精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腦卒中防控應(yīng)用體會(huì)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腦卒中防控應(yīng)用體會(huì)背景概述血小板聚集功能檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊精準(zhǔn)識(shí)別目錄CONTENT第1章

背景PART

ONE醫(yī)療模式-5P隨著國(guó)家“十三五”規(guī)劃精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略的提出，我們迎來(lái)

“5P“醫(yī)療模式的新時(shí)代：●Predictive(預(yù)測(cè)性)●

Preventive(預(yù)防性)

O

Personalized(個(gè)體化)

O

Participatory(參與性)oPrecision(精準(zhǔn)醫(yī)療)□精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(PrecisionMedicine)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨

著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式?！踔傅氖且罁?jù)每一個(gè)體的健康差異，制定精準(zhǔn)可行的預(yù)防和

治療方案，使其最大程度從治療中獲益。為患者量身定制

治療方案，讓“治療效果最大化、副作用最小化”□醫(yī)學(xué)理念和技術(shù)的不斷更新，使其不再是遙不可及的醫(yī)學(xué)

概念，它就在我們身邊，就在每一個(gè)量身定制的治療方案

里。醫(yī)

子精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)納入國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃□科技部發(fā)布國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)2016年度項(xiàng)目申報(bào)

指南。此次啟動(dòng)申報(bào)的9個(gè)重點(diǎn)專項(xiàng)中，涉及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的有精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究、生殖健康及重大出生缺陷防控研究、生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代、生物安全關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)?！蹙珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)將以我國(guó)常見(jiàn)高發(fā)、危害重大的疾

病及若干流行率相對(duì)較高的罕見(jiàn)病為切入點(diǎn)，建立多層次

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識(shí)庫(kù)體系和生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，形成重

大疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)測(cè)預(yù)警、早期篩查、分型分類、個(gè)體化治療、療效和安全性預(yù)測(cè)及監(jiān)控等精準(zhǔn)預(yù)防診治方案

和臨床決策系統(tǒng)，建設(shè)中國(guó)人群典型疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床方

案的示范、應(yīng)用和推廣體系等?！?/p>

四個(gè)要素：精確、準(zhǔn)時(shí)、共享和個(gè)體化。我國(guó)正式成立精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)組織--開(kāi)啟精準(zhǔn)醫(yī)療新方向□

中國(guó)最權(quán)威的醫(yī)學(xué)團(tuán)體—中華醫(yī)學(xué)會(huì)在心血管病領(lǐng)域開(kāi)始正式組織專家集體

“進(jìn)軍”精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。2015年成立心血管病學(xué)分會(huì)精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組?？?/p>

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主委、北大一院心臟中心主任霍勇任名譽(yù)組長(zhǎng)，阜

外醫(yī)院副院長(zhