中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究研究報(bào)告

第七章

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究藥物分析教研室第一節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是新藥研究中重要組成部分。中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共包括名稱等十余項(xiàng)內(nèi)容。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書(shū)寫(xiě)具規(guī)范的格式，具體要求參照《中華人民共和國(guó)藥典》(現(xiàn)行版)。其內(nèi)容如下:

一、名稱六、檢查十一、注意二、處方七、浸出物測(cè)定十二、規(guī)格三、制法八、含量測(cè)定十三、貯藏四、性狀九、功能與主治

五、鑒別十、用法與用量一、名稱包括中文名、漢語(yǔ)拼音;二、處方1、成方制劑應(yīng)列處方單味制劑為單一藥味，故不列處方，而在制法中說(shuō)明藥味及其份量；制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，在制法中加以說(shuō)明。2、處方中的藥材名稱

凡國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名稱。地方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱相同而來(lái)源不同的，應(yīng)另起名稱。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的藥材，應(yīng)采用地方標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱，應(yīng)另加注明。

3、處方藥味的排列

根據(jù)中醫(yī)理論，按“君、臣、佐、使”順序排列，書(shū)寫(xiě)從左到右，然后從上到下。4、處方中的炮制品寫(xiě)法

處方中藥材不注明炮制要求的，均指凈藥材（干品）；某些劇毒藥材生用時(shí)，冠以“生”字，以引起重視；處方中藥材屬炮制品的，一般用括號(hào)注明，與藥典方法不同的，應(yīng)另加注明。5、處方量

處方中各藥材的量一律用法定計(jì)量單位，重量以“g”為單位，容量以“ml”為單位，全處方量應(yīng)以制成1000個(gè)制劑單位的成品量為準(zhǔn)。四、性狀一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品的性狀應(yīng)該是基本一致，故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫(xiě)明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味。制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫(xiě)時(shí)以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書(shū)寫(xiě)時(shí)顏色、形態(tài)后用分號(hào)。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語(yǔ)，如青黃、土黃色、肉黃色、咖啡色等。

外用藥及劇毒藥不描述味。各種劑型描述舉例如下：丸劑水丸沉香化氣丸：本品為灰棕色至黃棕色的水丸；氣香，味微甜、苦。蜜丸艾附暖宮丸：本品為深褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸；氣微，味甘而后苦、辛。散劑玉真散本品為黃白色至淡黃色的粉末；氣香，味麻辣。片劑牛黃解毒片本品為素片或包衣片，素片或包衣片除去包衣后顯棕黃色；有冰片香氣，味微苦、辛。顆粒劑午時(shí)茶顆粒本品為棕色的顆粒；氣微香，味甜、微苦。錠劑紫金錠本品為暗棕色至褐色的長(zhǎng)方形或棍狀的塊體；氣特異，味辛而苦。煎膏劑二冬膏本品為棕黃色稠厚的半流體；味甜，味苦。糖漿劑川貝枇把糖漿本品為棕紅色的粘稠液體；氣香，味甜、微苦、涼。合劑（口服液）小建中合劑本品為棕黃色的液體；氣微香，味甜、微辛。中藥口服液一般均有顏色，且難以達(dá)到澄明，性狀描述時(shí)應(yīng)予注意。滴丸劑滿山紅油滴丸本品為黃棕色的滴丸；有特異香氣。膠囊劑龜齡集本品為膠囊劑，內(nèi)容物為棕褐色；氣香異，味咸。酒劑舒筋活絡(luò)酒本品為棕紅色的澄清液體；氣香，味微甜，略苦。酊劑顛茄酊本品為棕紅色或棕綠色的液體；有微臭。流浸膏及浸膏劑甘草流浸膏本品為棕色或紅褐色的液體；味甜，略苦澀。甘草浸膏本品為棕褐色固體，有微弱的特殊臭氣和持久的特殊甜味；遇熱軟化易吸潮。膏藥狗皮膏本品為攤于獸皮或布上的黑膏藥。橡膠膏劑傷濕止痛膏本品為淡黃綠色至淡黃色的片狀橡皮膏；氣芳香。

