心內(nèi)科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師嗜鉻細(xì)胞瘤也會(huì)引起Takotsubo心肌病病例分析專題報(bào)告

心內(nèi)科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師嗜鉻細(xì)胞瘤也會(huì)引起Takotsubo心肌病病例分析專題報(bào)告55歲女性患者出現(xiàn)胸痛、心悸、呼吸困難，心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速以及V4~V5導(dǎo)聯(lián)T波倒置，急性冠脈綜合征？但冠脈造影血管未見(jiàn)狹窄。心臟超聲心動(dòng)圖顯示左心室功能障礙伴心尖球囊樣改變，Takotsubo心肌?。看瞬‰m罕見(jiàn)，但我大天朝地廣人多，早已見(jiàn)怪不怪。然而，患者又出現(xiàn)休克">心源性休克，血壓忽高忽低，強(qiáng)效降壓藥也控制不了，似乎也不是單純Takotsubo心肌病能解釋的。那這究竟是什么??？帶著疑問(wèn)，讓我們一起來(lái)看一下這個(gè)發(fā)表于新英蘭雜志的詭奇病例。病例簡(jiǎn)介4個(gè)月前，患者慢跑后胸部出現(xiàn)被“重?fù)舾小?，伴反胃、出汗，持續(xù)約40分鐘；心率65次/分，血壓135/72mmHg，肌鈣蛋白I0.055ng/ml，11小時(shí)后升至0.055ng/ml，左心室舒張末壓5mmHg；超聲、心電圖、冠脈造影及心臟MRI未見(jiàn)明顯異常改變。當(dāng)時(shí)懷疑是由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的室上性心動(dòng)過(guò)速，給予阿司匹林和β受體阻滯劑治療。出院后未再發(fā)作，停止服用β受體阻滯劑。入院前一天，患者在滑雪旅程的當(dāng)天早晨身體出現(xiàn)疲乏感，未予重視；下午滑雪途中突然出現(xiàn)心悸、呼吸困難及乏力等癥狀；被送下山后癥狀有所減輕。晚飯時(shí)再次出現(xiàn)胸痛、呼吸困難，伴惡心、嘔吐等癥狀。隨即以急診轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查心率115次/分，血壓115/81mmHg，呼吸28次/分，氧飽和度84%；肺部聽(tīng)診發(fā)現(xiàn)散在濕啰音；肌鈣蛋白I11ng/ml，N端腦鈉肽前體15,159pg/ml，乳酸鹽4.6mmol/L，靜脈血PH7.22，白細(xì)胞計(jì)數(shù)36100個(gè)/m3；查心臟超聲示左心室功能障礙伴心尖球囊樣改變；靜脈給予肝素和呋塞米治療。懷疑心源性休克，隨即轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院?；颊叩竭_(dá)上級(jí)醫(yī)院后查體溫37.2°C，心率143次/分，血壓96/72mmHg，呼吸26次/分，氧分壓84%；面罩吸氧后氧分壓從88%升至94%；體檢發(fā)現(xiàn)頸靜脈怒張、肺部散在濕啰音，并伴四肢冰冷。肌鈣蛋白I達(dá)到4.790ng/ml，動(dòng)脈血PH

7.08，乳酸鹽5.9mmol/l，N端腦鈉肽前體24,900pg/ml，肌酐水平1.41mg/dl。胸平片示肺部有散在水腫，心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速以及V4~V5導(dǎo)聯(lián)T波倒置。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖示左室射血分?jǐn)?shù)為15%，且伴雙側(cè)心室尖部運(yùn)動(dòng)異常。冠脈造影未發(fā)現(xiàn)血管狹窄；左心室收縮末壓達(dá)到38mmHg。因呼吸衰竭行氣管插管及機(jī)械性通氣；靜脈給予去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、腎上腺素、胺碘酮、異丙酚、咪達(dá)唑侖、芬太尼及碳酸氫鈉糾正低血壓、心律失常以及酸中毒；懷疑心肌炎給予甲潑尼龍治療；經(jīng)皮經(jīng)主動(dòng)脈植入左心室輔助裝置一枚，并給予機(jī)械循環(huán)支持治療以緩解休克癥狀。隨后出現(xiàn)血尿和尿排出量減少，血壓極度不穩(wěn)定，波動(dòng)在60~140/40~110mmHg之間；并給予硝普鈉以控制高血壓。隨后患者被轉(zhuǎn)至伯明翰女子醫(yī)院。經(jīng)患者家屬敘述，患者既往有甲狀腺癌病史，并已行甲狀腺切除術(shù)和I131放射治療，現(xiàn)規(guī)律服用左甲狀腺素及鈣片；對(duì)頭孢羥氨芐過(guò)敏。無(wú)吸煙、飲酒、濫用藥物史。就職于醫(yī)療保健系統(tǒng)。