第三章-抗生素

第三章抗生素知識(shí)目標(biāo)

掌握β-內(nèi)酰胺抗生素各種類型的基本結(jié)構(gòu)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，各類抗生素典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；理解β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制，熟悉半合成青霉素、頭孢菌素類抗生素分類；熟悉半合成青霉素、半合成紅霉素衍生物的結(jié)構(gòu)修飾及一般合成方法；了解抗生素的分類及抗菌譜，四環(huán)素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用，氯霉素的合成方法；能力目標(biāo)

能識(shí)別青霉素鈉、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)；能寫出青霉素類、頭孢菌素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)與主要結(jié)構(gòu)特征；熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、分析檢驗(yàn)、貯存保管、使用中的問(wèn)題；病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程機(jī)體機(jī)體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系抗生素的含義某些細(xì)菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物或合成的類似物（化學(xué)方法合成的類似結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)修飾所產(chǎn)生的化合物）

－在低濃度的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活

－對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性應(yīng)用抑制病原菌的生長(zhǎng)–用于治療細(xì)菌感染性疾病具有抗腫瘤活性–用于腫瘤的化學(xué)治療免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用

－抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面來(lái)源生物合成（發(fā)酵）化學(xué)全合成半合成方法

抗生素分類抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜多種分類方法

－產(chǎn)生菌

－抗菌譜

－化學(xué)結(jié)構(gòu)抗生素β-內(nèi)酰胺類氨基糖甙類青霉素類頭孢菌素類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類其他類多肽類林可酰胺類氯霉素類磷霉素類多烯類抗生素殺菌作用的主要機(jī)制抗菌譜和耐藥性抗菌譜：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍耐藥性：病原微生物對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生的酶(基因突變)使藥物滅活使藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變（結(jié)合蛋白改變，藥物親和力降低）細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)菌代謝途徑發(fā)生改變而避開(kāi)了藥物的作用細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞討論如何防止抗生素產(chǎn)生耐藥性？合理使用醫(yī)院使用過(guò)程中執(zhí)行嚴(yán)格的消毒隔離制度防止耐藥菌的交叉感染加強(qiáng)藥政管理

第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)四原子環(huán)組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)抗生素

β-內(nèi)酰胺環(huán)的特性發(fā)揮抗菌活性的必需基團(tuán)——與細(xì)菌作用開(kāi)環(huán)，發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌的生長(zhǎng)

分子張力比較大穩(wěn)定性差——化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開(kāi)環(huán)導(dǎo)致失活

β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征2位羧基β內(nèi)酰胺環(huán)α位酰氨基并合雜環(huán)內(nèi)

酰胺

類抗生素1.經(jīng)典型青霉素類頭孢菌素類2.非經(jīng)典型碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺3.酶抑制劑ββ-內(nèi)酰胺類抗生素的基本母核β-內(nèi)酰胺類抗生素常見(jiàn)藥物基本結(jié)構(gòu)

青霉素類頭孢菌素類

碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類123456712345678氫化噻唑環(huán)氫化噻嗪環(huán)******12345676-氨基青霉烷酸6-APA7-氨基頭孢烷酸7-ACA2S,5R,6R6R,7R

半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素以微生物發(fā)酵而產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺類抗生素為母體通過(guò)化學(xué)合成方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的更為優(yōu)良的β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物提高抗菌作用擴(kuò)大抗菌譜增加穩(wěn)定性減少耐藥性降低毒副作用改善生物利用度改變給藥途徑藥物結(jié)構(gòu)改造的目的二、青霉素G

天然青霉素是霉菌屬的青霉菌經(jīng)發(fā)酵而得，共有7種成分，以青霉素G的臨床應(yīng)用價(jià)值最高。

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸藥物發(fā)現(xiàn)由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得第一個(gè)用于臨床的抗生素

1929年，英國(guó)醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素，他在查看實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)上已接種葡萄球菌的平皿時(shí)，發(fā)現(xiàn)一只平皿被霉菌所污染，污染物鄰近細(xì)菌明顯遭到溶菌。他把這種霉菌放在培養(yǎng)液中培養(yǎng)，結(jié)果培養(yǎng)液有明顯的抑制革蘭氏陽(yáng)性菌的作用。

