婦科晉升副（主）任醫(yī)師卵巢高血鈣型小細(xì)胞癌誤診為顆粒細(xì)胞瘤病例分析專題報(bào)告一

婦科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師卵巢高血鈣型小細(xì)胞癌誤診為顆粒細(xì)胞瘤病例分析專題報(bào)告卵巢高血鈣型小細(xì)胞癌，SCCOHT）目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［1］，罕見(jiàn)。發(fā)病年齡通常小于40歲，中位年齡24歲［2］，2/3的患者合并高血鈣，發(fā)病與SMARCA4基因突變有關(guān)，復(fù)發(fā)率高且預(yù)后極差，絕大多數(shù)2年內(nèi)死亡，手術(shù)和鉑類為基礎(chǔ)的化療仍是主要治療方案［3］，但效果并不確切?，F(xiàn)將我院收治的1例誤診為顆粒細(xì)胞瘤的SCCOHT治療經(jīng)過(guò)報(bào)道如下。1病歷摘要患者20歲，因“腹脹20d”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查CA125205kU/L，MRI：盆腹腔巨大囊實(shí)性腫瘤。2018-01-23行“剖腹探查+右附件切除+左卵巢活檢+闌尾切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)”。術(shù)中見(jiàn)：少量血性腹水，右側(cè)卵巢囊實(shí)性腫物20cm×20cm，與腹膜粘連，術(shù)前部分腫瘤已破裂，渾濁血性液體流出。術(shù)后病檢示：卵巢成年型高分化顆粒細(xì)胞瘤，診斷為“卵巢顆粒細(xì)胞瘤ⅠC期”。201802-08至2018-06-10行紫杉醇+卡鉑化療6個(gè)周期，化療副反應(yīng)輕，復(fù)查CA125和MRI提示完全緩解，此后每隔3個(gè)月復(fù)查CA125和彩超無(wú)異常。2019年1月出現(xiàn)腹痛伴便秘，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查MRI：卵巢癌復(fù)發(fā)伴盆腔腹膜網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。為進(jìn)一步治療入重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科。初潮13歲，3～4d/28d，末次月經(jīng)2019-01-01，未婚未育，既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。查體：右下腹捫及10cm大小囊實(shí)性活動(dòng)包塊，邊界不清，無(wú)壓痛，直腸黏膜光滑。腫瘤標(biāo)志物：CA125107.40kU/L，CA72416.18kU/L，CA19910.39kU/L，鱗癌抗原（SCC）1.20μg/L，癌胚抗原（CEA）＜0.50μg/L，甲胎蛋白（AFP）＜2.50μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）4.17μg/L，人絨毛膜促性腺激素（hCG）0.71μU/L，其中CA125和CA724升高。電解質(zhì)：血鈣2.99mmol/L，血鈉、血鉀正常。全身淺表淋巴結(jié)、彩超、胸部CT、胃鏡、腸鏡正常。盆腹腔MRI（圖1）：盆腹腔多發(fā)囊實(shí)性腫塊影，邊界不清，范圍11.3cm×10.0cm，平掃信號(hào)不均勻，增強(qiáng)掃描實(shí)性成分和囊壁明顯強(qiáng)化，盆腹腔大量積液，腸系膜及網(wǎng)膜增厚呈餅狀。PETCT：腹膜后、腹盆腔多發(fā)腫塊影，邊界不清，較大者11.7cm×12.9cm，代謝增高。2019-01-29行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)：血性腹水0.6L，膈頂、肝、脾、胃未捫及異常，盆腔囊實(shí)性腫物（實(shí)性為主）18cm×15cm，腫瘤表面見(jiàn)3cm破口，表面滲血，直腸及乙狀結(jié)腸壁散在乳頭狀病灶數(shù)枚0.5～1.0cm，子宮大小正常，后壁受侵，與盆腔腫物無(wú)法分離，左輸卵管傘端見(jiàn)乳頭狀腫物2cm×2cm，左卵巢囊實(shí)性增大5cm×4cm，與左側(cè)盆壁及盆腔腫物致密粘連，膀胱反折腹膜乳頭樣病灶3cm×3cm，右附件缺如，盆腔淋巴結(jié)未捫及腫大，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)增大呈囊實(shí)性8cm×6cm，上界達(dá)膈頂，與十二指腸致密粘連。腹水未查見(jiàn)癌細(xì)胞。術(shù)中冰凍考慮傾向性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞顯著異型，生殖細(xì)胞來(lái)源腫瘤不能除外。行減瘤術(shù)（全子宮+左附件+右側(cè)腹膜腫物+結(jié)直腸表面腫物切除），分離乙狀結(jié)腸和直腸表面腫物，考慮腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)包繞腹主動(dòng)脈、下腔靜脈、腸系膜下動(dòng)脈和十二指腸起始部，無(wú)法完整切除，擬術(shù)后放化療，予銀夾標(biāo)記淋巴結(jié)下界。手術(shù)減瘤不徹底，殘留病灶位于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)8cm×6cm，直腸表面病灶1cm×1cm。術(shù)后病檢（圖2）：高鈣血癥型小細(xì)胞癌，神經(jīng)侵犯（-），瘤栓（-）。免疫組化：CK-pan散在（+），CK5/6部分（+），CK7個(gè)別（+），CK19部分（+），CK20個(gè)別（+），EMA（+/-），CgA灶性（+），Syn灶性（+），CD56部分（+），WT-1（++），CD99（++），α-inhibin（-），MelanA（A103）（-），OCT-4（-），ki-67（+）60%，Calretinin（+），CAM5.2部分（+），D2-40（+），TLE1（+），Vimentin（+），PLAP可疑（+），CD34血管（+），ER（-），PR（-），Her-2（-），MOC31（-），F(xiàn)li-1（-），CEA（-），Desmin（-），NSE（-），Nestin（-），TTF1（-），CD117（-），CD10散在（+），INI-1（+），SOX10（-），S-100（-）。術(shù)后第6天肛門(mén)排氣排便，恢復(fù)流質(zhì)飲食。術(shù)后第10天突發(fā)腹痛，引流液呈鮮紅色約0.4L，彩超示“腹膜后10cm×6cm囊實(shí)性回聲，腹腔積液”，考慮腫瘤破裂出血，擬行血管介入栓塞止血，再行化療和放療，家屬拒絕進(jìn)一步治療，出院后1個(gè)月死亡。結(jié)合術(shù)后病檢的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。2討論2.1臨床表現(xiàn)和輔助檢查

