神經(jīng)外科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師顱內(nèi)非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤病例分析專題報告

神經(jīng)外科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師顱內(nèi)非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤病例分析專題報告非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤是一種高度惡性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤；發(fā)病年齡常在3歲以下，占所有小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～2%，也是6個月以下嬰兒中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。AT/RT臨床罕見，且診斷、治療的難度較大。徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院于2017年2月收治1例AT/RT患兒。本研究對該例患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討AT/RT的臨床、影像學(xué)表現(xiàn)和組織病理學(xué)改變及治療方法。以期提高對AT/RT的認(rèn)識和診斷、治療水平。1.臨床資料患兒，女，2歲，因“右側(cè)面癱1周余”于2017年2月17日入院。入院前1周多時，患兒家長發(fā)現(xiàn)患兒嘻笑時右側(cè)嘴角無上抬，右側(cè)面癱；無嘔吐，無哭鬧不止，無發(fā)作性肢體抽搐。查體：意識清楚，言語差，智力發(fā)育落后；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約為2.5mm，對光反射存在；右側(cè)眼裂稍小，閉合不完全，右側(cè)鼻唇溝較左側(cè)稍淺；頸軟，無抵抗；雙肺呼吸音清，心臟聽診未聞及明顯異常雜音；腹部平軟，四肢可活動。頭顱MRI檢查示，左額顳葉可見53mm×58mm×55mm團(tuán)塊狀混雜信號占位病變，周圍可見水腫帶，占位效應(yīng)明顯，左側(cè)側(cè)腦室受壓變小，中線結(jié)構(gòu)向右移位，左側(cè)海綿竇受壓，增強(qiáng)掃描病灶明顯強(qiáng)化，囊性成分邊緣呈環(huán)狀鈣化（圖1）。初步診斷：左側(cè)額顳葉腫瘤。因患者腫瘤占位效應(yīng)明顯，入院后予以甘露醇脫水治療。排除手術(shù)禁忌證后，入院次日在全麻下行腫瘤切除手術(shù)治療。術(shù)中放射狀剪開硬膜，見額葉腦皮層稍膨隆，電凝并切開腦皮質(zhì)。在腦表面下方約0.5cm處見腫瘤組織，腫瘤質(zhì)軟韌不均勻，色灰白，血供豐富，直徑約4cm×4.5cm×6cm，底部與大腦中動脈關(guān)系密切，予以保留，其余部分在顯微鏡下行次全切除。術(shù)后病理學(xué)檢查，光鏡下見腫瘤組織中橫紋肌樣細(xì)胞呈圓形或卵圓形，核仁明顯，核偏位，為惡性腫瘤。免疫組化結(jié)果：膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP，灶+），IDH1（－），神經(jīng)元相關(guān)蛋白（NeuN，－），突觸素（Syn，灶+），CD99（－），神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE，－），INI-1（－），結(jié)蛋白DESMIN（－），Myogenin（－），波形蛋白（Vimentin，+），上皮膜抗原（EMA，灶+），細(xì)胞角蛋白CKpan（灶+），Ki67（70%+），HMB45（－），S-100（－），SOX-10（－），CD57（－），CD20（－），CD3（－），P53（+），Olig－2（－）。結(jié)合病理與免疫組化檢查結(jié)果，本例患兒診斷為左額顳葉惡性腫瘤，傾向?yàn)锳T/RT。見圖1。術(shù)后，患兒家屬拒絕行化療；患兒于出院6個月后死亡。2.討論中樞神經(jīng)系統(tǒng)AT/RT于1987年首次被確認(rèn)，并被簡稱為“橫紋肌樣瘤”。其在1996年被定義為一個獨(dú)特的類型，在2000年被WHO納入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中。AT/RT被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎腫瘤，由于其高度惡性而被分至WHOⅣ級。腫瘤細(xì)胞形狀顯示其組織學(xué)多樣性，具有橫紋肌細(xì)胞和神經(jīng)外胚層，同時具有上皮和間質(zhì)元素，但缺乏畸胎瘤的不同組織發(fā)育特征；因此被定義為AT/RT。該病比較罕見，通過檢索關(guān)鍵詞“intracrania