工業(yè)生產(chǎn)用微生物發(fā)酵的方法制備天然的青霉素有多種成分青霉素G：含量最高，抗菌作用最強(qiáng)，供藥用為其鉀鹽和鈉鹽。青霉素V：抗菌活性較低，但較青霉素G更穩(wěn)定，不易被胃酸破壞青霉素K青霉素N青霉素X青霉素F雙氫青霉素F不耐酸不耐酶抗菌譜窄

過(guò)敏反應(yīng)

耐藥性天然青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N

典型藥物---青霉素鈉臨床上主要作用于革蘭氏陽(yáng)性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。如敗血癥、肺炎、扁桃體炎、中耳炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、流行性腦膜炎、創(chuàng)傷感染等。用藥前做皮膚試驗(yàn)。A.干燥時(shí)對(duì)熱穩(wěn)定，水溶液室溫下易失效。B.遇酸、堿、氧化劑、醇、青霉素酶迅速失效。C.本品的水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素的白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或過(guò)量的鹽酸中溶解。D.堿性條件與羥胺反應(yīng)，β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂生成羥肟酸，后者在酸性溶液中與三價(jià)鐵離子生成酒紅色配合物。E.顯鈉鹽火焰反應(yīng)不穩(wěn)定性

在堿性條件下，堿性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時(shí)易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。

1、堿性、OR、β-內(nèi)酰胺酶不耐酶給藥次數(shù)

在弱酸(pH=4)的室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對(duì)電子作為親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸可進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。2、弱酸（pH=4）不耐酸劑型3、強(qiáng)酸（pH=2）

在強(qiáng)酸條件下或氯化高汞的作用下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤對(duì)電子作為親核試劑，進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成青霉酸，青霉酸與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸，在分解為D-青霉胺和青霉醛。不耐酸劑型青霉素的缺點(diǎn)對(duì)酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服

抗菌譜比較狹窄對(duì)G+效果比對(duì)G-的效果好耐藥性較強(qiáng)有嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)（開(kāi)環(huán)自身聚合成高分子聚合物）

胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)和側(cè)鏈水解

–失去活性交叉過(guò)敏β-內(nèi)酰胺抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)

－過(guò)敏原的抗原決定簇青霉噻唑基

－不同側(cè)鏈的青霉素類藥物都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基在α位引入吸電子基團(tuán)

阻礙了青霉素在酸性條件下的電子轉(zhuǎn)移重排，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性。

在側(cè)鏈酰胺上連有較大空間位阻的取代基使酶作用的適應(yīng)性降低從而增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。在側(cè)鏈α位引入極性親水性基團(tuán)如：氨基、羧基、磺酸基等擴(kuò)大了抗菌譜。耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素（二）半合成青霉素半合成青霉素的原料和母體半合成青霉素的合成方法酰氯法酸酐法羧酸法固相酶法半合成青霉素的合成路線酸酐法酰氯法羧酸法1.酰氯法三乙胺阿莫西林

6-APA

2.酸酐法三乙胺6-APA

3.DCC法4.固（定）相酶法DCC6-APA

酶耐酸青霉素青霉素V

第一個(gè)耐酸青霉素,可口服本品口服后不被破壞，吸收率為60％，其吸收不受胃中食物的影響臨床用途完全等同于青霉素G

耐酸青霉素設(shè)計(jì)原理（同系物原理）天然青霉素V的6位酰胺側(cè)鏈上連有吸電子基，可阻礙電子轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)重排，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性。為尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等電負(fù)性原子，從而合成了一系列耐酸的青霉素。

R

=

-CHOC6H5CH3

R

=

-CHOC6H5C2H5NSHHOCOOHNHOR非奈西林丙匹西林口服吸收良好，血藥濃度高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)耐酶青霉素苯唑西林鈉

第一個(gè)耐酶青霉素本品不為金葡菌所產(chǎn)生的青霉素酶所破壞對(duì)產(chǎn)酶金葡菌菌株有效但對(duì)不產(chǎn)酶菌株的抗菌作用不如青霉素G

耐酶青霉素的設(shè)計(jì)原理

通過(guò)改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團(tuán)，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時(shí)可以限制側(cè)鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性，從而保護(hù)了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。

氯唑西林苯唑西林鈉奈夫西林甲氧西林臨床用途主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染內(nèi)臟感染皮膚感染軟組織感染廣譜青霉素氨芐西林

第一個(gè)廣譜青霉素，對(duì)G(-)有效對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用與青霉素G近似對(duì)耐青霉素G的金黃色葡萄球菌無(wú)效

.