SCCOHT是一種罕見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤，發(fā)病年齡9～43歲（平均24歲），常為單側(cè)卵巢受累，腫瘤大小6～26cm（平均15cm）。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可有腹痛、惡心、嘔吐、消瘦或月經(jīng)紊亂。影像學(xué)表現(xiàn)為囊實(shí)性腫物，實(shí)性為主，與其他類型卵巢癌相比無(wú)明顯特征［2］。有文獻(xiàn)報(bào)道62%的病例伴高鈣血癥，與腫瘤自分泌甲狀旁腺激素有關(guān)，作用于骨和腎引起血鈣升高［4］。但只有少數(shù)病例出現(xiàn)高血鈣的臨床表現(xiàn)，如腹痛、煩渴和疲乏。血鈣水平可用于評(píng)估療效和預(yù)后。副癌綜合征有低鈉血癥、低血糖、抗利尿激素分泌和肌無(wú)力［5］。血清CA125為25～691kU/L（平均176kU/L），CA125水平與腫瘤負(fù)荷沒(méi)有關(guān)聯(lián)，轉(zhuǎn)移途徑與上皮來(lái)源卵巢癌類似［6］。本例患者發(fā)病年齡19歲，臨床表現(xiàn)為腹痛和便秘，無(wú)特異性癥狀，腫瘤呈囊實(shí)性，位于右卵巢，大小21cm，轉(zhuǎn)移灶位于附件、腹膜、直腸表面、盆腹腔淋巴結(jié)，瘤體易壞死和破裂出血，兩次手術(shù)探查均見(jiàn)瘤體自發(fā)破裂出血，術(shù)后第10天腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)破裂出血。初治時(shí)CA125為205kU/L，術(shù)后化療后降至正常，復(fù)發(fā)后為107kU/L，升高不明顯，CA724稍有升高，SCC、CEA、AFP、NSE、hCG等正常。術(shù)前血鈣為2.99mmol/L，高于正常值，術(shù)后每隔2d復(fù)查血鈣分別為1.54、1.87、1.95、2.17mmol/L，均恢復(fù)正常，可能與腫瘤負(fù)荷減少有關(guān)。2.2組織病理學(xué)

SCCOHT組織發(fā)生和細(xì)胞來(lái)源不明，有文獻(xiàn)報(bào)道基于免疫組化及電鏡認(rèn)為是一種上皮性卵巢癌，但其上皮性起源一直未被證實(shí)［3］。也有生殖細(xì)胞、性索間質(zhì)、甚至神經(jīng)內(nèi)分泌分化來(lái)源學(xué)說(shuō)相繼被提出［7］。腫瘤以小細(xì)胞彌漫片狀、巢狀、梁索狀排列為主，細(xì)胞大小一致，圓形或卵圓形，胞漿少，核仁明顯，核分裂象多見(jiàn)，伴大量壞死和出血，部分病例呈濾泡樣生長(zhǎng)，濾泡腔內(nèi)含有嗜酸性或嗜堿性液體，少數(shù)病例含有胞漿豐富的橫紋肌瘤樣大細(xì)胞［8］。免疫表型以表達(dá)上皮標(biāo)記（CK系列、EMA）和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記（CgA、Syn、CD56）為主要特征，多數(shù)病例也可觀察到WT-1和CD99陽(yáng)性表達(dá)，而生殖細(xì)胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤、軟組織腫瘤的標(biāo)志物均為陰性表達(dá)。SMARCA4基因突變是SCCOHT的特征性分子遺傳學(xué)改變，有文獻(xiàn)報(bào)道69%以上的病例有SMARCA4基因突變［9－10］，少數(shù)病例有SMARCB1突變［11］。本例患者初治時(shí)外院誤診為顆粒細(xì)胞瘤，我院術(shù)前借閱外院石蠟塊病理會(huì)診也考慮顆粒細(xì)胞瘤，我院術(shù)中冰凍仍然診斷不明，傾向性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞顯著異型，生殖細(xì)胞來(lái)源的腫瘤不能除外，腹水未查見(jiàn)癌細(xì)胞。直至結(jié)合術(shù)后病檢的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，免疫組化CK系列、EMA、CgA、Syn、CD56、WT-1、CD99均陽(yáng)性表達(dá)，及臨床有高血鈣，最終確診，可見(jiàn)SCCOHT診斷難度大。2.3治療

