抗高血壓藥課件

抗高血壓藥高血壓是常見病，又是腦血管病和冠心病的重要發(fā)病因素，有統(tǒng)計顯示到2002年底，我國高血壓患者已達1.5億，高血壓已是當前最大的流行病。

定義：1999世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學會規(guī)定：18歲以上成人未應用降壓藥者的血壓≥140/90mmHg(18.7/12.0kPa)者為高血壓。分類與診斷標準：

1)按病因分：

原發(fā)性高血壓,

繼發(fā)性高血壓;

2)按病情進展快慢分：緩進型高血壓；急進型高血壓；

3)按舒張壓高度及靶器官損害程度分：

輕度（1級），中度（2級），重度（3級）；血壓水平的定義和分類分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）理想血壓<120<80正常血壓<130<85正常高值130～13985～891級高血壓（輕）140～15990～99

臨界高血壓140～14990～942級高血壓（中）160～179100～1093級高血壓（重）≥180≥110

單純收縮期高血壓≥140<90

臨界收縮期高血壓140～149<90

高血壓的分類與診斷標準

(WHO,1999）

類別收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)靶器官損害

(mmHg)(mmHg)程度

1級高血壓140~15990~99

尚無器官損傷2級高血壓160~179100~109

已有器官損傷

（中度）但功能尚可代償3級高血壓

180110

損傷的器官功能

（重度）已失代償中國高血壓防治指南（國家衛(wèi)生部，1999年10月）（輕度）

病因與病理生理機制：病因尚未完全闡明:早期僅見全身小動脈痙攣—重要臟器供血↓—功能障礙，器質性病變：心：外周阻力↑—左心室負荷↑—左心室肥厚、擴張—左心衰竭；腦：腦小動脈硬化—血壓波動時—痙攣—形成血栓或動脈破裂—偏癱，失語，神志不清；腎：細小動脈硬化，狹窄，部分腎單位發(fā)生纖維化玻璃樣變，另一部分則有代償性肥大—失代償時—腎功能不全（尿毒癥）?？垢哐獕核幍姆诸?/p>

學習目標：熟悉抗高血壓藥物的分類及代表藥物

血壓、高血壓及其影響因素

抗高血壓藥的分類一、血壓、高血壓及其影響血壓的因素

1.血壓：血壓是心臟把血液搏入到血管內并推動血液在血管內流動時對血管壁所造成的一種壓力。2.影響血壓的因素：

血壓=輸出量

x總外周阻力心輸出量取決于心率、心肌收縮力、回心血量等；外周阻力取決于血管的長度、血管半徑以及血液的粘滯度等。3.神經-體液系統(tǒng)對血壓的調節(jié)。

(1)神經調節(jié)起效快、作用強、時程短壓力感受性調節(jié)：血壓升高時，對壓力感受器的刺激加強，交感神經活性減弱，迷走神經活性增強化學感受性調節(jié)：氧分壓降低、二氧化碳和氫離子濃度上升時，激活化學感受器，心血管中樞興奮，血壓升高?；瘜W感受性反射只有在血壓明顯下降時才發(fā)揮作用。中樞缺血反應：腦供血減少即可引起血壓升高，以維持腦部正常供血。（2）體液調節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)：內皮素：內皮細胞生成，強縮血管物質。內皮細胞舒張因子：主要是NO，使血管舒張。緩激肽和血管舒張素：擴血管物質。心鈉素：通過排鈉、利尿、擴血管等降壓（3）腎臟對血壓的調節(jié)通過對水鹽代謝的影響調節(jié)血容量，進而調節(jié)血壓

4.高血壓：

高血壓的發(fā)生通常是由多因素異常協(xié)同而引起的。遺傳、心理應激、環(huán)境、飲食習慣等均可能與高血壓的發(fā)生相關。對于高血壓病的治療，除了藥物治療外，還須注意低鈉飲食、控制體重、改變生活方式、心理平衡。以減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥，提高生命質量。二、抗高血壓藥分類針對高血壓發(fā)生的病理生理機制，藥物主要從以下幾個方面產生作用。即：降低血容量降低交感神經活動減弱腎素-血管緊張素-醛固酮擴張血管因此，抗高血壓藥物的分類如下：（一）利尿藥：氫氯噻嗪等。（二）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

1.血管緊張素轉化酶抑制藥，卡托普利等。

2.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥，氯沙坦、纈沙坦等。（三）鈣通道阻滯藥：硝苯地平、氨氯地平等。（四）腎上腺素受體阻斷藥

