陳佰義抗菌藥物應(yīng)用的臨床思維

抗菌藥物應(yīng)用的臨床思維

-經(jīng)驗性抗感染治療的基本原則與臨床實踐陳佰義

中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科/遼寧省感染性疾病醫(yī)療中心中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染管理辦公室/遼寧省醫(yī)院感染管理質(zhì)控中心Mortality*AssociatedWithInitialInadequateTherapyinCriticallyIllICUPatients0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Harbarth,2003Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Initialadequate

therapyInitialinadequate

therapy*Mortalityreferstocrudeorinfection-relatedmortality.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.

RelloJetal.AmJRespir

CritCareMed1997;156:196-200.

HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.

KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.

IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.

VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.Mortality*Valles,2003InadequateTherapyWasCloselyAssociatedWithAntibioticResistance%OccurrenceofPathogenKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.充分初始治療改善預(yù)后/不充分治療與耐藥緊密相關(guān)2001年在歐洲危重病會議和ICC

從“猛擊策略”到“降階梯策略”

開始的廣覆蓋-對于重癥感染

開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可能致病菌隨后的降階梯-48-72小時后

根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用/使之更有針對性

目的和意義:防止病情迅速惡化VS

防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥/降低費用

“廣覆蓋”與“降階梯”的有機統(tǒng)一

[對VAP]最初治療應(yīng)針對G-和G+包括MRSA，Gram涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)金葡萄陽性率之間高度一致。故涂片見G+菌應(yīng)加用萬古霉素代表方案-[泰能＋萬古]DE-ESCALATION

BALANCEBETWEENRESISTANCEANDADEQUATETHERAPY降階梯治療理念的引入后到底發(fā)生了什么？

Whathappenedafterintroductionof“de-escalation”？TheMimicsofPneumonia感冒樣癥狀輕咳、少痰漸進性氣短各種抗菌藥物-廣譜+聯(lián)合呼吸衰竭48歲、男性、同種異體腎移植術(shù)后3.5個月13天前出現(xiàn)發(fā)熱（T38.9），繼之咳嗽/無痰、進行性氣短胸片先后:頭孢呋辛(3d)、莫西沙星(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)、亞胺培南/西司他?。f古霉素(3d)查體:發(fā)紺、RR24/分、P118/分、雙肺未聞及干濕羅音ABG:PH7.48、PO256mmHg、PCO230mmHgCasestudy-PCP58歲、男性、既往身體健康11天前出現(xiàn)發(fā)熱（T38.7），繼之咳嗽，少痰；胸片(見右)先后頭孢唑林(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)，無效病情繼續(xù)加重，呼吸衰竭ALT/AST/Bilirubins/LDH/CK-MBUrinalysis-pro(++)WBC/RBC/CAST(+)再次胸片(見右)換用碳青酶烯＋抗MRSA＋抗真菌無效，呼吸衰竭，轉(zhuǎn)診Casestudy-LD58歲、女性、自述既往身體“健康”1天前突然出現(xiàn)上消化道出血診斷:肝炎后肝硬化，食道靜脈曲張出血急診行門脈斷流手術(shù)術(shù)后第二天出現(xiàn)發(fā)熱（T38.9），繼之咳嗽、咳痰，胸片(見右)血氣分析:PaO2=56mmHg（吸空氣）碳青酶烯+抗MRSA+抗真菌臨床轉(zhuǎn)歸-呼吸衰竭好轉(zhuǎn)，下一步？Casestudy-POPCasestudy–acutefever既往健康急性發(fā)熱、無器官系統(tǒng)感染的臨床表現(xiàn)WBC正常阿奇霉素、紅霉素、白霉素、潔霉素…..(基層)二代頭孢、三代頭孢、喹諾酮類、酶抑制劑復(fù)合制劑、厄他培南…….(大醫(yī)院)抗菌藥物應(yīng)用的臨床思維