已婚，1個(gè)女兒健康。其外婆60歲時(shí)死于心肌梗死，其父親有主動(dòng)脈瓣移植術(shù)史，母親患肺癌。查體示體溫36.9°C，心率132次/分，血壓105/72mmHg，機(jī)械通氣后氧飽和度達(dá)到96%；瞳孔反應(yīng)呆滯，頸靜脈擴(kuò)張；聽(tīng)診示心音遙遠(yuǎn)、心率快，肺部散在濕啰音；肉眼可見(jiàn)尿液呈淡紅色；其余正常。查促甲狀腺素、膽紅素和堿性磷酸酶正常；尿常規(guī)示血3+。其余見(jiàn)表1。心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，V3~V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置、QRS波低電壓并伴有長(zhǎng)QTc間期（見(jiàn)圖1）；胸平片示散在間質(zhì)浸潤(rùn)及雙側(cè)少量胸腔積液；超聲示嚴(yán)重左心室收縮功能障礙、射血分?jǐn)?shù)為20%和左心室壁中部和心尖部運(yùn)動(dòng)異常，右心室游離壁與尖部運(yùn)動(dòng)功能障礙，伴有少量心包積液，心臟瓣膜未見(jiàn)異常。表1實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果圖1

患者入院當(dāng)天心電圖心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，II、III、AVF、V3~V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置、QRS低電壓和QT間期延長(zhǎng)。入院后，患者再次出現(xiàn)低血壓，靜脈給予米力農(nóng)、腎上腺素和去甲腎上腺素防止血壓過(guò)低。隨后患者出現(xiàn)溶血、無(wú)尿、循環(huán)血容量過(guò)多及酸中毒等表現(xiàn)，立即經(jīng)股動(dòng)靜脈建立體外生命支持和并實(shí)施靜-靜脈血液濾過(guò)治療；并給予甲潑尼龍靜脈注射。住院期間，血壓仍不穩(wěn)定，收縮壓波動(dòng)于65~205mmHg之間；給予硝普鈉、去甲腎上腺素及血管加壓素控制血壓。住院3天后，經(jīng)胸腔超聲心動(dòng)圖示全心運(yùn)動(dòng)功能輕微改善，停止體外生命支持治療，繼續(xù)給予米力農(nóng)治療，并實(shí)施左心室心內(nèi)膜活檢?；顧z標(biāo)本（見(jiàn)圖2）示嚴(yán)重的急性心肌損傷，伴局部的心肌細(xì)胞壞死、纖維化和心肌細(xì)胞肥大；但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性心肌炎表現(xiàn)。懷疑心肌損傷的原因包括心肌缺血、心肌中毒、物理打擊或心肌炎。住院后第4天，血壓突然顯著升高，立即靜脈注射肼屈嗪降血壓。在接下來(lái)的4天里，血壓仍然極不穩(wěn)定，靜脈注射硝普鈉、卡維地洛控制高血壓，隨后口服肼屈嗪和可樂(lè)定維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；繼續(xù)行腎臟替代療法，尿排出量有所恢復(fù)。查抗核抗體、抗腺病毒、柯薩奇病毒和細(xì)小病毒抗體陰性。住院第7天，血壓開(kāi)始穩(wěn)定；心臟MRI示左心室射血分?jǐn)?shù)為49%，左心室壁中部及心尖部運(yùn)動(dòng)功能減退，右心室功能正常，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的心肌水腫。圖2

心內(nèi)膜心肌活檢標(biāo)本入院第3天行心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)。蘇木精-伊紅染色標(biāo)本顯示有輕度炎癥浸潤(rùn)的心肌損傷灶（圖A，箭頭）。免疫組

化學(xué)染色顯示C4d+細(xì)胞壞死（圖B，箭頭）；以炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主CD68+巨噬細(xì)胞（圖C，箭頭）；罕見(jiàn)的CD3+T淋巴細(xì)胞（圖D，箭頭）。三色染色法顯示藍(lán)色瘢痕（纖維化）（圖E，箭頭）。病例討論1.Takotsubo心肌?。考毙孕募⊙?？患者為55歲中老年女性，在滑雪期間出現(xiàn)肺水腫、嚴(yán)重左心室功能障礙和心尖球囊樣改變。反復(fù)出現(xiàn)的心尖球形綜合征可歸因于運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的高血壓、Takotsubo心肌病、急性心肌炎、冠狀血管痙攣、可卡因誘導(dǎo)的冠脈血管收縮以及內(nèi)源性血栓形成。Takotsubo心肌病主要癥狀是胸痛，但心肌沒(méi)有局部缺血現(xiàn)象。