老年患者他汀類藥物的應用

老年患者他汀的應用北京大學第三醫(yī)院心內(nèi)科

郭靜宣共四十五頁中國(zhōnɡɡuó)人口老齡化發(fā)展趨勢預測研究報告2001—2020年年人口(rénkǒu)增長率2001-2020年年人口增長率%0.66%3.28%2004年底，中國60歲以上老齡人口達1.43億，占世界老齡人口的1/5到2050年，中國老齡人口將達4億中國人口已進入快速老齡化階段共四十五頁隨年齡(niánlíng)增加，心血管疾病發(fā)病率增加隨年齡增加(zēngjiā)，心血管疾病死亡率增加心血管發(fā)病率%男性女性NHANES（國家健康和營養(yǎng)調(diào)查）：1999-2004美國：2004死亡人數(shù)（千）心血管疾病癌癥NCHS（國家健康統(tǒng)計中心）andNHLBI（國家心肺與血液研究所）年齡年齡老齡化帶來更高的心血管疾病發(fā)生率和死亡率共四十五頁冠心病的主要危險(wēixiǎn)因素可改變的危險因素不可改變的危險因素血脂異常年齡高血壓性別超重/肥胖早發(fā)冠心病家族史糖尿病其他易感因素吸煙不合理膳食缺少體力活動過量飲酒社會心理因素（壓力、緊張等）血脂異常(yìcháng)是心血管疾病的重要危險因素共四十五頁YangWY,etal.,Circulation2012;125:2212-2221TC

臨界(línjiè)升高：

5.18-6.21mmol/L(200-239mg/dL)百分比%0102030405015.010.621.713.523.122.124.531.327.232.029.639.120-2930-3940-4950-5960-69≥70年齡(niánlíng)，年百分比%05101520253.43.57.23.29.76.411.616.011.119.711.417.520-2930-3940-4950-5960-69≥70年齡，年男性升高或極度升高：≥6.22mmol/L(≥240mg/dL)男性女性女性≥70歲人群，TC升高或極度升高的比例逐漸減少2012最新公布：中國成人血脂水平隨年齡升高(年齡標化水平，（2007-2008年)共四十五頁YangWY,etal.,Circulation2012;125:2212-2221LDL-C臨界(línjiè)升高：3.37-4.13mmol/L(130-159mg/dL)升高(shēnɡɡāo)或極度升高(shēnɡɡāo)：≥4.14mmol/L(≥160mg/dL)百分比%0353025201510510.36.611.97.213.813.915.720.316.221.116.726.9百分比%20-2930-3940-4950-5960-69≥70年齡，年08203.02.65.02.36.84.38.510.99.714.410.710.820-2930-3940-4950-5960-69≥70年齡，年16124男性女性男性女性≥70歲人群，LDL-C升高或極度升高的比例逐漸減少2012最新公布：中國成人血脂水平隨年齡升高(年齡標化水平，（2007-2008年)共四十五頁TheEmergingRiskFactorsCollaboration.JAMA.2009;302(18):1993-2000不同(bùtónɡ)脂質(zhì)類型與冠心病風險的相關性TGHDL-C非HDL-C僅調(diào)整(tiáozhěng)年齡和性別進一步調(diào)整多種因素TG(mg/dL)HRHDL(mg/dL)非HDL(mg/dL)HRHR調(diào)整多種因素后LDL-C和HDL-C與CHD顯著相關，TG與CHD風險無關共四十五頁動粥發(fā)生的必備(bìbèi)因素：LDL和單核/巨噬細胞（Nature2008）LDL-C是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備(bìbèi)因素之一共四十五頁(1)高TC血癥：首選他汀類藥物(2)高TG血癥：TG在1.70-2.25mmol/L(150-199mg/dl)者，主要采取非藥物治療TG在2.26-5.50mmol/L(200-499mg/dl)者，可使用煙酸類或貝特類TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)時，治療首選貝特類或煙酸類。上述治療仍不能獲得滿意療效者，加用他汀類藥物有助于降低(jiàngdī)TG水平(3)混合型血脂異常：首先應強調(diào)LDL-C達標，首選他汀2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(zhōnɡɡuó)專家共識：不同類型血脂異常的藥物治療血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志2010;49(6):535-542老年人血脂異常治療：

