第3到4章藥效力和影響因素

第三章藥物對機(jī)體的作用—藥效學(xué)學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.掌握藥物作用兩重性的概念；2.理解藥物的基本作用；3.理解藥物的作用機(jī)制：受體學(xué)說及受體受體激動劑和受體阻斷劑的概念。一藥物作用的基本表現(xiàn)興奮(Excitation):功能增強(qiáng)，指凡能使機(jī)體組織器官原有生理、生化功能增強(qiáng)的作用。抑制(Inhibition):功能降低，指凡能使機(jī)體組織器官原有功能減弱的作用。抑制興奮二藥物作用的選擇性①與化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性有關(guān)。②與藥物作用的特異性不一定平行。如:阿托品特異性阻斷M膽堿受體，但其選擇性并不高，對心臟、血管、平滑肌、腺體及中樞神經(jīng)功能都有影響，而且有的興奮有的抑制。③有時與藥物的劑量有關(guān)。如小劑量的阿司匹林有抗血小板聚集作用，大劑量則有解熱鎮(zhèn)痛作用。④意義:臨床上用藥一般應(yīng)盡可能選用選擇性高的藥物。藥物作用的特異性強(qiáng)、效應(yīng)選擇性高的藥物，應(yīng)用時的針對性強(qiáng)；反之，效應(yīng)廣泛的藥物，一般副作用較多。三、藥物作用的方式（一）作用部位:局部作用和吸收作用（二）選擇性（三）直接作用和間接作用四兩重性:防治作用和不良反應(yīng)預(yù)防作用1.防治作用治療作用對因治療(治本)對癥治療（治標(biāo)）

2.不良反應(yīng):對機(jī)體不利、不符用藥目的（1）副作用:治療劑量內(nèi)出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用。例如:阿托品在治療為痙攣時，因抑制唾液腺分泌引起的口干和擴(kuò)張瞳孔引起的視物模糊。（2）毒性反應(yīng):用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害，是藥理作用延伸，可預(yù)知。急性毒性(Acutetoxicity)毒性反應(yīng)慢性毒性(Chronictoxicity)三致毒性（致癌、致畸胎、致突變）（3）變態(tài)反應(yīng):又稱過敏反應(yīng)

a.少數(shù)人的病理性免疫反應(yīng)；

b.與劑量無關(guān)，不可預(yù)知；

c.某些藥物用皮膚過敏試驗(yàn)可預(yù)知。（4）繼發(fā)反應(yīng):由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥，長期應(yīng)用廣譜抗生素引起“二重感染”。（5）后遺效應(yīng)（6）停藥反應(yīng)（7）特異質(zhì)反應(yīng)（8）耐藥性（9）依賴性五個體差異個體差異是指藥物反應(yīng)的個體差異,是存在于正常和患病的人體中的一種普通的生物現(xiàn)象,如給予常用劑量時,多數(shù)人可產(chǎn)生預(yù)期的效用,但某些人卻無效,甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng),這種因人而異的反應(yīng)即為個體差異。它主要是與藥物代謝及藥效動力學(xué)的個體差異有關(guān),而造成這一差異的因素很多。其中包括遺傳、年齡、性別、疾病、合并用藥以及環(huán)境和飲食等因素,特別是遺傳在個體差異中具有決定性作用。其中對藥物特別敏感的稱高敏性,反之稱耐受性。由于藥物作用個體差異的存在,所以在臨床用藥時必須根據(jù)病人情況,選擇適當(dāng)劑量,注意劑量個體化的原則。第二節(jié)藥物的量效關(guān)系一、藥物的劑量與效應(yīng)1無效量:劑量過小，不能產(chǎn)生藥理效應(yīng)2最小有效量:剛剛能引起藥理效應(yīng)的劑量3有效量:介于最小有效量和極量之間的量4極量:引起最大效益而不至于中毒的劑量5最小中毒量:引起毒性反應(yīng)的最小劑量6中毒量:介于最小中毒量和最小致死量之間7最小致死量:引起死亡的最小劑量8致死量:引起死亡的最小劑量劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量二量效曲線縱坐標(biāo):藥理效應(yīng)橫坐標(biāo):藥物計量1效能:指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。2效價強(qiáng)度:指引起同等效應(yīng)所需的劑量，所需劑量越小，效價越高。4半數(shù)有效量（ED50）5半數(shù)致死量（LD50）6治療指數(shù)（TI），評價藥物的安全性，治療指數(shù)越大藥物越安全。1非特異性藥物作用機(jī)制:主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，相對簡單

2特異性藥物作用機(jī)制:藥物作用的靶點(diǎn)（受體，酶，離子通道）

第三節(jié)藥物的作用機(jī)制（一）受體概念1.受體:存在細(xì)胞膜，能識別結(jié)合特異性配體，產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的大分子物質(zhì)。a.存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一類功能蛋白質(zhì)，主要為糖蛋白或脂蛋白b.能識別、結(jié)合某些神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)、藥物等；c.通過信息放大系統(tǒng)，引起生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)2.配體:即能與受體結(jié)合的特異化學(xué)物質(zhì)。（二）藥物與受體的結(jié)合1結(jié)合方式:多數(shù)藥物與受體結(jié)合是通過氫鍵、離子鍵、分子間吸引力（范德華力）形成藥物受體復(fù)合物，可逆性結(jié)合。少數(shù)藥物與受體結(jié)合是通過共價鍵形成藥物受體復(fù)合物，不可逆性結(jié)合。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng),必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性親和力:是指藥物與受體結(jié)合的能力，決定藥物作用的強(qiáng)度。內(nèi)在活性（效應(yīng)力）:指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。決定藥物作用的最大效應(yīng)。2作用受體的分類:（1）激動劑（興奮藥）強(qiáng)親和力，強(qiáng)內(nèi)在活性（2）部分激動藥強(qiáng)親和力，弱內(nèi)在活性（3）拮抗劑（阻滯藥）強(qiáng)親和力，無內(nèi)在活性競爭性:與受體結(jié)合可逆非競爭性:不可逆3受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型:1．受體脫敏（受體的下調(diào)）:指長期使用激動藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr，產(chǎn)生耐受性。2.受體增敏(受體的上調(diào)):指長期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

第四章影響藥物作用的因素（一）年齡與體重1.小兒血漿蛋白總量較少，藥物血漿蛋白結(jié)合率較低；肝腎功能尚未充分發(fā)育，藥物清除率低，在半歲以內(nèi)與成人相差很多。2.老人一般以65歲以上為老人。老人實(shí)際年齡與其生理年齡并不一致，即老人生理功能衰退的遲早快慢各人不同。（二）性別

婦女月經(jīng)期、妊娠期和哺乳期。（三）個體差異（遺傳異常）遺傳異常只有在受到藥物激發(fā)時出現(xiàn)異常,故不是遺傳性疾病。1.高敏性；2.耐受性；3.過敏性（休克）；4.特異質(zhì)反應(yīng)。（四）病理狀態(tài)（五）心理因素1、安慰劑對心理因素控制的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較大，如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等。2.安慰劑在新藥臨床研究時雙盲對照中極其重要，可用以排除假陽性療效或假陽性不良反應(yīng)。用藥方法及其對藥