tarlatamab讓后線患者中位生存時間達到前線水平Tarlatamab在ES-SCLC患者中的mDoR時間在40個月以上的患者有17人，占據響應患者的約50%。整體看，TarTarlatamab在ES-SCLC患者中的mDoR數據來源：Pubmed，中信建投424242非橫向對比，Tarlatamab讓后線患者中位生存時間達到前線水平Tarlatamab在ES-SCLC患者中的mPFS曲線在之后更為平緩TarlatamabTarlatamab在ES-SCLC患者中的mOS數據來源：Pubmed，中信建投數據來源：Pubmed，中信建投4343多項三期臨床已啟動，未來有望向多項三期臨床已啟動，未來有望向SCLC前線進發(fā)Tarlatamab關鍵SCLC3期臨床整理登記號/代號樣本量適應癥核心納排標準試驗開始日期初始完成日期初試結束主要終點實驗組對照組700SCLC2：患者從此前的一次化療治療后進展或復發(fā)3：未接受過IO治療2023-05-31(實際)2027-08-01(預計)2027-08-approximately4yearsLurbinectedinTopotecanAmrubicin4001：LS-SCLC2：正在接受化療和放療且未進展2024-02-20(實際)2029-10-31(預計)2029-10-approximately6yearsPlacebo5501：ES-SCLC2：正在接受3-4個cycles化療和PD-1聯用，并且沒有進展2024-06-12(預計)2027-09-122028-09-25(預計)approximately3years數據來源：Pubmed，中信建投444444JanuxJanux雙抗取得初步良好療效結果2024年2月26日，JanuxTherapeutiCD3/PSMA類雙抗藥物療效對比數據來源：insight，中信建投454545CD3/CLDN18.2雙抗：聚焦胃癌、胰腺癌治療領域早期臨床試驗結果積極早期臨床試驗結果積極在胃癌、胰腺癌細胞中廣泛表達。CLDN18.2（Claudin18.2）是一種在胃、胰腺和其他實體瘤中廣泛表達的腫瘤相關抗4646CD3/CLDN18.2雙抗臨床研發(fā)進展QLS31905NCT05278832QLS31905NCT05164458TEAE(interruption)：38.6%NCT05164458TEAE(interruption)：37.5%TEAE(discontinuation)：4.7%和鉑醫(yī)藥/---數據來源：insight，中信建投46多款多款CD3/EGFR雙抗進入臨床階段在非小細胞肺癌中呈現高突變率。EGFR（表皮生長因子受體）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，位于細胞膜上，屬于酪氨酸激酶受體家族。EGFR在多種癌癥中過表達或發(fā)生突變，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、膠質母細胞瘤、結直腸癌CD3/EGFR雙抗臨床進展整理研發(fā)機構SMET12時邁藥業(yè)腫瘤，罕見病腫瘤CD3/EGFRBi-ArmedActivatedT-CellUniversityofVirginia，美國國家癌癥研究所，KarmanosCancerInstitute腫瘤，罕見病腫瘤安進制藥，CytomXTherapeutics腫瘤無錫智康弘義生物科技有限公司腫瘤羅氏制藥腫瘤，罕見病腫瘤，罕見病百利天恒，西雅圖免疫腫瘤安進制藥，百濟神州腫瘤，罕見病東方百泰，精益泰翔批準臨床腫瘤SAR446368賽諾菲，Amunix，VIRBiotechnology批準臨床腫瘤數據來源：insight，中信建投474747多款多款CD3/EGFR雙抗進入臨床階段在非小細胞肺癌中呈現高突變率。EGFR（表皮生長因子受體）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，位于細胞膜上，屬于酪氨酸激酶受體家族。EGFR在多種癌癥中過表達或發(fā)生突變，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、膠質母細胞瘤、結直腸癌實體瘤臨床結果初步展現。