首要干預目標：LDL-C，首選藥物：他汀共四十五頁積極(jījí)謹慎老年人他汀治療(zhìliáo)原則共四十五頁入選9項他汀vs.安慰劑的隨機對照研究(yánjiū)，共19,569名年齡在65－82歲的冠心病患者，研究時間均超過6個月。評估他汀治療對老年冠心病患者的全因死亡和心血管事件的影響他汀治療顯著降低老年冠心病患者的5年死亡和心血管事件風險全因死亡(sǐwáng)22%95%CI0.65-0.890.53-0.830.60-0.890.53-0.830.56-0.94NNT2834382458CHD死亡30%非致死MI26%血管重建30%卒中25%JAmCollCardiol2008;51:37–452008薈萃分析：他汀治療顯著降低老年冠心病患者的心血管事件和死亡共四十五頁CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaborators*Lancet2005;366:1267–78主要(zhǔyào)血管事件降低幅度(%)主要血管(xuèguǎn)事件：主要冠脈事件、冠脈重建、卒中P=0.12005薈萃分析：入選14項他汀類藥物隨機對照研究，既包括一級預防研究，也包括二級預防研究，共覆蓋90056名患者。評估LDL-C每降低1mmol/L對臨床終點的影響LDL-C每降低1mmol/L，老年與非老年患者主要血管事件降幅相當共四十五頁入選患者：n=5804，70-82歲，有血管性病史者占44%普伐他汀40mgVS安慰劑，隨訪3.2年主要終點(zhōngdiǎn)：冠脈死亡、非致死性心梗、致死或非致死性卒中的復合終點(zhōngdiǎn)ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-30主要(zhǔyào)終點事件發(fā)生率(%)對不同基線特征進一步分析顯示，無論有無血管性病史，他汀治療同樣獲益（P=0.19）20151050安慰劑普伐他汀40mg00.512341.52.53.5隨訪時間（年）25%P=0.014基線LDL-C：3.8mmol/L;隨訪3個月降至2.5mmol/LPROSPER：第一個專門針對老年患者的他汀研究共四十五頁65-75歲（n=1129）vs.<65歲（n=1709）阿托伐他汀10mgvs.安慰劑H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-238436*343937*38*37*31561548*4948

0.0

1.00.50

1.5

2.0所有人群(rénqún)年齡≥65歲年齡<65歲所有人群(rénqún)年齡≥65歲年齡<65歲所有人群年齡≥65年齡<65所有人群年齡≥65年齡<65RRR(%)*阿托伐他汀vs.安慰劑