五、鑒別鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別。編寫(xiě)順序?yàn)椋猴@微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別。（一）顯微鑒別應(yīng)突出描述易察見(jiàn)的特征。（二）一般理化鑒別一般鑒別反應(yīng)，如《中國(guó)藥典》附錄中已有規(guī)定，照《中國(guó)藥典》附錄方法。樣品配成供試溶液，熒光鑒別（三）色譜鑒別在復(fù)方制劑中最常用的是薄層色譜鑒別。1、中藥制劑中有與《中國(guó)藥典》收載品種的同一藥味，一般盡可能采用與藥材相同條件進(jìn)行薄層色譜鑒別，描述也應(yīng)統(tǒng)一。有些處方由于某些藥味干擾，難以統(tǒng)一或雖無(wú)干擾，但在同一薄層板上可實(shí)現(xiàn)同時(shí)檢出幾味藥使操作簡(jiǎn)單，可采用其他條件。

2、薄層色譜鑒別中如利用上項(xiàng)鑒別剩余的供試品溶液，可不再重復(fù)寫(xiě)其供試品溶液制備方法，可先寫(xiě)對(duì)照品（或?qū)φ账幉模┤芤旱闹苽浞椒?，再?xiě)“照薄層色譜法（附錄X頁(yè)）”試驗(yàn)之后，寫(xiě)“吸取鑒別（X）項(xiàng)下的供試品溶液與上述對(duì)照品（或?qū)φ账幉模┤芤焊鱔ul”；而用上項(xiàng)鑒別的濾液（溶液）或藥渣，再進(jìn)行處理后才制成供試品溶液的，應(yīng)首先描述其處理方法。此外，高效液相色譜很少直接用于中藥制劑的鑒別，氣相色譜適宜于制劑中含揮發(fā)性成分的藥材鑒別。六、檢查

先描述通則規(guī)定以外的的檢查項(xiàng)目，其他應(yīng)符合XX劑型下有關(guān)規(guī)定（附錄X）。通則規(guī)定的檢查項(xiàng)目要列出具體數(shù)據(jù)的，或通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目，其描述次序?yàn)橄鄬?duì)密度、PH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬等。如對(duì)通則中某項(xiàng)檢查有特殊規(guī)定的，如小金丸可寫(xiě)“除溶散時(shí)限不檢查外，其他應(yīng)符合丸劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄IA）。七、浸出物測(cè)定根據(jù)劑型和品種的需要，根據(jù)《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版浸出物測(cè)定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┖头椒ㄟM(jìn)行測(cè)定。并規(guī)定限（幅）度指標(biāo)。八、含量測(cè)定先寫(xiě)含量測(cè)定測(cè)定方法，再另起一行寫(xiě)含量測(cè)定限度規(guī)定。九、功能與主治功能要以中醫(yī)術(shù)語(yǔ)來(lái)描述，力求簡(jiǎn)明扼要。要突出主要功能，使能指導(dǎo)主治，并應(yīng)與主治銜接，先寫(xiě)功能，后寫(xiě)主治，中間以句號(hào)隔開(kāi)，并以“用于”二字連接。根據(jù)臨床結(jié)果，如有明確的西醫(yī)病名，一般可寫(xiě)在中醫(yī)病癥之后。

十、用法與用量先寫(xiě)用法，后寫(xiě)一次量及一日使用次數(shù)；同時(shí)可供外用的，則列在服用最后，并用句號(hào)隔開(kāi)。用法如用溫開(kāi)水送服的內(nèi)服藥，則寫(xiě)“口服”；如需用其它方法送服的應(yīng)寫(xiě)明。除特殊需要明確者外，一般不寫(xiě)飯前或飯后服用。用量為常人有效劑量；兒童使用或以兒童使用為主的中藥制劑，應(yīng)注明兒童劑量或不同年齡兒童劑量。毒劇藥要注明極量。不同的功能主治，用法用量也不同，須逐一寫(xiě)明。十一、注意包括各種禁忌，如孕婦及其他疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食的禁忌或注明該藥為毒劇藥等。十二、規(guī)格規(guī)格的寫(xiě)法有以重量計(jì)、以裝量計(jì)、以標(biāo)量計(jì)等，以重量計(jì)的，如丸、片劑，注明每丸（或每片）的重量；以裝量計(jì)的，如散劑、膠囊劑、液體制劑，注明每包（或瓶、粒）的裝量；以標(biāo)示量計(jì)的，注明每片的含量。同一品種有多種規(guī)格時(shí)，量小的在前，依次排列。規(guī)格單位在0.1以下用“mg”，以上用“g”；液體制劑用“ml”。