大部分患者都與情感創(chuàng)傷、手術(shù)應(yīng)激、腎上腺素中毒或內(nèi)分泌疾病誘導(dǎo)兒茶酚胺分泌過(guò)多有關(guān)；大約20%的患者可出現(xiàn)心源性休克。除此之外，其他診斷可能是急性心肌炎，無(wú)論是Takotsubo心肌病還是急性心肌炎都會(huì)造成患者心源性休克。但心肌炎患者通常有如下特點(diǎn)：有感染癥狀或體征、ST段抬高或壓低、肌鈣蛋白水平顯著提高、局限或分散性左室室壁運(yùn)動(dòng)異常、心內(nèi)膜心肌活檢表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)水腫、有病毒感染證據(jù)、心臟MRI可發(fā)現(xiàn)心肌無(wú)缺血現(xiàn)象并可累及心外膜心肌。結(jié)合本例患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，因此不支持心肌炎診斷?；颊呙看味荚谶\(yùn)動(dòng)之后發(fā)作，心電圖示T波倒置及QTc間期延長(zhǎng)，肌鈣蛋白水平抬高，并且還有顯著的心室壁運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)及心尖球囊樣改變，不伴有冠狀動(dòng)脈狹窄，因此更符合Takotsubo心肌病表現(xiàn)。而反復(fù)的心尖球形綜合征與Takotsubo心肌病都可由兒茶酚胺誘導(dǎo)的心室功能障礙引起。2.Takotsubo心肌病：原發(fā)性？繼發(fā)性？Takotsubo心肌病既可能是原發(fā)病也可能是繼發(fā)于其他因素。一般來(lái)說(shuō)，原發(fā)性心肌病通常表現(xiàn)為胸痛綜合征，然而繼發(fā)性心肌病常常表現(xiàn)為心衰或心源性休克，預(yù)后也相對(duì)更差。本例患者以心源性休克為主要表現(xiàn)，胸痛癥狀并不突出，這表明其Takotsubo心肌病為繼發(fā)引起。引起繼發(fā)性Takotsubo心肌病的病因包括內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。卓?、嗜鉻細(xì)胞瘤或腎上腺危象）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄗ渲谢蛑刖W(wǎng)膜下出血）、麻醉或藥物使用不當(dāng)（腎上腺素、去甲替林或文拉法辛）或?yàn)E用藥物（可卡因）。結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，可以排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病、麻醉或用藥不當(dāng)?shù)炔∫??？紤]到患者發(fā)作誘因與運(yùn)動(dòng)相關(guān)、血壓波動(dòng)極不穩(wěn)定和心肌活檢顯示心肌細(xì)胞肥大等特點(diǎn)，懷疑繼發(fā)性Takotsubo心肌病與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病相關(guān)。3.嗜鉻細(xì)胞瘤誘發(fā)Takotsubo心肌?。渴茹t細(xì)胞瘤在應(yīng)急因素的觸發(fā)下常常分泌大量?jī)翰璺影?，而反?fù)的心尖球形綜合征與Takotsubo心肌病都可由大量的兒茶酚胺誘導(dǎo)。嗜鉻細(xì)胞瘤危象的觸發(fā)因素包括使用高劑量糖皮質(zhì)激素、腫瘤內(nèi)自發(fā)性出血或者使用丙咪嗪。相比與無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤的Takotsubo心肌病患者，嗜鉻細(xì)胞瘤患者更容易出現(xiàn)QRS波低電壓、長(zhǎng)QTc間期以及心肌細(xì)胞肥大。因此，本例患者可能是由嗜鉻細(xì)胞瘤繼發(fā)Takotsubo心肌病。嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷非常符合患者臨床表現(xiàn)，但仍需考慮甲狀腺癌是否參與了本病的發(fā)生發(fā)展。盡管患者并未提供關(guān)于甲狀腺癌的病理分型信息，但首先懷疑最常見(jiàn)的甲狀腺髓癌，根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)，甲狀腺切除術(shù)及放射治療對(duì)防止甲狀腺癌復(fù)發(fā)療效確切，因此甲狀腺癌復(fù)發(fā)可能性相對(duì)較?。徊⑶?，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查并未發(fā)現(xiàn)患者有甲亢的證據(jù)。因此排除甲狀腺癌復(fù)發(fā)的可能?