SCCOHT預(yù)后極差，絕大多數(shù)2年內(nèi)死亡，手術(shù)和鉑類為基礎(chǔ)的化療仍是主要治療方案，但效果并不確切，手術(shù)范圍、化療方案和放療的地位仍有爭(zhēng)議。Young等［3］回顧性分析了150例SCCOHT，其中ⅠA期患者預(yù)后較好，生存期1～13年（平均5.7年），晚于ⅠA期患者5年生存率6%，幾乎都2年內(nèi)死亡，只有1例ⅡB期術(shù)后補(bǔ)充高強(qiáng)度化療和放療后生存7年。ⅠA期、年齡大于30歲、術(shù)前血鈣正常、腫瘤小于10cm、病理出現(xiàn)大細(xì)胞成分提示預(yù)后較好。也有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤大小與預(yù)后無(wú)關(guān)，明顯占位性癥狀有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，預(yù)后更好［8，12］。Gamwell等［13］回顧性分析了17例ⅠA期患者，建議根治性手術(shù)，術(shù)后補(bǔ)充化療和放療，因本病常見(jiàn)于青少年，且術(shù)中冰凍往往不能確診，可先常規(guī)行保留生育功能手術(shù)，術(shù)后病檢確診后再補(bǔ)充根治性手術(shù)［13］。也有文獻(xiàn)報(bào)道了ⅠA期幼女行保留生育功能手術(shù)的嘗試，但為個(gè)案，且療效不佳。對(duì)于晚于ⅠA期患者，根治性手術(shù)和術(shù)后化療是主要治療方案，對(duì)于預(yù)計(jì)減瘤困難的病例，也可行新輔助化療［14］?；煼桨竿扑]鉑類為主的聯(lián)合化療，可參考VPCBAE方案：長(zhǎng)春新堿6mg/m2+順鉑90mg/m2D1、環(huán)磷酰胺1g/m2+博來(lái)霉素15U/m2D2、多柔比星60mg/m2+依托泊苷200mg/m2D3，周期21～28d［15-16］。Nelsen等［17］報(bào)道了3例聯(lián)合盆腔放療的療效，其中1例腹膜轉(zhuǎn)移的病例生存5年。放療可延長(zhǎng)生存期，但前提為手術(shù)徹底減瘤，對(duì)晚于ⅠA期或復(fù)發(fā)的病例療效也并不滿意，且盆腔放療易出現(xiàn)放射性腸炎、腸梗阻、腸穿孔等并發(fā)癥［3］。對(duì)于SMARCA4突變基因攜帶者，需嚴(yán)密隨訪血鈣、CA125和彩超，可也考慮生育后行預(yù)防性卵巢切除術(shù)［8］。圖1盆腹腔MRI圖2術(shù)后病理標(biāo)本和HE染色圖（×100）

免疫組化CK系列、EMA、CgA、Syn、CD56、WT-1、CD99均陽(yáng)性表達(dá)，及臨床有高血鈣，最終確診為SCCOHT。2.4經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

SCCOHT病理易誤診為生殖細(xì)胞或性索間質(zhì)來(lái)源，單純依靠病理診斷難度大，雖然發(fā)病罕見(jiàn)，但建議臨床醫(yī)生熟悉其臨床表現(xiàn)和輔助檢查的特點(diǎn)，以免誤診。本例患者初治時(shí)誤診為顆粒細(xì)胞瘤，手術(shù)范圍不足且術(shù)后補(bǔ)充治療可能不合適，需要吸取教訓(xùn)。SCCOHT的特點(diǎn)為好發(fā)于青少年，常為單側(cè)卵巢，腫瘤較大平均15cm，影像學(xué)表現(xiàn)為囊實(shí)性腫物，實(shí)性為主，可有高血鈣，CA125水平與腫瘤負(fù)荷沒(méi)有關(guān)聯(lián)，且CA125升高不明顯，腫瘤常伴壞死和出血，細(xì)胞體積小，如病理診斷為生殖細(xì)胞、性索間質(zhì)、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或未分化癌等，需與病理醫(yī)生溝通，必要時(shí)上級(jí)醫(yī)院病理