3H2ONSHHOCOOHNHOHNH2廣譜青霉素的設(shè)計(jì)原理青霉素N

對(duì)G+菌的作用低于青霉素G，但對(duì)G-菌卻顯示較強(qiáng)的抑制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有-NH2，-COOH，-SO3H的側(cè)鏈的半合成青霉素。阿莫西林美洛西林哌拉西林抗菌譜和臨床用途抗菌譜較廣淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、傷寒副傷寒桿菌、痢疾桿菌、奇異變形桿菌、布氏桿菌等。主要用于敏感菌所致的感染泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、腸道感染、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等。青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系羧基是活性必需基團(tuán)，簡(jiǎn)單酯化可失活，但有時(shí)可做成前藥變?yōu)榱虼峄蝓０坊钚员Ａ?，還原成醇活性消失結(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各種各樣的作用四元環(huán)和五元環(huán)的駢合是活性所必需的甲基或甲氧基取代，活性降低三個(gè)手性中心，是活性必需的兩個(gè)甲基不是活性必需的基團(tuán)NSCH3CH3HOHOHHNHORO課堂互動(dòng)

耐酸、耐酶及廣譜青霉素類藥物在結(jié)構(gòu)和用途上各具有什么特點(diǎn)？典型藥物---苯唑西林鈉【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】根據(jù)電子等排原理以異噁唑環(huán)取代側(cè)鏈苯環(huán)，同時(shí)在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。·H2O性質(zhì)1.溶于水，極微溶于丙酮或丁醇，幾乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。2.弱酸性條件下，水浴加熱重排成苯唑青霉烯酸治療耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染?？煽诜?、也可注射用藥。阿莫西林化學(xué)性質(zhì)本品在水中微溶，在乙醇中幾乎不溶。具有酸堿兩性（酸性功能基：羧基、酚羥基；堿性功能基：氨基）pH=6穩(wěn)定糖類、多元醇可加速其分解革蘭氏陽(yáng)性球菌作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性，主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等感染不宜采用葡萄糖溶液作為稀釋劑對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收好。阿莫西林及其它含有氨基側(cè)鏈的半合成β-內(nèi)酰胺抗生素，由于側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合反應(yīng)。注意為了改善口服吸收，提高生物利用度，運(yùn)用前藥設(shè)計(jì)方法，將其羧基酯化，得匹氨西林。

拓展----匹氨西林引入雜環(huán)取代的酰胺基，能迅速穿透多種G-菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，抗菌譜更廣，對(duì)綠膿桿菌的作用增強(qiáng)。拓展---哌拉西林6α位引入甲氧基，增加了空間位阻，使β-內(nèi)酰胺酶不易降解β-內(nèi)酰胺環(huán)，提高了藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性，半衰期較長(zhǎng)；對(duì)G+菌無(wú)效，但對(duì)G-菌作用較強(qiáng)。拓展---替莫西林課堂討論注射用氟氧西林鈉生產(chǎn)廠家：桂林南藥股份有限公司適用范圍：敏感G+引起的各種感染（①皮膚及軟組織感染；②呼吸道感染；③其他），包含產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和鏈球菌。本品對(duì)青霉素酶穩(wěn)定性好，對(duì)產(chǎn)青霉素酶耐藥金葡菌有強(qiáng)大殺菌效果。從構(gòu)效關(guān)系上分析氟氧西林耐酶的原因，要想得到耐酶青霉素，應(yīng)該對(duì)藥物結(jié)構(gòu)作何種修飾。頭孢菌素類（先鋒霉素）—發(fā)展天然頭孢菌素（如：頭孢菌素C）基本母核：7-氨基頭孢烷酸7-ACAD-α-氨基己二酸

