藥理學(xué)課件第二十七章-抗菌藥概論講義資料

第二十七章抗菌藥概論9/26/2024藥理學(xué)抗菌藥：是指能抑制或殺滅細(xì)菌，用于防治細(xì)菌感染性疾病的藥物。廣義的細(xì)菌還包括放線菌、衣原體、支原體、立克次體和螺旋體?？刮⑸锼帲褐笇?duì)病原微生物(細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌、病毒等

)具有抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的藥物?；瘜W(xué)治療藥物：用于治療病原微生物、寄生蟲(chóng)以及惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物，簡(jiǎn)稱化療藥?；瘜W(xué)治療：是指對(duì)病原微生物、寄生蟲(chóng)和惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡(jiǎn)稱化療。[概述]9/26/2024藥理學(xué)化療藥抗微生物藥抗寄生蟲(chóng)藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗生素人工合成抗菌藥消毒防腐藥9/26/2024藥理學(xué)9/26/2024藥理學(xué)

4、抗菌活性：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：

最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。5.抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物。

殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物。

9/26/2024藥理學(xué)6.化療指數(shù)（

CI）：動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。

意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)，化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；

但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全。

9/26/2024藥理學(xué)

7.抗生素后效應(yīng)（PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。8.首次接觸效應(yīng)：抗菌藥物初次接觸細(xì)菌時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)大的效應(yīng)。9/26/2024藥理學(xué)第二節(jié)抗菌藥物作用機(jī)制與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)9/26/2024藥理學(xué)9/26/2024藥理學(xué)1.抑制細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素

環(huán)絲氨酸↗↘

萬(wàn)古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類

9/26/2024藥理學(xué)

2.增加胞質(zhì)膜的通透性

多肽類——增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如多粘菌素多烯類——增加真菌胞漿膜的通透性如制霉菌素

3.抑制核酸的合成

①抑制葉酸的合成谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸(PABA)

磺胺（-）甲氧芐啶（-）9/26/2024藥理學(xué)②抑制DNA、RNA的合成

如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶RFP——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成

氨基苷類蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類9/26/2024藥理學(xué)

第三節(jié)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性（一）耐藥性（drugresistance）的概念

耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的分類：

固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥；

獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。

注意：與耐受性相區(qū)別9/26/2024藥理學(xué)（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如

-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。

9/26/2024藥理學(xué)2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的

-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退帯?/p>

（2）增加靶蛋白數(shù)量如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥9/26/2024藥理學(xué)3、降低細(xì)胞膜的通透性

使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)如：細(xì)菌對(duì)

-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥4、改變代謝途徑

如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸5、主動(dòng)流出作用

喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外

外排蛋白系統(tǒng)

（細(xì)菌細(xì)胞膜上）9/26/2024藥理學(xué)

抗生素是臨床使用率最高的藥物。如果醫(yī)生某日未開(kāi)抗生素的處方、藥師未發(fā)放抗生素，那麼就意味著當(dāng)日他們沒(méi)有上班。29/26/2024藥理學(xué)

抗腫瘤藥的出現(xiàn)會(huì)使人的壽命延長(zhǎng)3年，抗菌藥的出現(xiàn)使人的壽命延長(zhǎng)10年。39/26/2024藥理學(xué)上海藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)計(jì)（2003年上半年）

抗菌藥物致不良反應(yīng)報(bào)告共248例，占不良反應(yīng)總數(shù)的41%，其中六成以上為10歲以下兒童和50歲以上中老年人。129/26/2024藥理學(xué)

醫(yī)學(xué)界流行一句話說(shuō)，在美國(guó)買(mǎi)槍很容易，但買(mǎi)抗生素卻很難。而中國(guó)正好相反。

在發(fā)達(dá)國(guó)家,抗生素占總藥品消費(fèi)的30%,而我國(guó)高達(dá)80%，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種以上抗生素的占58％.合理使用抗生素已提高到關(guān)系民族和子孫后代健康的高度.139/26/2024藥理學(xué)WHO曾發(fā)出警告：濫用抗菌藥將使人類回到無(wú)抗菌藥的時(shí)代149/26/2024藥理學(xué)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定

從2004年7月1日起，各種處方類抗菌藥物必須持執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方才能購(gòu)買(mǎi)。

包括五類417個(gè)品種：抗生素(225)、磺胺類(51)、喹諾酮類(72)、抗結(jié)核(24)、抗真菌藥物(45)

這是我國(guó)加強(qiáng)抗菌藥物的監(jiān)督管理，遏制抗菌藥物濫用的一個(gè)重要舉措。

169/26/2024藥理學(xué)人類與耐藥菌賽跑

從細(xì)菌的耐藥發(fā)展史可以看出，在某種新的抗菌藥出現(xiàn)以后，就有一批耐藥菌株出現(xiàn)。醫(yī)學(xué)工作者開(kāi)發(fā)一種新的抗菌藥一般需要10年左右的時(shí)間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年的時(shí)間，抗菌藥的研制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上耐藥菌的繁殖速度。于是，人類與耐藥菌開(kāi)始了一場(chǎng)賽跑。這場(chǎng)賽跑的勝者是誰(shuí)，人類尚無(wú)法預(yù)料389/26/2024藥理學(xué)第四節(jié)抗菌藥的合理應(yīng)用

用藥原則：

1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染

（2）避免局部用藥（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥9/26/2024藥理學(xué)預(yù)防用藥的指征1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2、傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦3、預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎4、預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥5、其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽9/26/2024藥理學(xué)聯(lián)合用藥——目的

1.增強(qiáng)療效

2.減少不良反應(yīng)

3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生

4.擴(kuò)大抗菌譜9/26/2024藥理學(xué)

1.病因未明的嚴(yán)重感染

如急性重癥感染

2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染

如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎

3.單一藥物難以控制的混合感染

如腹腔臟器穿孔

4.長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性

如抗結(jié)核藥

5.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量如兩性霉素B+氟胞嘧啶治療隱球菌性腦膜炎可使前者的毒性減少。

6.藥物不易滲入的部位感染

如青霉素+SD預(yù)防流腦聯(lián)合用藥——指征9/26/2024藥理學(xué)1.協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1+2

3

2.相加作用：

1+2=3

3.無(wú)關(guān)作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+2

2

聯(lián)合用藥——結(jié)果9/26/2024藥理學(xué)藥物分類：

Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