原發(fā)性肝癌診療規(guī)范

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范一、輔助檢查：（一）放射治療、介入治療1.腫瘤相關(guān)評估：（1）腫瘤病理診斷；（2）腫瘤TNM分期；（3）KPS評分或ECOG評分。2.放療或介入治療前檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)。（2）血生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物檢查、淋巴細(xì)胞亞群免疫分型（可選）、術(shù)前四項(xiàng)（可選）。（3）心電圖。（4）肝臟超聲檢查、胸/腹部CT（平掃＋增強(qiáng)掃描）、腹部MRI（平掃＋增強(qiáng)掃描+DWI）。PET-CT（可選）、上消化道造影（可選）。全身骨掃描（可選）、頭顱MRI或增強(qiáng)CT（可選）。（5）營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營養(yǎng)評定。（6）如患者合并心、肺或其他慢性內(nèi)科疾病，可根據(jù)病情進(jìn)行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、腦鈉肽、24小時(shí)動態(tài)心電圖、超聲心動圖、肺功能檢查等。3.放療中檢查項(xiàng)目（1）每周復(fù)查血常規(guī)、便常規(guī)（可選）、肝功能、腎功能。（2）根據(jù)病情復(fù)查血化全項(xiàng)、影像學(xué)檢查，酌情對治療計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整或重新定位。（二）化學(xué)治療1.腫瘤相關(guān)評估：（1）腫瘤病理診斷；（2）腫瘤TNM分期；（3）KPS評分或ECOG評分。2.化療前基線檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)。（2）血生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物檢查、淋巴細(xì)胞亞群免疫分型（可選）、術(shù)前四項(xiàng)（可選）。（3）心電圖。（4）肝臟超聲檢查、胸/腹部CT（平掃＋增強(qiáng)掃描）、腹部MRI（平掃＋增強(qiáng)掃描+DWI）。PET-CT（可選）、上消化道造影（可選）。全身骨掃描（可選）、頭顱MRI或增強(qiáng)CT（可選）。（5）營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營養(yǎng)評定。（6）如患者合并心、肺或其他慢性內(nèi)科疾病，可根據(jù)病情進(jìn)行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、腦鈉肽、24小時(shí)動態(tài)心電圖、超聲心動圖、肺功能檢查等。3.每周期化療前檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、血生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物檢查。（2）心電圖。4.化療后檢查項(xiàng)目。（1）化療后每周復(fù)查1-2次血常規(guī)。根據(jù)具體化療方案及血像變化，復(fù)查時(shí)間間隔可酌情增減。（2）每周復(fù)查肝腎功能及離子（可選）。(三)免疫治療1.免疫治療前基線檢查（化療前檢查+以下檢查）（1）甲功五項(xiàng)、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、脂肪酶、淀粉酶、血沉、免疫2、抗核抗體譜、肌鈣蛋白、性激素六項(xiàng)（可選）；（2）血氧飽和度、心臟超聲。2.每周期免疫治療前檢查項(xiàng)目（每周期化療前檢查+以下檢查）每周期治療前復(fù)查甲功五項(xiàng)、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素；余免疫指標(biāo)每8-12周復(fù)查一次，出現(xiàn)相關(guān)系統(tǒng)癥狀酌情增減。(四) 抗血管治療1.抗血管治療前檢查（化療前檢查+以下檢查）甲狀腺功能、24小時(shí)尿蛋白定量（可選）。2.每周期抗血管治療前檢查（每周期化療前檢查+以下檢查）重點(diǎn)關(guān)注：血壓、蛋白尿、手足綜合征、出血風(fēng)險(xiǎn)、心臟毒性、肝臟毒性、甲狀腺功能等。（五）評估及隨訪近期療效評價(jià)按照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行。1.姑息治療通常為2個(gè)周期評估一次，腫瘤標(biāo)記物、靶病灶的影像學(xué)檢查。2.放療、介入治療后患者隨訪頻率為2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2-5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。具體檢查方法包括病史、體檢、血生化和血腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查等。二、診斷肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)記物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌進(jìn)行臨床診斷。具有典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，符合肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的肝穿刺活檢，（主要適用于疾病早期）。對于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診斷，對于確立肝癌的診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后非常重要，尤其對于疾病晚期更適合全身系統(tǒng)治療的患者應(yīng)考慮活檢，芯針活檢為最佳的診斷方法。1.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次超聲檢查及血清AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，多參數(shù)MRI、動態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影或肝細(xì)胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI4項(xiàng)檢查中至少有2項(xiàng)顯示動脈期病灶明顯強(qiáng)化、門靜脈期和（或）延遲期肝內(nèi)病灶強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)即“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷。對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm結(jié)節(jié)，則上述4種影像學(xué)檢查中只要有1項(xiàng)典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌。2.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，若上述4種影像學(xué)檢查中無或只有1項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，可以進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP水平以明確診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，上述4種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則需進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP水平以明確診斷。3.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特別是持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確肝癌診斷；若上述4種影像學(xué)檢查中只要有1項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征、即可以臨床診斷為肝癌；如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下，應(yīng)密切隨訪血清AFP變化以及每隔2～3個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)復(fù)查。三、分期肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。影響肝癌病人預(yù)后的因素很多，包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況，據(jù)此國外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依據(jù)中國的具體國情及實(shí)踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。CNLCIa期：體力活動狀態(tài)（performancestatus，PS）評分