穩(wěn)定、耐酸、耐酶、毒性小、極少交叉過(guò)敏但抗菌活性低

青霉素是四元－五元環(huán)稠合系統(tǒng)，而頭孢菌素是四元－六元環(huán)稠合系統(tǒng)，β-內(nèi)酰胺環(huán)分子內(nèi)張力較小，因此比青霉素穩(wěn)定雙鍵與氮原子孤電子對(duì)形成共軛使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定。II能影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性IV能影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)I是抗菌譜的決定性基團(tuán)III對(duì)抗菌效力有影響（C、O）構(gòu)效關(guān)系對(duì)Ⅰ（7位側(cè)鏈α-位）的結(jié)構(gòu)改造：引入基團(tuán)效果舉例親水性基團(tuán)-NH2-SO3H,-COOH結(jié)合3位的改造廣譜改進(jìn)口服吸收頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮、頭孢磺啶親脂性雜環(huán)增強(qiáng)抗菌效力頭孢噻吩、頭孢匹唑林順式肟增加耐酶性，擴(kuò)大抗菌譜頭孢他啶、頭孢克肟對(duì)Ⅱ的結(jié)構(gòu)改造：7位氫原子換成α-甲氧基，空間位阻作用會(huì)影響藥物和酶活性中心的結(jié)合,如頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑等。對(duì)Ⅲ的結(jié)構(gòu)改造：硫原子被生物電子等排體氧原子取代后可以得到氧頭孢烯類結(jié)構(gòu),如拉氧頭孢;用生物電子等排體-CH2取代時(shí),可以得到碳頭孢烯類。對(duì)Ⅳ的結(jié)構(gòu)改造：用-CH3、-C1、硫代雜環(huán)等基團(tuán)取代時(shí)，結(jié)合7位的結(jié)構(gòu)改造可以得到頭孢噻啶和頭孢唑林等；具有氨噻肟結(jié)構(gòu)的半合成頭孢菌素繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，如在3位引入季銨基團(tuán)，則得到的藥物耐酶且擴(kuò)大了抗菌譜,表現(xiàn)在對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生了抗菌效力。如頭孢匹羅。親脂性基團(tuán)（苯基、環(huán)烯基、噻吩或含氮雜環(huán)類）擴(kuò)大抗菌活性增強(qiáng)；若以氧原子或亞甲基取代，活性保留，得到另一類型的β-內(nèi)酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮雜環(huán)取代，活性增強(qiáng)或改變體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)抗菌活性基團(tuán)，成酯，改善吸收，提高生物利用度四元環(huán)和六元環(huán)的駢合是活性所必需的芳核的α位引入親水性基團(tuán)（-SO3H,-NH2,-OH,-COOH)擴(kuò)大抗菌譜引入甲氧基，增加對(duì)酶的穩(wěn)定性，提高對(duì)厭氧菌的活性半合成頭孢菌素P49表3-2頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌對(duì)革蘭陰性菌對(duì)β-內(nèi)酰胺水解酶腎臟毒性常用藥物第一代++++++++頭孢氨芐頭孢拉定頭孢唑啉頭孢匹林第二代++++++++頭孢孟多頭孢克洛頭孢呋辛頭孢替坦第三代+++++++-頭孢哌酮頭孢他定頭孢曲松頭孢噻肟第四代++++++++++++-頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢唑蘭頭孢噻利第一代頭孢氨芐頭孢拉定頭孢唑啉頭孢匹林頭孢呋辛

頭孢孟多

頭孢克洛

頭孢替坦

第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素頭孢曲松頭孢哌酮頭孢他啶頭孢噻肟第四代頭孢菌素頭孢唑蘭頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢噻利體內(nèi)代謝及過(guò)敏反應(yīng)體內(nèi)代謝：頭孢西丁：90%以原藥隨尿排出頭孢噻肟：代謝為去乙酰頭孢噻肟，又轉(zhuǎn)化為去乙酰頭孢噻肟?jī)?nèi)酯過(guò)敏反應(yīng)：7-位側(cè)鏈的衍生物