；颊咴羞^(guò)短暫的低鈣血癥，低鈣血癥常常在嗜鉻細(xì)胞瘤危象時(shí)發(fā)生。嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作時(shí)分泌大量腎上腺髓質(zhì)激素，腎上腺髓質(zhì)激素可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨質(zhì)增生及礦化，導(dǎo)致低鈣血癥。并且嗜鉻細(xì)胞瘤可以分泌大量腎上腺素和腎上腺髓質(zhì)素，在腎上腺素縮血管作用及腎上腺髓質(zhì)素?cái)U(kuò)血管作用下出現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。結(jié)合患者持續(xù)不穩(wěn)定血壓波動(dòng)現(xiàn)象，進(jìn)一步懷疑患者患有嗜鉻細(xì)胞瘤。為進(jìn)一步確診嗜鉻細(xì)胞瘤，檢測(cè)患者血漿及尿液腎上腺素及去甲腎上腺素水平，并進(jìn)行腎上腺M(fèi)RI影像學(xué)檢查（見(jiàn)圖3）。查血漿腎上腺素水平為3.2nmol/L（正常<0.50nmol/L），血漿去甲腎上腺素水平為21nmol/L（正常<0.90nmol/L）,24小時(shí)尿腎上腺素水平為830μg（女性正常范圍30~180μg），24小時(shí)尿中去甲腎上腺素水平為1529μg（女性正常范圍128~484μg）。MRI示右側(cè)腎上腺有1個(gè)3.6×3.2×3.6

cm大小的腫塊。通常腎上腺腫塊可歸因于嗜鉻細(xì)胞瘤、髓脂瘤、腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌以及轉(zhuǎn)移性癌。結(jié)合臨床及MRI影像特點(diǎn)，考慮為嗜鉻細(xì)胞瘤。圖3腎上腺M(fèi)RI軸向T1和T2加權(quán)圖像（圖A和B）顯示一個(gè)橢球體腫塊（*），位于右腎前上極（箭頭）的前面。腫塊呈中等信號(hào)（圖A）和輕度高信號(hào)（圖B）。臨床診斷Takotsubo心肌病；嗜鉻細(xì)胞瘤誘導(dǎo)的兒茶酚胺危象。后續(xù)治療及隨訪于入院第9天終止了腎臟替代治療，起始給予酚芐明控制高血壓，隨后給予卡維地洛以及β腎上腺素能阻滯劑。1月后，實(shí)施了腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)，術(shù)前超聲提示左室射血分?jǐn)?shù)達(dá)到54%，僅有輕度左室心尖部運(yùn)動(dòng)能力下降。最終直徑5.5cm的腎上腺腫瘤被切除，免疫組化及病理特點(diǎn)表明腫塊為嗜鉻細(xì)胞瘤（見(jiàn)圖4）?；颊哂谛g(shù)后第3天出院，繼續(xù)服用小劑量的卡維地洛，并于2周后停藥。術(shù)后1月隨訪，患者未再發(fā)生上述癥狀，左心室射血分?jǐn)?shù)完全恢復(fù)至正常水平。圖4腎上腺腫瘤標(biāo)本經(jīng)蘇木精和伊紅染色，顯示腎上腺腫瘤由細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性的多邊形細(xì)胞巢組成。免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)散在分布強(qiáng)染色的嗜鉻粒蛋白A（插圖）。這些結(jié)果表明腎上腺腫瘤為嗜鉻細(xì)胞瘤。何謂Takotsubo心肌??？Takotsubo心肌病好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，常由心理或軀體應(yīng)激誘發(fā)，發(fā)病機(jī)制可能為交感神經(jīng)過(guò)度興奮和兒茶酚胺分泌增多。最常見(jiàn)的癥狀為胸痛、呼吸困難及心悸，伴惡心、嘔吐、大汗、焦慮感，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為暈厥或心源性休克。心電圖可表現(xiàn)為ST段抬高、T波改變、Q波形成，酷似急性冠脈綜合征，但冠脈造影未見(jiàn)血管狹窄。血清肌鈣蛋白與肌酸激酶可表現(xiàn)為輕至中等度升高，血清腦鈉肽或N端腦鈉肽前體亦可升高。心臟彩超示室壁運(yùn)動(dòng)異常、心功能降低，但數(shù)天或數(shù)周后，以上改變可恢復(fù)正常。絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，復(fù)發(fā)少見(jiàn)。嗜鉻細(xì)胞瘤何以引起Takotsubo心肌??？如前所述嗜鉻細(xì)胞瘤在應(yīng)激條件下可以釋放大量腎上腺素和腎上腺髓質(zhì)素，使得整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)都暴露在“兒茶酚胺風(fēng)暴”中，導(dǎo)致急性多血管痙