11-穩(wěn)定性考察管理規(guī)程

第1/16頁文件名稱穩(wěn)定性考察管理規(guī)程文件編碼KST/GLB-090110制訂人審核人批準(zhǔn)人制訂日期審核日期批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門質(zhì)量部實施日期1.目的：在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量等的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。2.范圍：適用于公司產(chǎn)品、新產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察、由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。3.責(zé)任：質(zhì)量部相關(guān)人員對其實施負(fù)責(zé)。4.內(nèi)容：1.質(zhì)量部設(shè)專人負(fù)責(zé)產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察，對公司生產(chǎn)的每個品種的每個批號藥品，按規(guī)定數(shù)量留樣，填寫留樣登記臺賬（即留樣樣品觀察記錄），并及時做好持續(xù)穩(wěn)定性考察記錄。2.產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察的分類：2.1為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察；2.2為監(jiān)控公司產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性考察；2.3由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。2.3.1重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品；2.3.2任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次；2.3.3改變主要物料供應(yīng)商時所作驗證的批次。3.產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品批次的規(guī)定：3.1為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，這種情況的穩(wěn)定性考察需要連續(xù)試制的三批樣品；3.2公司新產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。GMP文件第2/16頁3.3為監(jiān)控公司產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性考察批次按產(chǎn)品不同品種、不同規(guī)格、不同內(nèi)包裝形式每年考察一批，除當(dāng)年沒有生產(chǎn)外。所考察批次采取隨機(jī)抽取的方式。3.4重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品批次3.4.1任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次，均需做持續(xù)穩(wěn)定性考察。3.4.2改變主要物料供應(yīng)商時所作驗證的批次，均需做持續(xù)穩(wěn)定性考察。4.持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品留樣量：4.1持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品留樣量，由質(zhì)量部根據(jù)不同品種包裝規(guī)格及檢驗用量的不同要求制定，不得隨意變更。4.2進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察和有效期確定試驗的產(chǎn)品，每批留樣量至少為一次全檢量的10倍量。每一品種至少留3批進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察和有效期確定試驗。注射劑視具體情況按一次全檢量的12～15倍量留樣。4.3各種劑型品種持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣量見附表1。5.留樣環(huán)境：5.1長期穩(wěn)定性考察樣品留樣環(huán)境：長期穩(wěn)定性考察留樣樣品須在恒溫恒濕箱中進(jìn)行。5.2用于加速試驗考察的留樣樣品須在恒溫恒濕箱中進(jìn)行。6.持續(xù)穩(wěn)定性考察的留樣樣品的存放：6.1持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣樣品要專人專室保管，并按品種、規(guī)格、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號分別排列整齊。6.2每個留樣柜內(nèi)的品種、批號應(yīng)有明顯標(biāo)志，并易于識別，不同品種或同一品種不同規(guī)格的樣品應(yīng)分別存放，不可存放于同一留樣柜內(nèi)，以便定期進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。6.3加速試驗的留樣樣品需在恒溫恒濕儀中分類擺放。6.4所有留樣樣品都是極為重要的實物檔案，不得銷售或隨意取走，除留樣觀察外，不得動用。7.持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣樣品的保存期：7.1對于進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察的留樣樣品。從留樣日算，按穩(wěn)定性試驗考察方法定期復(fù)檢和觀察（一般觀察期限為該產(chǎn)品有效期后1年），并作好詳細(xì)的記GMP文件第3/16頁錄和報告。7.2重點留樣樣品和長期穩(wěn)定性試驗、有效期確定試驗的樣品至少保存5年，可繼續(xù)延長至產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化為止。7.3企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交授權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時隨時取得留樣。8.持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣樣品考察期滿后一個月，由留樣管理員填寫留樣樣品銷毀記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部經(jīng)理批準(zhǔn)后，按期妥善處理（超過留樣期限的樣品每半年集中銷毀一次），銷毀時由2人（QA主管、留樣管理員）以上現(xiàn)場銷毀，并填寫留樣樣品銷毀記錄。9．