半合成方法：

酰氯法、混合酸酐法、DCC法和固定化酶法7-ACA7-ADCA頭孢氨芐（先鋒霉素Ⅳ或頭孢力新）理化性質(zhì)干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，促分解因素：熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照與含有硝酸的硫酸混合氧化成黃色與冰醋酸與硫酸銅混合，再與氫氧化鈉作用，顯橄欖綠色。在溫度高、濕度大時(shí)易發(fā)生聚合第一代口服頭孢菌素，給藥方便，口服吸收良好。對(duì)呼吸道、扁桃體、咽喉炎、皮膚和軟組織、生殖器官等部位的感染有效，對(duì)尿路感染有特效。易發(fā)生過(guò)敏，需皮試頭孢噻肟鈉1.順式甲氧肟基結(jié)構(gòu)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2-氨基噻唑基團(tuán)，增加親和性，廣譜光照，發(fā)生順?lè)串悩?gòu)化避光保存40~100倍敏感菌引起的敗血癥，化膿性腦膜炎，呼吸道泌尿道等部位的感染非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氧青霉素類青霉烷砜類非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制劑

氨曲南結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易全合成；對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)需氧的革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌作用較??；耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會(huì)少。

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南未發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過(guò)敏反應(yīng)。為真正尋找無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、高效、廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素的一個(gè)新方向。優(yōu)勢(shì)：1、氧青霉素類

克拉維酸第一個(gè)用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨(dú)使用無(wú)效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。β-內(nèi)酰胺霉抑制劑克拉維酸和阿莫西林組成的復(fù)方制劑，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。

拓展----奧格門汀2、青霉烷砜類

舒巴坦

為廣譜、不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與克拉維酸相比：穩(wěn)定性高，T1/2長(zhǎng)，抑酶活性稍差，口服吸收差，一般靜注給藥。若與青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)合使用，可明顯增效。

課后作業(yè)

檢索：目前臨床使用的由青霉素類和頭孢菌素類藥物與其他藥物復(fù)配制備的藥物，其優(yōu)勢(shì)與結(jié)構(gòu)的關(guān)系如何？第二節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，是含12-22個(gè)碳原子的內(nèi)酯藥物。因此類抗生素分子中均含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元、15元或16元大環(huán)而得其名。

結(jié)構(gòu)特征十四元大環(huán)：紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、地紅霉素等15元大環(huán)：阿奇霉素十六元大環(huán)：如麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元~十六元大環(huán)理化性質(zhì)：與酸成鹽；酸性條件下苷鍵水解；堿性條件下內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)；在體內(nèi)易被酶分解喪失或降低抗菌活性。

案例分析

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是否可與酸性藥物混合靜脈滴注。若與pH低的葡萄糖注射液靜脈滴注，應(yīng)采取怎樣的措施。

本類藥物與酸性藥物混合靜脈滴注，可降低其抗菌作用。若與pH低的葡萄糖注射液靜脈滴注，應(yīng)加入適量（1ml左右）碳酸氫鈉注射液，將其pH調(diào)至6左右。（一）紅霉素及其衍生物紅霉素RR1A-OH-CH3B-H-CH3C-OH-H臨床應(yīng)用對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)腸道革蘭氏陰性菌則無(wú)活性。紅霉素A

結(jié)構(gòu)存在多個(gè)羥基以及在其9位上有一個(gè)羰基，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。降解反應(yīng)：在酸性條件下，紅霉素C6-羥基與C9-酮基形成半縮酮的羥基，再與C8-H消去一分子水，形成8，9-脫水-6，9半縮酮的衍生物，并進(jìn)一步環(huán)合、脫水并水解成紅霉胺和紅霉糖。課堂互動(dòng)

在臨床應(yīng)用中紅霉素片劑為什么使用糖衣片？苦味

紅霉素衍生物R A藥物H5C2OCO-紅霉素碳酸乙酯CH3(CH2)16CO-紅霉素硬酯酸酯C2H5CO-C12H25OS3H依托紅霉素CH3CO-CH3(CH2)16COOH硬酯酸紅霉素前藥原理早期結(jié)構(gòu)修飾：目的：增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性方法：制成各種酯類和鹽類琥乙紅霉素