p<0.05主要復合終點急性冠脈事件冠脈血管重建致死性或非致死性卒中相對風險降低支持阿托伐他汀支持安慰劑CARDS－老年亞組：老年2型糖尿病患者中，他汀治療療效確切共四十五頁≥65歲<65歲治療相關不良事件阿托伐他汀10mg/天25%21%安慰劑24%27%嚴重不良事件阿托伐他汀10mg/天1.2%0.9%安慰劑1.6%0.8%因不良事件退出研究阿托伐他汀10mg/天3%2.8%安慰劑3.9%3%肌痛阿托伐他汀10mg/天3.5%4.3%安慰劑4.8%4.7%H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384下列事件無一例報道(bàodào)：持續(xù)肝酶升高超過X3ULN，持續(xù)肌酶升高超過X10ULN，橫紋肌溶解CARDS－老年亞組：老年2型糖尿病患者中，他汀治療(zhìliáo)耐受性良好共四十五頁DeedwaniaPetal.Circulation2007;115:700-707多中心、隨機(suíjī)、雙盲、平行組研究65－85歲的冠心病患者隨機分組n＝800阿托伐他汀80mg/天普伐他汀40mg/天雙盲期隨訪(suífǎnɡ)12個月療效的主要指標：48小時HOLTER測定的心肌缺血總持續(xù)時間的絕對改變SAGE：針對老年冠心病人群評估強化他汀治療能否更多獲益共四十五頁基線(jīxiàn)12個月3個月DeedwaniaPetal.Circulation2007;115:700-707113.581.4*70.8*124.375.3*78.7*140120100806040200心肌缺血總持續(xù)時間（分）立普妥80mg（n=408）普伐他汀40mg（n=396）*與基線(jīxiàn)相比P<0.001基線LDL-C：147.5mg/dl，阿托伐他汀治療12個月降低55.4%兩治療組心肌缺血持續(xù)時間均顯著縮短共四十五頁DeedwaniaPetal.Circulation2007;115:700-7070369121595908580100隨機(suíjī)分組后時間（月）全因死亡(sǐwáng)（％）HR,0.33;95%CI,0.13,0.8367%P=0.014強化他汀治療更明顯降低老年冠心病患者的全因死亡風險共四十五頁Circulation2007;115;700-707;立普妥80mg（n=446)普伐他汀40mg（n=445)P值≥1次不良事件n（%）273（61.2%）287（64.5%）0.31因不良事件退出n（%）*48（10.8%）46（10.3%）0.84嚴重不良事件n（%）90（20.2%）103（23.1%）0.28ALT/AST>3XULNn（%）19（4.3%）1（0.2%）<0.001CK>10XULNn（%）0（0）1（0.2）0.32*包括主要不良心臟(xīnzàng)事件SAGE：即使阿托伐他汀80mg強化(qiánghuà)治療耐受性依然良好共四十五頁阿托伐他汀強化(qiánghuà)治療更明顯地降低了老年患者的主要心血管事件和死亡，但是在降低缺血時間方面，兩組沒有顯著差異這種對死亡與主要急性心血管事件和對缺血的作用差異，暗示LDL-C對缺血和主要急性心血管事件的作用機制也許不同SAGE表明，他汀強化治療對老年冠心病患者有益Circulation2007;115;700-707;SAGE結論(jiélùn)共四十五頁調(diào)脂治療防治冠心病的臨床(línchuánɡ)益處不受年齡的影響，對于老年心血管危險人群同樣應積極調(diào)脂治療由于老年人罹患心血管病的絕對危險度高于一般人群，其調(diào)脂治療的收益可能更好中華(Zhōnghuá)心血管病雜志2007;35(5):390-4332007中國成人血脂異常防治指南：共四十五頁積極(jījí)謹慎老年人血脂異常(yìcháng)治療原則共四十五頁部分老年人可能存在肝腎(ɡānshèn)功能減退，可影響調(diào)脂藥物的代謝，使藥物不良反應增加老年患者常存在多種疾病，常合并使用多種藥物，應重視藥物間的相互作用血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科(nèikē)雜志2010;49(6):535-5422010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識老年人的體質(zhì)特點需要謹慎共四十五頁老年人：“隨著年齡的增加，肌肉質(zhì)量(zhìliàng)下降，老年患者肌病的風險可能增加。此外，老年患者普遍存在多重用藥，藥物相互作用的機會增加”老年人的體質(zhì)(tǐzhì)特點需要謹慎美國脂質(zhì)協(xié)會（NLA）他汀類藥物安全性工作組2014更新共四十五頁積極謹慎肝臟(gānzàng)安全性腎臟安全性肌肉安全性藥物相互作用老年人血脂異常(yìcháng)治療原則共四十五頁已修正的標簽刪除了對服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測肝酶的必要性。新標簽推薦應在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測。FDA認為，他汀類藥物所致嚴重肝損傷罕見，且在個體病人中無法預測。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測在發(fā)現(xiàn)或預防嚴重肝損傷方面似乎無效/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012年2月28日FDA發(fā)布聲明(shēngmíng)：

放寬他汀類藥物對肝酶監(jiān)測的要求共四十五頁使用他汀類藥物治療后不對肝酶進行監(jiān)測，是否有未預料到的安全問題發(fā)生？答：否。推薦強度：A（強度推薦）。證據(jù)質(zhì)量：低。2012年，F(xiàn)DA發(fā)布了《關于降膽固醇他汀類藥物安全說明書的重大修改》的通知內(nèi)容如下：“說明書中已刪除對服用藥物治療的患者做常規(guī)肝酶水平檢測的內(nèi)容?，F(xiàn)建議在開始使用他汀類藥物治療前對患者進行肝酶檢驗，并將其作為臨床指征。他汀類藥物造成患者嚴重肝損傷的情況較罕見，且因個體差異而無法預見，而對肝酶的常規(guī)監(jiān)測也無法有效地發(fā)現(xiàn)及預防此類肝臟損害”。NLA他汀類藥物專家組也認為無有效證據(jù)支持常規(guī)肝功能的監(jiān)測。CohenDE,etal.AmJCardiol2006;97(8A):77C-81C.肝臟美國(měiɡuó)脂質(zhì)協(xié)會（NLA）他汀類藥物安全性工作組2014更新共四十五頁一般(yībān)人群:每增加10歲GFR減少約10ml/min/1.73m2