共計四款CD3/EGFR藥物讀出I/ICD3/EGFR雙抗臨床試驗結果整理產品研發(fā)機構研發(fā)進度適應癥已公開臨床數據臨床編號入組患者入組時間人數給藥方式療效數據CD3/EGFRBi-ArmedKarmanosCancerNCT026208657CD3/EGFRBi-Cellmonthsmonths膠質母細胞瘤，膠質瘤NCT03296696CD3/EGFRBi-ArmedAesculapBiologicsNCT03269526CD3/EGFRBi-CellmonthsCD3/EGFRBi-ArmedKarmanosCancerNCT01420874不可切除患者9CD3/EGFRBi-Cellmonths數據來源：insight，中信建投484848多款多款CD3/HER2雙抗仍處于早期臨床階段高表達在乳腺癌中檢出率15%~25%，肺癌中的檢出率約2.5%，胃癌檢出率約20%，膽管癌檢出率約20%，卵巢癌檢出共29款CD3/HER2雙抗進入臨床研究階段。其中，11款產品步入臨床I/II期階段。CD3/HER2雙抗臨床進展整理藥物名稱研發(fā)機構全球最高狀態(tài)全球適應癥在研狀態(tài)CD3/HER2Bi-armedactivatedTcell美國國家癌癥研究所，KarmanosCancerInstitute臨床II期:乳腺癌,去勢抵抗性前列腺癌臨床I期:卵巢上皮癌厄馬索單抗BiotechBeteiligungsGmbH臨床II期:HER2陽性乳腺癌HBM9302格蘭馬克有限公司，IchnosSciences，和鉑醫(yī)藥臨床I/II期:HER2陽性乳腺癌臨床I期:實體瘤,胃癌UniversityofVirginia臨床I/II期:乳腺癌臨床I期:乳腺癌腦轉移恩沐生物，博銳生物，博之銳生物臨床I期:實體瘤山東步長制藥股份有限公司臨床I期:實體瘤,膽道癌,非小細胞肺癌,尿路上皮癌,HER2陽性乳腺癌,婦科腫瘤,胃癌臨床前:乳腺癌賽諾菲，Amunix，VIRBiotechnology臨床I期:腫瘤廣州愛思邁生物醫(yī)藥科技有限公司臨床I期:實體瘤,HER2陽性乳腺癌,胃癌SAR443216臨床I期:實體瘤,胃癌臨床前:HER2陽性乳腺癌石藥集團，武漢友芝友49臨床I期:實體瘤49蘆莫妥單抗羅氏制藥，基因泰克臨床I期:實體瘤49數據來源：insight，中信建投49多款多款CD3/HER2雙抗仍處于早期臨床階段高表達在乳腺癌中檢出率15%~25%，肺癌中的檢出率約2.5%，胃癌檢出率約20%，膽管癌檢出率約20%，卵巢癌檢出產品已初步展現出一定臨床試驗效果,三項I/II期臨床試驗穩(wěn)CD3/HER2雙抗臨床試驗結果研究進度CD3/HER2Bi-armedcellKarmanosCancer所HER2/CD3癌NCT03406858-CD3/HER2Bi-armedactivatedTcell38.5%CD3/HER2Bi-armedcellNCT01022138CD3/HER2Bi-armedactivatedTER/PR+patientspatientschemoresistant)：zCD3/HER2Bi-armedcellKarmanosCancer所NCT00027807-CD3/HER2Bi-介素2，沙格司亭monthspts)：27.4months數據來源：insight，中信建投55自身免疫性疾病全球市場：千億美元藍海自身免疫性疾病全球市場：千億美元藍海自身免疫性疾?。ˋID，簡稱“自免”）指免疫系統(tǒng)錯誤地對自身機體發(fā)起攻擊，致使自身抗體或/和致敏淋巴細胞損傷自身器官組織而引起的疾病。臨床上主要分為兩大類：系統(tǒng)性自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征等以及器官特異性自身免疫性疾?。ㄈ?型糖尿病、多發(fā)性硬化、自身免疫性肝炎等）。千億美元大市場。自身免疫疾病是繼腫瘤和心血管疾病后的世界第三大慢性病。根據Frost&Sul自身免疫性疾病常見疾病類別數據來源：數據來源：ScienntificAnimations，中信建投52B細胞耗竭療法：從血液瘤到自身免疫性疾病B細胞耗竭療法：從血液瘤到自身免疫性疾病發(fā)病機制：在自身免疫性病理狀態(tài)下，自身反應性T細胞與B細胞T細胞分化為包括Th1、Th2、Th17在內的多種細胞（Tfh）可輔助B細胞形成生發(fā)中心，通過產生自身抗體介導疾病的病理過程。此外，自身反應性B細胞也可作為抗原B細胞耗竭療法：基于上述機制，耗竭B細胞可以有效抑制抗體的產生。B細胞耗竭療法（BCDT）即利用抗體藥物靶向結合B細胞表面抗原（如CD20、CD19通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用或補體依賴的細胞毒性作用介導B細胞裂B細胞耗竭療法作用機制（CD20單抗為例）數據來源：數據來源：Nature，Journalofclinicalinvestigation，中信建投53免適應癥中，對于CD19的探索略強于CD20。