單味制劑有含量限度的，須列規(guī)格，是指每片（或丸、粒）中含有主藥或成分的量；按處方規(guī)定制成多少丸（或片等）以及散裝或大包裝的以重量（或體積）計(jì)算用量的中藥制劑均不規(guī)定規(guī)格。規(guī)格最后不列標(biāo)點(diǎn)符號(hào)。十三、貯藏系指對(duì)中藥制劑貯存與保管的基本要求。根據(jù)制劑的特性，注明保存的條件和要求。除特殊要求外，一般品種可注明“密封”；需在干燥處保存，不怕熱的品種，加注“置陰涼干燥處”；遇光易變質(zhì)的品種要加“避光”等。第二節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序一、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):對(duì)藥品的質(zhì)量規(guī)格及檢測(cè)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和管理部門(mén)必須共同遵循的法定依據(jù)，以確保用藥的安全有效。中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制定的符合中藥特點(diǎn)控制中藥質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的意義和原則:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效，技術(shù)先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)合理”的原則。

對(duì)全面控制藥品質(zhì)量的科學(xué)管理的五個(gè)方面規(guī)范即：

《藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》》（GAP）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《非臨床研究用藥質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）、《臨床研究用藥管理規(guī)范》（GCP）《藥品供應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類（一）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)行《國(guó)家藥品管理法》規(guī)定，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應(yīng)的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。按照《新藥審批辦法》的規(guī)定，要經(jīng)過(guò)個(gè)階段：

臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

暫行或試行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

藥品生產(chǎn)企業(yè)為保證藥品質(zhì)量制定的企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，主要指多增加了檢測(cè)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)，作為創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)，保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身，嚴(yán)防假冒的重要措施。國(guó)外較大的企業(yè)均由企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)外保密。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特征

藥品應(yīng)具安全性、有效性、穩(wěn)定性及可控性。而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在保證藥品上述性質(zhì)的同時(shí)，本身又具有如下特性：

權(quán)威性科學(xué)性進(jìn)展性四、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提（一）藥物組成固定

（二）原料穩(wěn)定（三）制備工藝穩(wěn)定

五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序1、依據(jù)法規(guī)制定方案總方案的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《新藥審批辦法》中對(duì)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求進(jìn)行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的各項(xiàng)內(nèi)容參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》。2、查閱有關(guān)資料根據(jù)處方組成，查閱組方中藥味的主要化學(xué)成分及理化性質(zhì)的文獻(xiàn)資料、與功能主治有關(guān)的藥效學(xué)研究及質(zhì)量控制方面的文獻(xiàn)資料，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考和依據(jù)。3、實(shí)驗(yàn)研究對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)研究，積累原始數(shù)據(jù)，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)。4、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，對(duì)檢測(cè)方法的選擇應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速”的原則，既要結(jié)合實(shí)際，又要與國(guó)際先進(jìn)水平接軌。限度的制定要以藥效學(xué)研究和臨床應(yīng)用結(jié)合起來(lái)進(jìn)行合理地制定。第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明

制定中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，應(yīng)編寫(xiě)起草說(shuō)明，闡述列入正文內(nèi)容的理由、研究方法和內(nèi)容。起草說(shuō)明是對(duì)制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)注釋，充分反應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定過(guò)程，有助于判斷所定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性及各種檢測(cè)方法的可靠性。一、名稱單味制劑（含提取物），一般采用原料（藥材）名與劑型名結(jié)合，如三七片、絞股藍(lán)皂苷片。