1.β受體阻斷藥：普萘洛爾等。

2.α受體阻斷藥；哌唑嗪等。

3.α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾。（五）交感神經抑制藥

1.中樞性抗高血壓藥：可樂定等。

2.神經節(jié)阻斷藥：美加明等。

3.腎上腺素能神經末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等（六）血管擴張藥：

1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉

2.鉀通道開放藥：米諾地爾

3.其他血管舒張藥：酮色林神經調節(jié)：交感神經系統(tǒng)中樞神經節(jié)末梢遞質釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定

-甲基多巴

莫索尼定美加明利血平胍乙啶

普萘洛爾

1哌唑嗪

1

拉貝洛爾肼屈嗪

硝普鈉硝苯地平米諾地爾

-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)第二節(jié)常用抗高血壓藥

學習目標：1.掌握利尿藥、鈣通道阻滯藥的作用、用途、不良反應、用藥注意事項2.熟悉β受體阻斷藥的作用、用途、不良反應、用藥注意事項3.掌握血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑的代表藥及其作用、用途、不良反應、用藥注意事項4.了解血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥的代表藥及其作用和用途5.了解其他抗高血壓藥的作用、用途、不良反應、用藥注意事項常用抗高血壓藥

（一線抗高血壓藥）利尿藥腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥鈣通道阻滯藥腎上腺素β受體阻斷藥

一、利尿藥氫氯噻嗪hydrochlorothiazide

【降壓機制】1用藥初期：排Na+利尿

Na+-水負平衡

細胞外液

血容量

BP

2長期用藥（3-4周后）：①利尿排Na+—血管平滑肌細胞內Na+

—Na+-Ca2+雙向交換機制--細胞內Ca2+

——血管平滑肌松弛②細胞內Ca2+

—對NA等縮血管物質反應性

—血管擴張③誘導產生擴血管物質。

【特點】作用較弱，平均降壓10%多數(shù)病人在用藥后2～3周內見效可用于各型高血壓（基礎降壓藥）輕癥——單用，中、重癥——合用能使老年高血壓患者并發(fā)卒中、左心衰竭的發(fā)病率與死亡率↓小劑量（12.5mg/天）使用，不良反應輕【缺點】1．↓血K+、Na+、Mg2+2．↑血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白3．↑血尿酸4．↑血腎素5．↓糖耐量高效利尿藥（速尿）用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者【臨床評價】

對伴有心功能不全、合并水腫的病人尤為合適；

利尿藥與鈣拮抗藥及β-受體阻斷藥合用具有協(xié)同作用?？傊?，在臨床上利尿藥只要掌握適當，仍然可以作為第一線降壓藥。

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二腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥在心血管方面，血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）可使全身小動脈及靜脈收縮，促進血管平滑肌及心肌細胞的生長與增生，促進膠元纖維的合成，因此從循環(huán)及組織水平干預RAS是治療高血壓的重點之一。目前臨床應用的藥物主要是從抑制Ang

Ⅰ轉化酶和阻斷AngⅡ受體二方面對RAS進行干預。

（一）血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑（ACEI）

藥物卡托普利（Captopril）

依那普利（Enalapril）雷米普利（Ramipril）賴諾普利（Lysinopril）

培哚普利（Perindopril）

卡托普利是于1981年首先用于治療高血壓的ACEI。應用ACEl降低AngⅡ的水平是治療高血壓的重大進展。

目前ACEI在化學結構上有含巰基、羧基和磷酰基三類，用于臨床的有巰基類以卡托普利為代表；羧基類以依那普利為代表；磷?；愐愿Ｐ疗绽麨榇?。

[體內過程]ACEI中許多藥物為含乙酯的前體藥物，前體藥物抑制ACE的強度較其活性代謝產物弱100一1000倍，但其口服生物利用度明顯大于其活性代謝產物。這些前體藥物在肝臟經酯酶水解轉化為活性的酸或二酸衍生物，發(fā)揮強大的抑制ACE的作用。[藥理作用及作用機制]

1.抑制ACE:ACEI高度選擇性抑制AngI轉變?yōu)锳ngⅡ

（1）擴張血管，降低血壓。（2）減少醛固酮增多所致鈉水潴留。

2.抑制激肽酶Ⅱ

ACE（即激肽酶Ⅱ）是一種具有多種底物的水解酶，其可降解組織內緩激肽（BK）。當其受到抑制時，緩激肽降解減少,從而增加血管內皮超級化因子(EDRF)及NO釋放和前列腺素的合成，產生強有力的血管擴張和抗血小板聚集作用。藥物與ACE結合方式如下圖：

以卡托普利為例，卡托普利的三個基團可與酶的三個活性部位相結合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結合；三是巰基與酶的Zn離子結合，終使酶失去活性。腎素-血管緊張素系統(tǒng)