atypical

teratiod

rhabdoid”、“非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤”，結(jié)果顯示，國外共報道300余例，國內(nèi)僅報道了30余例。盡管腫瘤的治療方式一直在進(jìn)步，但該腫瘤的預(yù)后仍極差。因該腫瘤的位置決定了往往無法將其完全切除；并且由于患者的年齡較小，則放療時無法應(yīng)用最優(yōu)的放療劑量。至今，AT/RT的最佳治療方案仍未達(dá)成共識。2.1AT/RT的發(fā)病率AT/RT的準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清楚。由于其最近才被認(rèn)為是一個獨(dú)特的病理個體，目前缺乏對該腫瘤患者的前瞻性研究，大多數(shù)研究為回顧性分析或病例報道。據(jù)統(tǒng)計，AT/RT在小兒顱腦腫瘤中約占1%～2%。AT/RT主要發(fā)現(xiàn)于3歲以下的兒童中，發(fā)病年齡高峰為2歲。最近的研究數(shù)據(jù)顯示，AT/RT是小于6個月的兒童中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。成年的AT/RT患者非常罕見，目前僅有很少的病例報告。大多數(shù)成年患者的腫瘤位于幕上，并容易累及鞍區(qū)。與幼兒AT/RT相比，成人患者的治療效果更好，并擁有更長的生存期。2.2臨床表現(xiàn)AT/RT的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤的位置及患者的年齡?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出顱內(nèi)壓增高的癥狀，如頭痛、嘔吐、嗜睡、發(fā)育不良、易怒以及幼兒大頭畸形等。腫瘤侵襲小腦可能導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)、眼震等癥狀。侵犯橋小腦角時患者可能出現(xiàn)腦神經(jīng)（Ⅶ和Ⅷ）損害癥狀。本例患兒即出現(xiàn)面神經(jīng)癱瘓癥狀。2.3影像學(xué)表現(xiàn)顱腦CT檢查顯示腫瘤區(qū)域往往表現(xiàn)為不均勻高密度影。MRI可以更好地顯示腫瘤形態(tài)，AT/RT在T1WI和T2WI上均為強(qiáng)高信號影；增強(qiáng)掃描則可以更清楚地顯示腫瘤。MRI可顯示出AT/RT與其他顱內(nèi)腫瘤不同的外周囊性成分，這可以作為AT/RT的特征性表現(xiàn)。本例患兒的腦部MRI表現(xiàn)與此相符。大多數(shù)AT/RT發(fā)生在大腦半球，且額葉最常受累。AT/RT在影像學(xué)診斷上，主要與髓母細(xì)胞瘤（Medulloblastoma，MB）、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、室管膜瘤、畸胎瘤、脈絡(luò)叢腫瘤等相鑒別。腫瘤距中線距離、偏心性囊腫、鈣化和腫瘤內(nèi)出血等表現(xiàn)，有助于區(qū)分MB與AT/RT。約15%～30%的患者可發(fā)現(xiàn)腫瘤經(jīng)腦脊液播散；因此腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可以用于鑒別診斷。2.4組織病理學(xué)改變AT/RT為異質(zhì)性腫瘤，單憑病理學(xué)檢查往往難以識別。其往往顯示為原始神經(jīng)外胚層成分和橫紋肌細(xì)胞緊密混合，并且十分復(fù)雜。橫紋肌表型的特征為具有豐富嗜酸性細(xì)胞質(zhì)、偏心的顯著嗜酸性的細(xì)胞核的大細(xì)胞。原始外胚層組分的特征為未分化的小圓藍(lán)細(xì)胞。間充質(zhì)成分多為梭形細(xì)胞。而較少見的上皮組分則可觀察到鱗狀、乳頭狀、腺瘤狀或帶狀結(jié)構(gòu)；有絲分裂、壞死及出血較常見。但僅憑上述組織病理學(xué)改變很難與原始外胚層腫瘤及MB相鑒別。AT/RT的免疫組化表現(xiàn)為多表型反應(yīng)性，對波形蛋白、上皮膜抗原、平滑肌肌動蛋白、突觸小泡蛋白、細(xì)胞角蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白及神經(jīng)絲蛋白均有較低程度的陽性反應(yīng)。同時作為具有極強(qiáng)增殖能力的腫瘤，其顯示出較高的MIB-1指數(shù)。大多數(shù)的AT/RT有SMARCB1/INI1表達(dá)缺失，少部分病例有SMARCA4/BRG1表達(dá)的缺失。免疫組化還可用于評估患者的預(yù)后，有一項(xiàng)研究顯示FLI-1和cyclinD1免疫陽性與較好的預(yù)后間有相關(guān)性。AT/RT患者的預(yù)后通常較差。但一些患者在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后效果較好，提示腫瘤間存在分子特異性。