制定穩(wěn)定性計劃9.1質(zhì)量保證部QA人員于每年年初依據(jù)本年度的生產(chǎn)計劃制訂年度穩(wěn)定性試驗計劃，確定本年度將進(jìn)行的和可能要增加進(jìn)入穩(wěn)定性試驗程序的品種，并于每年年終對本年度公司的穩(wěn)定性試驗工作做出年度總結(jié)報告。9.2對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告；還應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)實施召回。10．建立穩(wěn)定性試驗方案10.1QA應(yīng)負(fù)責(zé)建立各個產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗方案，由質(zhì)量保證部經(jīng)理批準(zhǔn)實施，在方案中應(yīng)明確考察對象、考察項目、考察時間、考察條件等；同時注明樣品包裝，要求所用材料和封裝條件及厚度等與市場包裝一致。10.2考察對象與批次：10.2.1針對上述3.1項、3.2項規(guī)定所敘述情況進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性試驗的產(chǎn)品，加速試驗和長期試驗均采用三批樣品進(jìn)行；10.2.2針對上述3.3項和3.4項的規(guī)定，只需進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗。10.3考察項目：依據(jù)《中國藥典》2010版一部中《藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》進(jìn)行確定（見附表2）。11.持續(xù)穩(wěn)定性考察階段性報告及結(jié)論：11.1留樣觀察員根據(jù)所獲得的持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗全部數(shù)據(jù)資料，錄入微機(jī)分品種、規(guī)格進(jìn)行趨勢分析，并做成曲線。11.2留樣觀察員應(yīng)當(dāng)作出考察的階段性結(jié)論，每年撰寫總結(jié)報告，報QA主GMP文件第4/16頁管、質(zhì)量部經(jīng)理。12.記錄：產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察年度計劃產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察報告長期穩(wěn)定性考察試驗記錄加速試驗記錄13.文件變更歷史版本號實施日期變更描述變更人02013年9月3日根據(jù)GMP的要求制訂。張安靜12GMP文件第5/16頁附表1：持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品名稱規(guī)格留樣量（盒）9克/袋×10袋/盒9克/袋×6袋/盒9克/袋×4袋/盒9克/袋×9袋/盒（孔孟）梔子金花丸9克/袋×5袋/盒（朗世達(dá)）9克/袋×9袋/盒（御室）9克/袋×12袋/盒（哈藥）9克/袋×7袋/盒（OTC)六味地黃丸6克/袋×9袋/盒龍膽瀉肝丸6克/袋×10袋/盒芎菊上清丸6克/袋×10袋/盒香砂養(yǎng)胃丸9克/袋×10袋/盒9克/袋×10袋/盒（孔孟）清胃黃連丸9克/袋×12袋/盒（御室）9克/袋×8袋/盒9克/袋×6袋/盒6克/袋×10袋/盒防風(fēng)通圣丸白帶丸6克/袋×6袋/盒保和丸6克/袋×10袋/盒開胸順氣丸木香順氣丸6克/袋×9袋/盒（OTC)GMP文件第6/16頁6克/袋×10袋/盒參苓白術(shù)丸四消丸六味地黃丸（濃縮丸）附表1（續(xù)）6克/袋×10袋/盒6克/袋×12袋/盒6克/袋×30袋/盒(孔孟）6克/袋×14袋/盒(御室）烏雞白鳳丸6克/袋×8袋/盒（社區(qū)醫(yī)生）6克/袋×6袋/盒（萬通）6克/袋×30袋/盒（寶仁堂）9克/袋×10袋/盒（孔孟）木瓜丸腦立清120粒/瓶6克/袋×10袋/盒6克/袋×6袋/盒曲麥枳術(shù)丸每瓶裝60克杞菊地黃丸GMP文件第7/16頁附2：產(chǎn)品留樣重點考察項目產(chǎn)品名稱穩(wěn)定性重點考察項目性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定GMP文件第8/16頁性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定性狀、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定年度持續(xù)穩(wěn)定性考察年度計劃序號留樣品種留樣規(guī)格留樣數(shù)量備注GMP文件第9/16頁QA：QA主管：質(zhì)量部經(jīng)理：持續(xù)穩(wěn)定性考察報告產(chǎn)品名稱產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)日期概述（儲存條件、時間、周期、檢驗項目等）：QA簽字：日期：GMP文件第10/16頁試驗結(jié)果分析及初步結(jié)論：QA簽字：日期：結(jié)論：QA主管：日期：結(jié)論：質(zhì)量部經(jīng)理：日期：GMP文件第11/16頁長期穩(wěn)定性考察試驗記錄（I）產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品代號：產(chǎn)品批號：儲存溫濕度：日期：儲存期及測試結(jié)果檢驗項目標(biāo)準(zhǔn)限度0個月3個月6個月9個月12個月18個月24個月36個月檢驗結(jié)論備注檢驗人員主管人員GMP文件第12/16頁長期穩(wěn)定性考察試驗記錄（II）產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品代號：產(chǎn)品批號：儲存溫濕度：日期：儲存期及測試結(jié)果檢驗項目標(biāo)準(zhǔn)限度0個月3個月6個月9個月12個月18個月24個月36個月48個月60個月檢驗結(jié)論備注檢驗人員主管人員GMP文件第13/16頁穩(wěn)定性考察（加速試驗）試驗記錄產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品代號：產(chǎn)品批號：儲存溫濕度：日期：儲存期及測試結(jié)果檢驗項目標(biāo)準(zhǔn)限度0個月1個月2個月3個月6個月檢驗結(jié)論備注檢驗人員主管人員GMP文件第14/16頁GMP文件第15/16頁文件編號：KST/ZLJ—020570山東孔圣堂制藥有限公司穩(wěn)定性試驗考察記錄產(chǎn)品名稱：留樣日期：留樣批號：觀察項目0月3月6月9月12月18月24月36月GMP文件第16/16頁文件編號：KST/ZLJ—020240山東孔圣堂制藥有限公司藥品加速試驗考察記錄產(chǎn)品名稱：留樣日期：留樣批號：觀察項目0月1月2月3月6月GMP文件獎品名稱：500萬U豆體驗卡卡號：50Dd4fea7001everageD、stain７、Thewordsbelowequalstooneanotherexcept（）.A、thehighseasonB、thebusyseasonC、thepeakseasonD.theoffseasonA、熱辣的B、菜系C、苦干的D、大堂吧10、Theword