1CHD患者:2年減少4.2mL/min/1.73m2

2

4年減少5.0mL/min/1.73m2

35年減少6.7mL/min/1.73m2

4ALLHAT研究中，心血管高?；颊呒词寡獕嚎刂屏己?，4年中eGFR仍降低2.9-7.6mL/min/1.73m2

5

NKFPrimeronKidneyDiseases.2nded.,1998KorenMJ,etal.JAmCollCardiol.2005;45(suppl):391AAthyrosVG,etal.JClinPathol.2004;57:728-34CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-16ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-97年齡相關的腎功能減退：老年患者(huànzhě)不可回避的問題共四十五頁老年人使用他汀類藥物應同時認真評估腎功能情況(qíngkuàng)，關注腎功能變化，及時調(diào)整藥物劑量和種類血脂異常老年人使用(shǐyòng)他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志2010;49(6):535-5422010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識共四十五頁NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應謹慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴重腎病者應謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整立普妥<15<30美國腎臟基金會指南(zhǐnán)：慢性腎功能不全患者的他汀劑量調(diào)整辛伐他汀不需調(diào)整(tiáozhěng)嚴重腎病患者初始劑量5mg/d老年患者應注意選擇腎臟安全性好的他汀共四十五頁老年人他汀治療出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率是0.8％-13.2％老年人，尤其是瘦小的女性患者，肝腎功能異常、多系統(tǒng)疾病并存、多種藥物合用、圍手術(shǒushù)期患者容易發(fā)生他汀類藥物相關的肌病由于老年人的肌無力、肌痛等癥狀常難以與老年性骨關節(jié)和肌肉疾病鑒別，需要根據(jù)肌酶的變化確定診斷。血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科(nèikē)雜志2010;49(6):535-5422010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識肌肉不良事件：老年人他汀治療需關注的問題共四十五頁國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風險……對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風險，要求患者出現(xiàn)非預期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。

在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風險。當存在此相互作用風險時，處方醫(yī)師應考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。2010年，F(xiàn)DA和SFDA對辛伐他汀肌肉(jīròu)安全性的警告，使他汀肌肉(jīròu)安全性備受關注共四十五頁基于2004—2009年FDA不良(bùliáng)事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評估方法：

使用權威藥物主要監(jiān)視工具定量測定藥物不良事件信號，包括不良事件報告率比例（PRR）、報告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）肌肉相關不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.00281242011最新FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：瑞舒伐他汀的肌肉安全性值得(zhídé)關注共四十五頁PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124除不良事件報告率比例（PRR）外，其他評估(pínɡɡū)指標（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結果瑞舒伐他汀與肌肉不良(bùliáng)事件風險強相關共四十五頁

雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關性值得(zhídé)關注。統(tǒng)計指標顯示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關。SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124該研究再次提示(tíshì)：他汀肌肉安全性存在差異共四十五頁肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高(shēnɡɡāo)>10×ULN，且不伴肌肉癥狀NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共16,495名患者的回顧性分析(fēnxī)證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好共四十五頁入選49項阿托伐他汀研究(yánjiū)，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關不良反應、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛發(fā)生率（%）(n=7258)(n=4798)阿托伐他汀80mg肌肉(jīròu)安全性與10mg相當共四十五頁老年冠心病患者由于常常合并多種危險因素，需要服用多種藥物(yàowù)治療，因此，是否容易發(fā)生藥物相互反應成為老年冠心病患者選用他汀的另一個評判標準血脂異常老年人使用(shǐyòng)他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志2010;49(6):535-5422010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識藥物相互作用：老年患者需關注的另一個問題共四十五頁藥物優(yōu)勢劣勢洛伐他汀通用臨床證據(jù)支持降低事件低效能高藥物相互反應臨床證據(jù)少辛伐他汀通用高效能大量證據(jù)支持降低事件和死亡高藥物相互反應肌溶解風險高產(chǎn)品說明書大量警告在一項安全性研究和一項事件研究中不如阿托伐他汀普伐他汀通用低藥物相互反應大量證據(jù)支持降低事件和死亡低效能在一項斑塊研究和一項ACS研究中不如立普妥氟伐他汀低藥物相互反應低效能臨床證據(jù)少阿托伐他汀高效能臨床證據(jù)最多，包括斑塊研究、一級預防、二級預防和卒中研究大量安全性證據(jù)（即使80mg劑量）效能略低于瑞舒伐他汀和他汀與依折麥布的合劑瑞舒伐他汀高效能有逆轉(zhuǎn)斑塊證據(jù)臨床事件證據(jù)少安全問題（未得到證實）DrugsAging2008;25(8):649-664不同他汀優(yōu)劣勢比較：辛伐和洛伐他汀較易發(fā)生(fāshēng)藥物間相互作用共四十五頁服用下列藥物時不要使用辛伐他汀:服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉(kèlā)霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg吉非