在一項(xiàng)192例AT/RT患者的研究中，Johann等通過對腫瘤組織的遺傳和表觀遺傳學(xué)分析確定了AT/RT的三種不同分子亞型。其中，188例患者（98%）出現(xiàn)SMARCB1的表達(dá)缺失，4例患者有SMARCB1表達(dá)，還有3例患者為SMARCA4突變。AT/RT-TYR亞組特征為SMARCB1的廣泛缺失和黑素體基因（TYR和MITF）的過表達(dá)。該組患者的年齡較?。ㄍǔＰ∮?歲），且腫瘤常位于幕下。而AT/RT-SHH亞組的特點(diǎn)為SMARCB1的畸變和SHH途徑基因（MYCN和GLI12）的過表達(dá)；患者往往既有幕上又有幕下腫瘤。在AT/RT-MYC亞組中，通常有SMARCB1的缺失和MYC、HOTAIR和HOX基因簇的過表達(dá)；患者的年齡通常較大（通常大于1歲），且腫瘤常位于幕上。2.5治療2.5.1手術(shù)切除腫瘤可以快速緩解AT/RT患者的癥狀。手術(shù)的切除范圍取決于患者的年齡、腫瘤的部位及腫瘤的大小。累及橋小腦角區(qū)的后顱窩腫瘤由于侵犯腦神經(jīng)往往導(dǎo)致切除困難。切除范圍對生存率的影響并不確定。Biswas等和Lafay-Cousin等對AT/RT總生存率的研究顯示，腫瘤全切除與次全切/近全切相比可顯著改善生存率。而在其他研究報道中，手術(shù)切除程度對預(yù)后的影響則沒有顯著差異。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料表明，手術(shù)的目標(biāo)應(yīng)為在保證安全的前題下最大限度地切除腫瘤，同時充分保留神經(jīng)功能。除了行腫瘤切除術(shù)外，還需根據(jù)病情行腦室分流術(shù)等。2.5.2化療化療是AT/RT標(biāo)準(zhǔn)治療中重要的組成部分。已發(fā)表的文獻(xiàn)中使用的2種AT/RT化療方案：兒童癌癥組（CCG）-9921和跨組織橫紋肌肉瘤Ⅲ（IRSⅢ）方案。在CCG-9921方案中，使用由長春新堿、順鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷或長春新堿、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷4種藥物組合。該誘導(dǎo)方案在兒童腦腫瘤的整體有效率為42%。IRSⅢ方案由長春新堿、順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、依托泊苷、防線菌素-D以及依托泊苷甲氨蝶呤與氫化可的松和阿糖胞苷行三聯(lián)鞘內(nèi)化療。Gardner等評估了術(shù)后強(qiáng)化化療聯(lián)合干細(xì)胞治療AT/RT的效果，旨在避免放療?；煼桨赴?個周期的誘導(dǎo)化療，鞏固化療及自體干細(xì)胞治療。化療后13例患兒的3年無事件生存率（EFS）和OS率為23%，認(rèn)為術(shù)后大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的多藥物化療和自體干細(xì)胞治療可避免化療實(shí)現(xiàn)長期存活。Chi等進(jìn)行了強(qiáng)化多模態(tài)治療對25例AT/RT患者的作用的研究。研究表明2年無進(jìn)展生存率和生存率分別為53%和70%。雖然治療效果較好，但由于3級和4級毒性，出現(xiàn)了治療相關(guān)死亡病例。在治療過程中化療藥物劑量也需要頻繁調(diào)整。2.5.3放療放療也是AT/RT治療的重要組成部分。由于大多數(shù)AT/RT患者確診時小于3歲，正處于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期，故通常延期進(jìn)行術(shù)后放療。在做這些患者的放療規(guī)劃時，應(yīng)用了可變的治療量。由于腫瘤沿軟腦膜傳播（15%～30%）的傾向性，CSI已被應(yīng)用于大于3歲的兒童。由于發(fā)病率較低及治療中放療的使用有限，AT/RT所需的放療劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化。Buscariollo等分析了1973年—2008年的144例AT/RT患者治療后的生存結(jié)果，其中33%的患者接受了術(shù)后放療，全組患者的中位生存期為10個月。放療被發(fā)現(xiàn)是OS的獨(dú)立預(yù)測因子。分析結(jié)果表明，放療與改善OS之間存在顯著相關(guān)性，放療的益處在3歲以下患者中更為明顯。強(qiáng)度調(diào)整性放療有助于向瘤區(qū)放射更高劑量，但在腦發(fā)育期接受整體高放療劑量令人擔(dān)憂。Spiegler等評估了兒童顱腦放療后神經(jīng)認(rèn)知功能的變化，認(rèn)為可能出現(xiàn)智力下降、生長抑制、聽力損傷、甲狀腺功能減退、生殖問題等不良后果。盡管采取了強(qiáng)化多模態(tài)治療，但AT/RT的生存率仍很低。已發(fā)現(xiàn)腫瘤中通常有SMARCB1（BAF47/INI1/SNF5）基因的缺失，但對于腫瘤的增殖及侵襲的機(jī)制仍未完全了