復(fù)方制劑采用方內(nèi)主要藥味縮寫(xiě)加劑型，如參芍片、香連丸、銀黃口服液。采用方中主要藥味縮寫(xiě)加功效加劑型，如龍膽瀉肝丸、銀翹解毒沖劑、參附強(qiáng)心丸。采用藥味數(shù)與主要藥名或功效加劑型，如六味地黃顆粒、十全大補(bǔ)丸。采用功效加劑型，如補(bǔ)中益氣合劑、婦炎康復(fù)片、鎮(zhèn)腦寧膠囊。采用君藥前加復(fù)方加劑型，如復(fù)方丹參注射液、復(fù)方天仙膠囊。采用方內(nèi)藥物劑量比例或服用劑量加劑型，如六一散、七厘散、九分散。采用象形比喻結(jié)合劑型，如玉屏風(fēng)散、泰山磐石散。采用主要藥材和藥引結(jié)合并加劑型，如川芎茶調(diào)散，以茶水調(diào)服。不宜采用的命名法有：不以主藥一味命名，易于單味制劑混淆，如天麻丸為十味藥組成；不以人名、地名或代號(hào)命名；還應(yīng)注意劑型名稱與實(shí)物相符，更不宜以中西不同理論功效混雜命名等。二、處方說(shuō)明該藥處方來(lái)源與方解（君、臣、佐、使）。處方中如有《中國(guó)藥典》未收載的炮制品，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明炮制方法及炮制品的質(zhì)量要求。如系保密品種，其處方需完整地列在起草說(shuō)明中。

三、制法在此說(shuō)明制備工藝全過(guò)程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)要求的含義及關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對(duì)比數(shù)據(jù)、確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。

四、性狀一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品的性狀應(yīng)該是基本一致，故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫(xiě)明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味。制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫(xiě)時(shí)以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書(shū)寫(xiě)時(shí)顏色、形態(tài)后用分號(hào)。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語(yǔ)，如青黃、土黃色、肉黃色、咖啡色等。五、鑒別在此說(shuō)明中藥制劑定性鑒別項(xiàng)目選定的原則及方法，以確保中藥制劑鑒別項(xiàng)目的規(guī)范合理。鑒別項(xiàng)目的選定,可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項(xiàng)目，原則上處方各藥味均應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)研究，根據(jù)試驗(yàn)情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。鑒別方法的依據(jù)，試驗(yàn)條件的選定(如薄層色譜法的吸附劑、展開(kāi)劑、顯色劑的選定等)。理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗(yàn)結(jié)果，以證明其重復(fù)性。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。要求隨資料附有關(guān)的圖譜。如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片(注明擴(kuò)大倍數(shù))，薄層色譜照片。色譜法的色譜圖(包括陰性對(duì)照?qǐng)D譜原圖復(fù)印件)。色譜圖及照片均要求清晰、真實(shí)。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認(rèn)其可重現(xiàn)性。色譜鑒別所利用對(duì)照品及對(duì)照藥材，現(xiàn)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用。鑒別用對(duì)照品純度檢查可用薄層色譜法，點(diǎn)樣量為鑒別常規(guī)點(diǎn)樣量的10倍量，選擇兩個(gè)以上溶劑系統(tǒng)展開(kāi)，色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點(diǎn)。對(duì)照藥材經(jīng)過(guò)準(zhǔn)確鑒定并注明藥材來(lái)源,選定符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。六、檢查