0～2分，肝功能Child-PughA/B級，單個(gè)腫瘤、直徑≤5cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；CNLCIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，單個(gè)腫瘤、直徑＞5cm，或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；CNLCIIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，2～3個(gè)腫瘤、最大直徑＞3cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；CNLCIIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤數(shù)目≥4個(gè)、腫瘤直徑不論，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；CNLCIIIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤情況不論、有血管侵犯而無肝外轉(zhuǎn)移；CNLCIIIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、有肝外轉(zhuǎn)移；CNLCIV期：PS3～4，或肝功能Child-PughC級，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、肝外轉(zhuǎn)移不論。四、治療（一）TACE治療TACE治療在國內(nèi)亦稱介入療法、介入治療，目前被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一。適應(yīng)證：（1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分級Child-PughA或B級，ECOG評分0-2；（2）可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的Ib期和IIa期病人；（3）多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；（5）肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺；（7）肝癌切除術(shù)后，DSA造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，并給予介入治療。2.禁忌證：（1）肝功能嚴(yán)重障礙（Child-PughC級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；（2）凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；（4）合并活動性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療者；（5）腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期＜3個(gè)月者；（6）惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞＜3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）腎功能障礙：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。（二）放射治療放射治療（簡稱放療）分為外放療和內(nèi)放療。外放療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對腫瘤照射。內(nèi)放療是利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。1.外放射治療：（1）適應(yīng)證：對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多屬于姑息性放療，有一部分病人腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機(jī)會。肝外轉(zhuǎn)移包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腹膜和胸腔內(nèi)膜轉(zhuǎn)移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治療。對肝外轉(zhuǎn)移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，從而延長生存期。中央型肝癌切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術(shù)后可以輔助放療。（2）照射靶區(qū)：大體腫瘤體積（GTV）在增強(qiáng)CT中定義，必要時(shí)也需要參考MRI影像。肝癌出現(xiàn)淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移較少見，因此，臨床靶體積（CTV）不包括淋巴引流區(qū)。對于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，必須包括其下一站的淋巴引流區(qū)，作為CTV。其余情況（如局限于肝內(nèi)、癌栓、腎上腺、肺轉(zhuǎn)移等）的CTV為影像學(xué)可見的病灶外擴(kuò)2到4mm。腫瘤移動度可以通過透視評估，但4D模擬CT技術(shù)更為準(zhǔn)確。在常規(guī)放療技術(shù)情況下，計(jì)劃靶體積（PTV）一般在CTV基礎(chǔ)上外放5-15mm。（3）照射劑量和正常組織耐受劑量：對姑息性放療的肝癌病人，腫瘤的放療劑量基本上取決于全肝和/或周圍胃腸道的耐受量，大部分的報(bào)道以40-70Gy常規(guī)分割劑量。正常組織耐受劑量：肝功能為Child-PughA者，常規(guī)分割放療時(shí)，全肝的耐受量為28-30Gy，或非常規(guī)低分割放療（每次分割劑量4-8Gy）全肝的耐受量為23Gy。肝功能為Child-PughB者，肝臟對射線的耐受量明顯下降。（4）放療技術(shù)：建議應(yīng)用三維適形放療(3-DCRT))、調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（IGRT）。2.內(nèi)放射治療：放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方法，包括90Y微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等，放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能X射線、γ射線或β射線，在腫瘤組織內(nèi)或在受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內(nèi)植入放射性粒子后，通過持續(xù)低劑量輻射，最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。（三）系統(tǒng)治療適應(yīng)證：（1）系統(tǒng)抗腫瘤治療的適應(yīng)證主要為：（1）CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌病人。（2）不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌病人。（3）TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌病人。1

晚期HCC一線治療：優(yōu)選方案：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（僅用于肝功能Child-PughA級和B級患者）、曲美木單抗+度伐利尤單抗；其他方案：信迪利單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體類似物、度伐利尤單抗、帕博利珠單抗、侖伐替尼（僅用于肝功能Child-PughA級患者）、多納非尼、索拉非尼（僅用于肝功能Child-PughA級患者）、奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療；限制情況下可用：納武利尤單抗（僅用于肝功能Child-PughB級患者），納武利尤單抗+伊匹木單抗（僅用于TMB-H型腫瘤患者）。2．晚期HCC

二線治療：瑞戈非尼（僅用于肝功能Child-PughA級患者）、卡博替尼（僅用于肝功能Child-PughA級患者）、阿帕替尼、替雷利珠單克隆抗體、卡瑞利珠單