Renin

angiotensin

aldosteronesystem,RAASAgⅠAgⅡACEBP↑aldosterone

↑心室重構血管重構血管緊張素原renin緩激肽降解產物BP↓血管緊張素原

腎素

A1受體阻斷劑（洛沙坦）血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

血管緊張素受體

ACE

轉化酶

ACEI(卡托普利）激肽原緩激肽降解

前列腺素

血管擴張血管收縮

血壓

↓

血壓↑

影響血管緊張素形成和作用藥降壓機制示意圖適應癥（1）各型高血壓，尤其是腎性高血壓；合并有糖尿病及胰島素抵抗、急性心梗的高血壓患者。（2）難治性心衰降壓特點（1）副作用小，降壓時不伴有心率↑，不引起體位性低血壓（2）可防止和逆轉高血壓患者血管壁增厚與心肌細胞增生肥大（3）可降低膽固醇及甘油三酯，增加高密度脂蛋白。（4）可降低糖尿病、腎病、腎實質性損害患者腎小球的損傷（5）ACEI能抑制微粒體的脂質氧化和抑制白細胞產生自由基，有助于保護組織缺血和再灌注損傷。（6）能提高高血壓病人生活質量，降低死亡率

不良反應低血壓（2%）：應從小量開始刺激性干咳（15%），因緩激肽↑所致高血K+、血管神經性水腫久用血Zn2+↓：皮疹、味覺↓、嗅覺缺損、脫發(fā)，應補Zn2+

臨床評價：ACEI可較好地改善高血壓病患者的生活質量；ACEI與高血壓并發(fā)腦卒中：對抗A-Ⅱ對缺血性腦血管的痙攣作用，動物實驗提示培哚普利可減少腎性高血壓動物腦卒中病死率；ACEI與高血壓合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率；ACEI與高血壓合并腎功能不全：ACEI作用于腎小球出球微動脈，減少蛋白漏出，故可治療和預防蛋白尿ACEI與糖尿?。嚎蓽p少糖尿病的蛋白尿，改善胰島素抗性，有助于糖尿病高血壓的治療；ACEI與冠心?。篈CEI對冠心病心絞痛未見明顯的益處，但ACEI能改善左心室的“重構”，提高生存率；ACEI與心肌肥厚：ACEI降壓的同時可使心室肥厚逆轉。（二）血管緊張素Ⅱ（AⅡ）受體阻斷劑血管緊張素Ⅱ受體（AT）分型：研究發(fā)現(xiàn)至少有兩種受體，AT-1和AT-2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質球狀帶細胞，激動后能收縮血管、促進醛固酮分泌、促進細胞增殖。AT2受體位于腎上腺髓質，激動后能激活緩激肽B2受體與NO合酶，使NO生成增多，血管擴張，血壓下降；也參與促細胞凋亡，對抗AT1受體的促心血管增值與重構作用。

氯沙坦（losartan）第一個強效的選擇性AT1受體可逆性阻斷藥

[體內過程]

1.口服吸收快，首關消除明顯，生物利用度為33%。

2.t1/2為2小時。其代謝產物EXP-3174作用較母體強10一40倍，且t1/2長為6一9小時。母體及代謝產物從尿液和糞便中排出。

3.每天服用1次即可（24h平穩(wěn)降壓）。

氯沙坦對日間和夜間血壓均降低，而基礎血壓越高降壓幅度越大，最大降壓效應一般于用藥后3一6周出現(xiàn)，其降壓效能與依那普利相似。〔應用〕

1.治療高血壓

血漿腎素濃度與舒張壓降低有線性關系，故最小有效劑量可依據(jù)基礎血漿腎素活性而定。

2.改善左心室肥厚。對抗AngⅡ促進血管平滑肌細胞和心肌細胞增生的作用;另外，AT1受體被阻斷后表現(xiàn)出AT2受體的效應，AT2受體有抗增殖作用。故應用氯沙坦后有利于緩解心肌肥厚。