主要指檢查制劑中可能引入的雜質(zhì)或與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的項(xiàng)目。中藥制劑檢查項(xiàng)目參照《中國(guó)藥典》（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目和必要的其他檢查項(xiàng)目進(jìn)行檢查。中藥制劑所用藥材均應(yīng)是經(jīng)檢驗(yàn)符合規(guī)定的藥材，故一般制成制劑后不再作總灰分等檢查。但對(duì)新藥，需作重金屬、砷鹽等有害物質(zhì)的考察，要提供所檢測(cè)的數(shù)據(jù)。必要時(shí)，將重金屬、砷鹽列入正文檢查項(xiàng)目中。一般重金屬含量不超過(guò)10μg/g，砷鹽含量不超過(guò)2μg/g，不列入正文檢查項(xiàng)目中。此外，內(nèi)服酒劑、酊劑是否含甲醇，可用氣相色譜法進(jìn)行檢測(cè)，提供所檢測(cè)的數(shù)據(jù)，必要時(shí)列入正文檢測(cè)項(xiàng)下。中藥制劑凡規(guī)定限度指標(biāo)的品種（指重金屬、砷鹽或甲醇等）要有足夠的數(shù)據(jù)，至申報(bào)試生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須至少積累10批次20個(gè)數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文之中。凡未列入正文中的檢查項(xiàng)目研究，也應(yīng)提供方法及檢測(cè)數(shù)據(jù)。對(duì)有毒性的藥材，應(yīng)對(duì)其有毒成分制定限度指標(biāo)。雜質(zhì)檢查所需對(duì)照品含量限度要求基本和含量測(cè)定用對(duì)照品相同。七、浸出物測(cè)定

中藥制劑可測(cè)浸出物以控制質(zhì)量。在確定無(wú)法建立含量測(cè)定時(shí)，可暫定浸出物測(cè)定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目，但必須具有針對(duì)性和控制質(zhì)量的意義；凡收載含量測(cè)定項(xiàng)，可不規(guī)定此項(xiàng)。但含量測(cè)定限度低于萬(wàn)分之一的，可增加一個(gè)浸出物測(cè)定。說(shuō)明規(guī)定該項(xiàng)目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，各種浸出條件對(duì)浸出物量的影響，制訂浸出物量限(幅)度的依據(jù)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。浸出物測(cè)定的建立是以測(cè)試10個(gè)批次樣品的20個(gè)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。八、含量測(cè)定（一）藥味的選定中藥制劑在確定含量測(cè)定成分的藥味時(shí)，要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測(cè)定項(xiàng)目，以保證臨床用藥的有效性和安全性。在中藥制劑中進(jìn)行含量測(cè)定的藥味，原料藥必須要有含量限度，以保證成品質(zhì)量。中藥制劑處方中有君、臣、佐、使之分。君藥是針對(duì)主病或主證起主要治療作用的藥物，所以應(yīng)首選其君藥建立含量測(cè)定項(xiàng)目。應(yīng)對(duì)制劑中貴重藥物進(jìn)行含量測(cè)定。如牛黃、麝香、西洋參、人參等，要找出相應(yīng)的定量指標(biāo)，以便控制其在制劑中的含量，防止在生產(chǎn)過(guò)程中，不投料或少投料的現(xiàn)象發(fā)生。

應(yīng)對(duì)中藥制劑中有大毒的藥味進(jìn)行定量分析。例如馬錢(qián)子、生川烏、草烏、斑蝥等，若含量太低無(wú)法測(cè)定，則應(yīng)規(guī)定限量檢查項(xiàng)目。若上述藥味基礎(chǔ)研究薄弱或無(wú)法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，也可依次選擇臣藥及其它藥味進(jìn)行測(cè)定。（二）測(cè)定成分的選定測(cè)定藥味選則以后，還應(yīng)選定某一成分為定量指標(biāo)，一般應(yīng)遵循以下幾項(xiàng)原則。測(cè)定有效成分對(duì)于有效成分清楚，其藥理作用與該味藥的主治功能相一致的成分，應(yīng)作為首選。測(cè)定毒性成分如烏頭中所含多種生物堿，其中酯型生物堿（包括單酯型、雙酯型及三酯型）具有毒性，可測(cè)定總酯型生物堿的含量，作為質(zhì)控指標(biāo)之一，保證中藥制劑服用安全有效。測(cè)定總成分有效部位或指標(biāo)性成分類別清楚的，可進(jìn)行總成分的測(cè)定，如總黃酮、總皂甙、總生物堿、總有機(jī)酸、總揮發(fā)油等。