在水中幾乎不溶，到體內(nèi)水解后釋放出紅霉素而起作用。因無(wú)味且在胃中穩(wěn)定，可制成不同的口服劑型。后期結(jié)構(gòu)修飾：目的：主要是針對(duì)紅霉素酸降解的機(jī)制對(duì)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行改造。方法：紅霉素在酸降解反應(yīng)中，參與反應(yīng)的基團(tuán)有C-9酮，C-6羥基，C-12羥基和C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進(jìn)行。

羅紅霉素為紅霉素C-9肟的衍生物。對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速，抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍，在組織中分布廣，副作用小。

克拉霉素紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，能耐酸，血藥濃度高而持久。體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小。

阿奇霉素對(duì)酸的穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，組織濃度高；半衰期較長(zhǎng)，抗菌譜廣，抗菌作用更強(qiáng)?？捎糜诙喾N病原微生物所致的感染特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。擴(kuò)環(huán)OCH3構(gòu)效關(guān)系活性必須形成磺酸酯或被氨基取代，活性改善重要活性基團(tuán)活性下降還原，活性消失；成肟或氨基取代，活性保留烷基化，增強(qiáng)耐酸性，甲氧基活性最強(qiáng)制備前藥（二）麥迪霉素及其衍生物16元內(nèi)酯環(huán)碳霉胺糖碳霉糖16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素。主要有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種成分。螺旋霉素味苦，口服吸收不好，進(jìn)入體內(nèi)后部分水解失活。（三）螺旋霉素及其衍生物螺旋桿菌產(chǎn)生進(jìn)口國(guó)產(chǎn)一、概述四環(huán)素類抗生素由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成，是氫化并四苯的衍生物。

第三節(jié)四環(huán)素類抗生素臨床發(fā)現(xiàn)孕婦妊娠后期或5歲以內(nèi)的兒童服用較多的四環(huán)素類藥物后牙齒會(huì)變成黃色、變暗灰或灰黑色，而且骨骼會(huì)抑制生長(zhǎng)。為什么？案例：四環(huán)素牙金霉素天然四環(huán)素類土霉素毒性大獸藥飼料添加劑四環(huán)素半合成四環(huán)素類米諾環(huán)素7-二甲氨基取代四環(huán)素類抗生素

四環(huán)素類性狀均為黃色結(jié)晶性粉末，味苦。水中溶解度小，顯酸堿兩性。穩(wěn)定性

在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色。

天然四環(huán)素C-6位的羥基和C-4位的二甲胺基不穩(wěn)定，在不同的酸、堿條件下分別發(fā)生脫水、差向異構(gòu)化及重排反應(yīng)等，生成脫水物、差向異構(gòu)體及內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，導(dǎo)致藥效降低或失去抗菌活性。

1.脫水反應(yīng)：在酸性條件下，C-6上的羥基和C-5α上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無(wú)活性橙黃色脫水物。2.差向異構(gòu)化反應(yīng)：在pH2-6條件下，C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應(yīng)的差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體。4位差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也還會(huì)進(jìn)一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。

3.與金屬離子反應(yīng)：分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。鹽酸多西環(huán)素（脫氧土霉素)典型藥物

·性質(zhì)本品為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。微有引濕性，室溫下穩(wěn)定，遇光變色。結(jié)構(gòu)中既有酚羥基、烯醇羥基，又有二甲氨基，為兩性化合物。本品的固體在干燥條件下比較穩(wěn)定，在酸、堿條件下酰胺鍵易發(fā)生水解反應(yīng)。螯合反應(yīng)：在近中性條件下,分子中的酚羥基、烯醇羥基及酮羰基能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。差向異構(gòu)化反應(yīng)：在pH2～6條件下，C-4二甲氨基易生成毒性較大的差向異構(gòu)體。磷酸根、醋酸根等陰離子的存在可加速差向異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行。

構(gòu)效關(guān)系123456789101112四個(gè)環(huán)是生物活性所必須的結(jié)構(gòu)，1-4位取代基是基本藥效團(tuán)C-11~C-12a位雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活