3.治療充血性心力衰竭?？山档托呐K后負荷，增加心輸出量。

4.治療心梗。在研究心梗后心肌結構重建的實驗中，用氯沙坦治療4周后，梗塞面積明顯縮小，左心室壁變薄，纖維組織減少。

5.防治血管成形術后再狹窄。因血管成形術損傷血管壁使血管平滑肌增生而造成再狹窄，氯沙坦可減少內膜損傷反應及抑制血管平滑肌增生，起到防治作用。

6·腎臟保護作用?？蓴U張出入球小動脈，不引起腎小球濾過率降低甚至可升高，表現(xiàn)出更好的腎臟保護作用。

[不良反應]1.氯沙坦的不良反應輕且短暫。

2.偶有頭暈和與劑量有關的體位性低血壓。在血 漿腎素水平高的患者可引起低血壓;血容量減少 的患者可能出現(xiàn)低血壓癥狀，應減少氯沙坦的 初始用量3.在伴有腎臟疾病和應用保鉀作用藥物者可出現(xiàn)高鉀血癥。4.禁用于妊娠患者，因胎兒從4個月起腎臟的灌注依賴于RAS的發(fā)育，應用氯沙坦會引起胎兒損傷或死亡。[纈沙坦](valsartan)1.在人體組織中的受體親和力要比氯沙坦強5倍;2.原藥發(fā)揮作用，無需肝臟代謝;3.降壓作用具有良好的量效依賴關系，明顯優(yōu)于氯沙坦，劑量增加，治療時間延長，降壓效果越明顯;4.臨床應用及不良反應同氯沙坦。三、鈣通道阻滯藥機制阻滯L型電壓依賴性鈣通道→↓胞內Ca2+→舒張血管平滑肌明顯抑制血管對NA及血管緊張素Ⅱ的反應性（高血壓大鼠）抑制內皮素誘導的腎血管的收縮逆轉左心室肥厚

特點：

降壓同時不減少心、腦、腎等重要器官的血流量擴張冠脈降低腎血管阻力，增加腎小球濾過率抑制血小板聚集、增加紅細胞變形能力、降低血液粘滯度硝苯地平nifedipine特點：①可口服、舌下含服，作用快而強，持效6-8h②對高血壓者降壓作用顯著，對血壓正常者無降壓作用③外周阻力愈高者，降壓作用愈明顯④舒張血管，反射性引起心力↑、心率↑、腎素↑（加用β受體阻斷藥）適應癥輕、中度高血壓血壓波動大：降壓急劇，持續(xù)時間短，對重要臟器影響大建議使用其緩釋劑或控釋劑

不良反應血管舒張頭痛、頭暈、臉部潮紅心悸，踝部水腫氨氯地平(amlodipine)選擇作用于血管口服1-2W起效，6-8W效顯，降壓平穩(wěn)生物利用度高T1/235-50h，可持續(xù)降壓24h，不引起反射性交感神經活性增強不降低腎血流，無鈉水潴留，無耐受性，不升高血脂不良反應輕合用利尿藥、β受體阻斷藥、ACEI類療效更好

四、腎上腺素受體阻斷藥（一）α1受體阻斷藥代表藥物：哌唑嗪（Prazosin）抗高血壓作用特點：1．降壓作用中等偏強2．降壓時不引起心率加快、腎素釋放3.

不引起水、鈉潴留4.對腎血流量和腎小球濾過率影響不大5.能增加HDL的含量，有助于減輕冠脈病變不良反應和注意事項：首劑現(xiàn)象：直立性低血壓、心悸、暈厥預防：將首劑限于0.5mg，于睡前服用特拉唑嗪

Terazosin

能選擇性阻斷

1受體。除降壓外，還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治療，特別適用伴高血壓的患者。烏拉地爾

Urapdidil

新型

1阻斷藥可選擇性阻斷中樞、血管上的α1受體，降低中樞交感活性，外周阻力下降而降壓。適用于各型高血壓和急性左心衰竭的治療。（二）

受體阻斷藥代表藥物普萘洛爾propranolol【降壓作用機制】1.腎:阻斷鄰球旁器

1受體－腎素

－

RAAS

－血漿血管緊張素II水平

；2.心臟:阻斷心臟

１受體－心輸出量

；3.中樞:阻斷中樞

受體－中樞興奮性神經元

－外周交感神經張力↓－血管阻力↓；4.突觸前膜:阻斷交感神經末梢突觸前膜

２受體－遞質↓5.改變壓力感受器的敏感性6.增加前列環(huán)素的合成【降壓作用特點】

1.口服吸收完全，但首關消除明顯，生物利用度低。

2.起效緩慢，降壓作用溫和持久；

3.不引起體位性低血壓；

4.長期應用不易產生耐受性。

5.長期用藥可使血漿甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低。【應用】１單用適于輕度高血壓－（抗高血壓一線藥物）；２與利尿藥，血管擴張藥合用于中、重度高血壓，伴有心絞痛，心律失常，高腎素活性者療效亦好；【不良反應及用藥注意】１心動過緩，支氣管痙攣，惡心，腹瀉，乏力；２精神方面副作用：多夢，幻覺，失眠，抑郁。３小量（40-60mg/日）開始，一般要用到較大劑量（200mg／日）才能達到降壓效果；久用不宜驟停，（停藥綜合征）４有心臟擴大，心力衰竭，和哮喘患者不宜應用。（三）α、β受體阻斷藥代表藥物：拉貝洛爾（labetolol）用途：用于各型高血壓，靜脈注射用于高血壓危象不良反應：眩暈、乏力、幻覺、胃腸道功能障礙注意：兒童、孕婦、哮喘、腦出血患者忌用靜脈注射吡那地爾