4、對(duì)有效成分不明確的中藥制劑可采用以下幾種方法：測(cè)定指標(biāo)性成分，指標(biāo)性成分專屬性要強(qiáng)，其含量高低可代表藥材在制劑中的量。測(cè)定浸出物，溶劑的選擇應(yīng)具針對(duì)性，能達(dá)到控制質(zhì)量的目的。一般不采用水和乙醇。因其溶出物量太大，某些原料或工藝的影響難于反映質(zhì)量的差異。以某一物理常數(shù)為測(cè)定指標(biāo)。如柴胡注射液（蒸餾液）其有效成分不太清楚，但實(shí)驗(yàn)證明，在276nm波長(zhǎng)處有最大吸收，且吸收度的高低與其1：1蒸餾液濃度呈正比，所以可用276nm的吸收度值（A）來(lái)控制其質(zhì)量。此外，在建立化學(xué)成分的含量測(cè)定有困難時(shí)，也可考慮建立生物測(cè)定等其它方法。

測(cè)定易損成分測(cè)定在制備、貯存過(guò)程中易損失的成分，如冰片易揮發(fā)損失，因此在含有冰片的中藥制劑中要測(cè)定其含量。測(cè)定專屬性成分被測(cè)成分應(yīng)歸屬于某一藥味，若為兩味或兩味以上藥材所共有的成分，則不應(yīng)選為定量指標(biāo)。如處方中同時(shí)含有黃連、黃柏，最好不選小檗堿作為定量指標(biāo)。測(cè)定成分應(yīng)盡量與中醫(yī)理論相一致，與藥理作用和主治功能一致。如山楂在制劑中若以消食健胃為主，則應(yīng)測(cè)定有機(jī)酸含量，若以治療心血管疾病為主則應(yīng)測(cè)定黃酮類成分。又如制何首烏具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)的功能，若以大黃素為定量指標(biāo)，就不太適宜。（三）含量測(cè)定方法的確定含量測(cè)定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)處方工藝和劑型的特點(diǎn)以及被測(cè)成分的性質(zhì)、干擾成分的性質(zhì)等因素進(jìn)行綜合考慮。對(duì)測(cè)定方法的選擇應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速”的原則，同時(shí)要考慮方法的專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等，與國(guó)際先進(jìn)水平接軌，同時(shí)強(qiáng)調(diào)其方法的適用性。

（四）方法學(xué)考察提取條件的選定當(dāng)被測(cè)成分選定以后，要選擇合適的提取方法將被測(cè)成分從樣品中提取出來(lái)。提取條件的好壞應(yīng)以能最大限度地提取被測(cè)成分、樣品含量高、測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定為標(biāo)準(zhǔn)。提取條件的確定，一般要用不同溶劑、不同提取方法、不同時(shí)間、不同溫度以及pH值等條件比較而定，可參考文獻(xiàn)，重點(diǎn)對(duì)比某種條件，也可用正交試驗(yàn)全面優(yōu)選條件。在正交試驗(yàn)中，因素水平的選擇尤為重要，若選擇不當(dāng)，將失去實(shí)際意義。凈化分離方法的選定除去對(duì)測(cè)定有干擾的雜質(zhì)，又不損失被檢物質(zhì)。結(jié)合回收率試驗(yàn)，從而確定凈化方法。測(cè)定條件的選擇測(cè)定條件的合適與否，對(duì)測(cè)定結(jié)果有直接的影響。對(duì)于不同的方法，測(cè)定條件的選擇也有所不同。要根據(jù)儀器性能和測(cè)試方法進(jìn)行選擇。選擇靈敏度高、相對(duì)誤差小以及穩(wěn)定性好的條件為測(cè)定條件。如分光光度法、高效液相法和薄層掃描法中測(cè)定波長(zhǎng)的選擇為被測(cè)物質(zhì)的紫外吸收波長(zhǎng)的最大吸收處。