經(jīng)驗性抗感染治療的基本原則與臨床實踐慢性咳嗽和黃痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應(yīng)性胃酸返流吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎支氣管擴張癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎肺泡蛋白沉積癥急性發(fā)熱

－WBC不高/淋巴增高（無感染灶）－病毒！

－WBC增高/中性粒增高/核左移－可能細(xì)菌?。课?病原體？－原發(fā)性菌血癥？慢性發(fā)熱

－IE、布病、慢性感染灶？結(jié)核??？－非感染性發(fā)熱藥物熱、風(fēng)濕病、惡性腫瘤正確診斷是正確治療的前提發(fā)熱的診斷與鑒別診斷FightingInfectionInTheFirsthoursRapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)經(jīng)驗性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一留取標(biāo)本進行微生物學(xué)檢查開始經(jīng)驗性抗感染治療目標(biāo)治療選擇哪種抗菌藥物

感染部位的常見病原學(xué)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)

高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程經(jīng)驗性抗感染治療-藥物選擇的臨床思維

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

評估病原體－有的而放矢！評估耐藥性－到位不越位！注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影響不同感染部位的常見感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection抗菌譜(coverage)組織穿透性(tissuepenetration)耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

－藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費用/效益(cost/effectiveness)－失敗或副作用致再治療費用更高經(jīng)驗性抗感染治療－藥物的基本要求評價病原體耐藥可能？

是否耐藥菌？

-了解耐藥病原體流行狀況

參考代表性治療/依靠當(dāng)?shù)刭Y料-個體化用藥病人來源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院高齡、基礎(chǔ)疾病、近期抗菌藥物、近期住院、侵襲性操作、晚發(fā)醫(yī)院感染

S.aureusPenicillin[1944]Penicillin-resistantS.aureus金黃色葡萄球菌耐藥的發(fā)生發(fā)展過程Methicillin[1962]Methicillin-resistantS.aureus

(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin[1990s][1997]VancomycinintermediateS.aureus(VISA)[2002]Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR2002;51(26):565-567[1960]評價病原體耐藥可能？

是否耐藥菌？

-了解耐藥病原體流行狀況

參考代表性治療/依靠當(dāng)?shù)刭Y料-個體化用藥病人來源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院高齡、基礎(chǔ)疾病、近期抗菌藥物、近期住院、侵襲性操作、晚發(fā)醫(yī)院感染

中國大陸ESBL的發(fā)生率%

WangH,ChenM.Diagnos

MicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.year細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果如何解讀？實驗室藥物敏感性監(jiān)測的意義及缺陷意義-反映了耐藥趨勢/告誡我們要慎重使用抗菌藥物

-在制定用藥方案時考慮耐藥性導(dǎo)致的治療失敗缺陷

-實驗室收集到的菌株/大型教學(xué)醫(yī)院/ICU

抗生素選擇壓力導(dǎo)致耐藥性高估！-沒有臨床背景資料/不利用于個體化用藥

(年齡、基礎(chǔ)疾病、社區(qū)/醫(yī)院感染、前期抗菌藥物使用)

NoRiskFactors

forMDRPathogensRiskFactors

forMDREnterobacteriaceaeaRiskFactorsfor

MDRPseudomonasHealthcare

contactNoYes!(eg,recenthospitaladmission,nursinghome,dialysis)withoutinvasiveprocedureYes,Longhospitalizationand/orinfectionfollowinginvasiveprocedures(>5days)RecentAbx

NoYes!(≥14daysinpast90days)Yes!