如默沙東和Cullinan均嘗試探索CD19/CD3雙抗在人體中，Long-lived漿細胞產生的抗體對自免疾病有著顯著影響，而CD19在漿細胞中為陰性表達，CD20也屬于低表達，因此針對CD19、CD20開發(fā)的雙抗藥物對于人體內漿細胞的影響還需要等待人體BCMA在漿細胞中表達。與CD19相反，BCMA在大部分B細胞中陰性，然而在漿細胞中陽性。最近一項研究顯示，CD38主要在過渡B細胞和漿細胞中表達。CD38與BCMA類似，表達的B細胞相對比較少，但在其他類型免疫細胞中也表B細胞發(fā)育過程中的抗原表達數據來源：NatureMedicine，insight，Pubmed，中信建投CD3雙抗：CD19表達比CD20更為廣譜，自免適應CDCD19比CD20表達更廣譜，在祖B細胞上也有表達refractoryrheumatoidarthritis”，安進的CD3/CD19雙抗Blinatumomab在6個難治性類風濕關節(jié)炎（RA）患者的初步數據中顯示出積極療效。從數據上看符合此前預期，CD19/CD3類雙抗可有效清除人體內的B細胞，從而降低致病性抗Blinatumomab有效清除B細胞數據來源：數據來源：NatureMedicine，insight，Pubmed，中信建投55CDCD3/BCMA不僅清除漿細胞，同時清除CD19+B細胞CD3/BCMA雙抗在1名自免適應癥中展現良好的B細胞清除以及抗體降低效果。在一項研究中，一名重度SLE患者在接受CD3/BCMA雙抗使用后血清中IgG含量變化CD3/BCMA雙抗使用后血清中IgG含量變化CD3/BCMA雙抗對血清中B細胞的清除效果數據來源：數據來源：NatureMedicine，insight，Pubmed，中信建投56CD3類多抗藥物自免適應癥進度整理公司藥物靶點適應癥臨床試驗編號啟動時間主要結果完成時間人數羅氏MosunetuzumabCD3/CD20SLENCT051553452022-01-112024-09-25RO7507062CD3/CD19SLENCT058359862023-12-182027-11-3070IGMBiosciencesImvotamabCD3/CD20SLENCT060415682023-08-152025-06-01NCT060874062023-09-132025-02-0124炎癥性肌肉疾病NCT065246872024-07-012025-08-01CLN-978CD3/CD19SLE 岸邁生物EMB-06CD3/BCMA天胞瘡 默沙東/同潤CN201CD3/CD19 資料來源：insight，中信建投證券57TCE已經從血液瘤走向更多適應癥。隨著對CD3機制的理解成熟以及TAA的逐步探索，整體看TCE已經從血液瘤走向更大的實體瘤和自免適應癥，尤其對于B細胞類自免適應癥這一缺乏足夠多優(yōu)異療法的疾病，TCE類藥物有望展現更多潛在可國內公司布局TCE多樣化。隨著國內制藥公司在TCE上研究的逐步成熟，相關逐步陸續(xù)進入臨床試驗階段。各種產品布局MSD與同潤生物就CN201達成高達13億美元交易，產品向自免適應癥進軍。2024年8月9日，默沙東（MSD）宣布與同潤生物達成協(xié)議，默沙東通過7億美元的首付款和最高6億美1期和1b/2期臨床試驗的評估，分別用于治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞TCE平臺海內外公司整體處于同一起跑線。盡管在血液瘤進度上有所落后，但是在大部分實體瘤以及自免適應癥中，國內外公司整體處于同一起跑線。國內公司中，澤璟制藥、信達生物、康諾亞、智翔金泰、先聲藥業(yè)登公司均在TCE平臺上有資料來源：公司公告，ESMO，中信建投證券58國內公司在研臨床中TCE類藥物整理美國最高進度JS203II默沙東/同潤CN201——前體B細胞淋巴細胞白血病百利天恒/CD3/CD19——彌漫性大B細胞淋巴瘤,中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤,T/NK細胞淋巴瘤I康諾亞CM336CD3/BCMA——岸邁生物CD3/BCMA——多發(fā)性骨髓瘤、天胞瘡信達生物——II天廣實——I先聲藥業(yè)——I先聲藥業(yè)SCR-8572——II59資料來源：公司公告，Insight，中信建投證券5966IBI-389是一種抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體，通過連接T細胞受體復合物（TCR）中的CD3分子和腫瘤細胞膜上的癌/胃食管結合部腺癌受試者的ORR值為30.8%，DCR值為73.1%，mPFS為3.5個月。同時，在18名CLDN18.2IBI3003（BCMA/GPRC5D/CD3）為