空白試驗(yàn)條件的選擇空白試驗(yàn)是消除測(cè)定過(guò)程中系統(tǒng)誤差的一個(gè)重要手段?？瞻自囼?yàn)是在不加試樣的情況下，按照試樣的分析步驟和條件而進(jìn)行分析的試驗(yàn)。陰性對(duì)照樣品（空白樣品）的制備一般有兩種方法:一種是不含被測(cè)成分藥材的成藥；另一種是不含被測(cè)成分的成藥（用色譜法把被測(cè)成分從成藥中分離出去），以前者為常用。分光光度法中的空白包括溶劑空白、試劑空白及陰性對(duì)照空白。

線性關(guān)系考察線性考察的目的首先確定樣品濃度與定量信息是否呈線性關(guān)系；其次是確定線性范圍，即適當(dāng)?shù)臉悠妨康拇_定；再就是看直線是否通過(guò)原點(diǎn)，以確定用一點(diǎn)法還是兩點(diǎn)法去測(cè)定并計(jì)算。標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)r值一般應(yīng)在0.999以上，薄層掃描的r值應(yīng)在0.995以上。測(cè)定方法的穩(wěn)定性試驗(yàn)此項(xiàng)考察的目的是選定最佳的測(cè)定時(shí)間，光譜法和色譜法都須測(cè)定，即每隔一定時(shí)間測(cè)定一次，延續(xù)幾個(gè)小時(shí)，視其是否穩(wěn)定，以確定適當(dāng)?shù)臏y(cè)定時(shí)間。精密度試驗(yàn)分光光度法及氣相、液相色譜法應(yīng)對(duì)同一供試液進(jìn)行多次測(cè)定；薄層掃描法應(yīng)對(duì)同一薄層板及異板多個(gè)同量斑點(diǎn)掃描測(cè)定，考察其精密度。用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%）來(lái)表示。重現(xiàn)性試驗(yàn)按擬定的含量測(cè)定方法，對(duì)同一批樣品進(jìn)行多次測(cè)定（平行試驗(yàn)至少5次以上），計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%），一般要求低于5%。同一人測(cè)定多次稱重現(xiàn)性，不同人或?qū)嶒?yàn)室測(cè)定稱再現(xiàn)性。檢測(cè)靈敏度及最小檢出量

分析方法的靈敏度是指單位濃度（或量）與響應(yīng)值的比值。靈敏度越大，可測(cè)定的濃度越低。靈敏度的大小與被測(cè)物質(zhì)性質(zhì)、檢測(cè)器性能等有關(guān)。分析方法的靈敏度中最小檢出量是用信號(hào)強(qiáng)度為噪音強(qiáng)度兩倍時(shí)的樣品量來(lái)表示。用以表示測(cè)量方法在實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)樣品中供試物的最低濃度。用儀器分析法時(shí)，可用標(biāo)準(zhǔn)溶液與空白試驗(yàn)對(duì)照，以信噪比（2：1）來(lái)確定檢測(cè)限的最低水平；也可用多次空白試驗(yàn)，求背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差，再乘以2，作為檢測(cè)限的估計(jì)值，然后依此制備相應(yīng)檢測(cè)限濃度的樣品，反復(fù)測(cè)試進(jìn)行確定。回收率試驗(yàn)含量測(cè)定方法的建立過(guò)程中，以回收率估計(jì)分析方法的誤差和操作過(guò)程的損失，以評(píng)價(jià)方法的可靠性。實(shí)驗(yàn)方法包括加樣回收試驗(yàn)和模擬配方回收試驗(yàn)（陰性空白回收試驗(yàn)），其中加樣回收試驗(yàn)實(shí)際工作中應(yīng)用較多?；厥章试囼?yàn)至少需要進(jìn)行5（n=5）次試驗(yàn)或三組平行試驗(yàn)（n=6），在同一批樣品中加入相同或不同的純品量，后者可進(jìn)一步驗(yàn)證測(cè)定方法中取樣量多少更為合適?；厥章室话阋笤?5%--105%。RSD%〈3%。（五）含量限（幅）度指標(biāo)必須強(qiáng)調(diào)，含量限度的制定，是在保證藥物成分對(duì)臨床安全和療效穩(wěn)定的情況下，有足夠的具代表性的樣品實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合藥材含量及工藝收率綜和分析制定。根據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6個(gè)數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品，至少有10批、20個(gè)數(shù)據(jù)）制定。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。中藥制劑含量限度規(guī)定的方式，主要有以下幾種：規(guī)定一幅度。規(guī)定標(biāo)示量100±5%-20%。規(guī)定下限。(六）含量測(cè)定用對(duì)照品對(duì)照品的來(lái)源：由植、動(dòng)物提取的需要說(shuō)明原料的科名、拉丁學(xué)名和藥用部位。若為化學(xué)合成物，應(yīng)注明供應(yīng)來(lái)源。確證：確證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應(yīng)與文獻(xiàn)值或圖譜一致，如文獻(xiàn)無(wú)記載，則按未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。純度與含量：純度檢查系指檢查對(duì)照品以外的雜質(zhì)有多少，而含量指對(duì)照品本身的含有數(shù)量.對(duì)照品的含量及雜質(zhì)測(cè)定方法.對(duì)照品的含量限度要求：合成品原則上要求99%以上，天然產(chǎn)物中提取的對(duì)照品驗(yàn)證純度應(yīng)在98%以上，并提供含量測(cè)定的方法和測(cè)試數(shù)據(jù)。個(gè)別的可在97%以上.含量低于90%者，一般不可作為定量用對(duì)照品。穩(wěn)定性考察：對(duì)對(duì)照品的質(zhì)量鑒別，應(yīng)建立復(fù)核考察制度，對(duì)考察穩(wěn)定性的檢測(cè)方法，要根據(jù)物質(zhì)的性質(zhì)或情況而定。九、功能與主治說(shuō)明藥理試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果；制定功能與主治項(xiàng)的理由。十、用法與用量說(shuō)明制定用法與用量項(xiàng)的理由。十一、注意說(shuō)明制定注意項(xiàng)的理由。十二、規(guī)格規(guī)格要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床的使用。十三、貯藏說(shuō)明貯存理由；需特殊貯存條件的也應(yīng)說(shuō)明理由。