(≥14daysinpast90days)Patient

characteristicsYoungfewcomorbidities≥65yrscomorbiditiessuchasTPNorrenalinsufficiencyco-morbiditiessuchasCF,structurallungdisease,advancedAIDS,neutropenia,orothersevereimmunodeficiencyaExceptnonfermenters/non-Pseudomonasspecies.AdaptedfromCarmeliY.Predictivefactorsformultidrug-resistantorganisms.In:RoleofErtapenemintheEraofAntimicrobialResistance[newsletter].Availableat:www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf.Accessed7April2008;DimopoulosG,FalagasME.EurInfect

Dis.2007;49–51;Ben-AmiR,etal.ClinInfectDis.2006;42(7):925–934;Pop-VicasAE,D’AgataEMC.ClinInfectDis.2005;40(12):1792–1798;ShahPM.ClinMicrobiolInfect.2008;14(suppl1):175–180.StratificationforRiskforMDRGram-NegativePathogensEpidemiologyofMRSAH-MRSAReservoires-hospitals-LTCFs5geneticbackgroudsH-MRSAincommunity-patientswithriskfactors-contactwithpatientswithriskfactorsTruecommunity-MRSA-nohealthcare-associatedriskfactors-withPVLgeneshealthcarecommunityAcquiredOnsetH-MRSA感染危險因素:

年齡>65歲，嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，傷口廣譜抗生素使用，住院時間延長，多次住院侵襲性操作（氣管插管、切開/植入血管導(dǎo)管）合理使用抗MRSA藥物糖肽類/利奈唑胺選擇哪種抗菌藥物

感染部位的常見病原學(xué)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)

高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

經(jīng)驗性抗感染治療－合理選擇藥物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

評估病原體－有的而放矢！評估耐藥性－到位不越位！評估嚴(yán)重性－廣譜VS窄譜？－單藥VS聯(lián)合？SepsisSIRSplusDocumentedInfection重癥感染的臨床判定SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensionDespiteadequateressucitationSIRS-atleast2ofthefollowingsT>38°or<37°CP>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992重癥感染的臨床判定宿主因素-Hostfactor免疫缺陷高齡、疾病、治療感染所致臨床綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)-CNS醫(yī)院獲得性肺炎-HAP呼吸機相關(guān)肺炎-VAP菌血癥-Bacteremia肺炎-pneumonia原發(fā)性或不明原因-Primaryorunknown嚴(yán)重軟組織感染-Severesofttissueinfection病原體致病性/耐藥性Highvirulenceorresistance金黃色葡萄球菌-S.aureus銅綠假單孢菌-P.aeruginosa化膿性鏈球菌-S.pyogenes獲得感染得場所-Nosocomialinfections病人因素-Patientfactors免疫缺陷-Immunocompromized病情危重-Criticallyill病原體因素-Pathogenfactors高致病性和/或難治性微生物Virulentand/ordifficulttotreatorganisms重癥感染≠耐藥菌感染！重癥感染≠革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌感染！

-PCP、軍團菌、肺炎鏈球菌都可致重癥感染是否重癥?-依據(jù)臨床表現(xiàn)/器官功能狀態(tài)-氧和、血液動力學(xué)、腎功能、腸功能PCPLD為什么隨意使用超廣譜藥物或聯(lián)合使用抗感染藥物對于選擇抗菌藥物-耐藥性

VS

嚴(yán)重性哪個更重要？即使重癥感染

-抗感染治療方案也應(yīng)根據(jù)病原體及其耐藥性評估制定選擇哪種抗菌藥物

感染部位的常見病原學(xué)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)

高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

評估病原體－有的而放矢！評估耐藥性－到位不越位！評估嚴(yán)重性－廣譜VS窄譜？－單藥VS聯(lián)合？+經(jīng)驗性抗感染治療-藥物選擇的臨床思維

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

(cidal

vsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)經(jīng)驗性抗感染治療-藥物選擇的臨床思維

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC濃度依賴性選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

(cidal

vsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)經(jīng)驗性抗感染治療－藥物選擇

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

選擇抗菌藥物時應(yīng)考慮的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

－殺菌vs

抑菌(Cidal

vsstatic)

嚴(yán)重/復(fù)雜感染選殺菌劑

cida