Pinacidil

為強效血管擴張藥，臨床口服用于治療輕、中度高血壓，常與利尿藥、

受體阻斷藥合用，可減輕水腫和心率加快等副作用，并提高抗高血壓的療效。米諾地爾

Minoxidil

為較強的小動脈擴管藥，口服吸收后在肝臟代謝活化后才能發(fā)揮作用。其不良反應有水鈉潴留、心悸及多毛癥。其他降壓藥

一、交感神經抑制藥

學習目標：1.熟悉硝普鈉的作用、用途、不良反應及用藥注意事項2.了解可樂定、利血平、肼屈嗪、二氮嗪的作用和用途其他抗高血壓藥中樞性交感神經抑制藥神經節(jié)阻斷藥去甲腎上腺素能神經末梢抑制藥直接擴血管藥鉀通道開放藥其他擴血管藥一、交感神經抑制藥一、中樞性抗高血壓藥：可樂定（Clonidine）作用：對BP影響：iv，BP先↑（激動外周血管α1R），后↓（抑制中樞）。PO，BP↓中等偏強（治中度高血壓），外周阻力↓一般不↓腎血流與腎小球濾過率，心率↓心輸出量↓抑制胃腸分泌與運動有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用降壓機制激動延髓孤束核突觸后膜α2受體激動延髓腹外側吻部的Ⅰ1咪唑啉受體→外周交感張力↓→BP↓促內源性阿片肽釋放→鎮(zhèn)痛，納絡酮可對抗激動外周交感N突觸前膜的α2受體及其相鄰的咪唑啉受體→負反饋→NA釋放↓

適應癥：

中度高血壓，嗎啡類的戒毒藥不良反應：口干、水鈉潴留，合用利尿藥可減輕鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、便秘、腮腺痛等突然停藥→短暫交感功能亢進，出現(xiàn)心悸、血壓升高等，故應逐漸減量

莫索尼定

Moxonidine

第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時間長。q.d.與受體結合較牢，故時間長。2.作用相似可樂定，亦是激動延腦腹外側核吻端的Ⅰ1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。3.不良反應常見于消化道癥狀少見。甲基多巴Methyldopa作用相似可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。二、神經節(jié)阻斷藥

美加明mecamylamine

【作用及應用特點】1.降壓作用強大、迅速；2.不良反應多、且較重：

1)體位性低血壓；

2)副交感神經節(jié)阻斷癥狀；

3)反復多次給藥易出現(xiàn)耐受性；3.僅適用于其它降壓藥無效的急進性高血壓、高血壓腦病和高血壓危象時的緊急降壓。

三、抗去甲腎上腺素能神經末梢藥利血平：抑制NA囊泡攝取降壓作用緩慢、溫和、持久胍乙啶：抑制NA遞質釋放作用迅速、強大、持久

利血平reserpine

【藥理作用及機制】1降壓作用：特點：

1)起效緩慢，溫和，持久；

2)降壓同時伴有心率減慢，心輸出量減少，水鈉潴留；機制：與外周及中樞腎上腺素能神經末梢囊泡膜上胺泵結合--兒茶酚胺類遞質（NA,5-HT）再攝取

；合成

，儲存

，--遞質耗竭--交感神經傳導

--血管擴張，BP2中樞抑制作用：鎮(zhèn)靜、安定作用?！九R床應用】輕度高血壓：【不良反應】１副交感神經興奮癥狀；２誘發(fā)和加重潰瘍；３中樞抑制：鎮(zhèn)靜，嗜睡，精神抑郁癥。

胍乙啶（guanethidine）【作用特點】

１.降壓作用強而持久，伴有心率減慢；２.無中樞抑制作用；３.久用可產生耐受性―水鈉潴留；４.易發(fā)生體位性低血壓?！咀饔脵C制】取代NA被攝入囊泡內，阻抑遞質再攝取

遞質耗竭【應用】較少單用，與其它藥合用于中，重度高血壓【不良反應】嚴重直立性低血壓、運動性低血壓。四、直接擴張血管藥機制舒張血管平滑肌→↓外周阻力→↓BP特點反射性興奮交感N,部分抵消其↓BP，↑心肌耗O2↑腎素