第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究

藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，是確定新藥有效期的主要依據(jù)，新藥在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)需報(bào)送初步穩(wěn)定試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，在申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)需報(bào)送穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

一、影響中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性的因素（一）生物因素由內(nèi)外兩種因素引起。（二）物理因素（三）化學(xué)因素

二、中藥制劑穩(wěn)定性考查內(nèi)容（一）考察項(xiàng)目考察項(xiàng)目，可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)，結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求”中各對(duì)應(yīng)劑型的穩(wěn)定性考核項(xiàng)目擬定。（二）考察時(shí)間1、初步穩(wěn)定性試驗(yàn)：2、穩(wěn)定性試驗(yàn)：。

（三）考察方法

留樣觀察法：將樣品在正常室溫條件下貯存，生產(chǎn)當(dāng)月按各類劑型所規(guī)定的穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目逐漸觀察試驗(yàn)及記錄，作為0月的結(jié)果，然后按規(guī)定的間隔時(shí)間再重復(fù)各項(xiàng)目的考核，逐次記錄結(jié)果，直至達(dá)到新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求的考核時(shí)間后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)和結(jié)論。留樣觀察法雖然費(fèi)時(shí)長(zhǎng)，且不易找出問(wèn)題的原因和規(guī)律性，但與實(shí)際條件一致，所以結(jié)果真實(shí)無(wú)誤，是制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的常用方法。

加速試驗(yàn)方法：中藥新藥研究中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是以常溫穩(wěn)定試驗(yàn)的結(jié)果為準(zhǔn)。雖然在常溫下考核試驗(yàn)和實(shí)際條件一致，真實(shí)無(wú)誤，但費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，不能及時(shí)掌握藥品質(zhì)量變化的速度和規(guī)律，也不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正影響藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的條件和因素，為了能在較短時(shí)間內(nèi)預(yù)測(cè)產(chǎn)品的常溫條件下的質(zhì)量穩(wěn)定性，或需要通過(guò)改進(jìn)處方、生產(chǎn)工藝和包裝條件來(lái)進(jìn)行提高藥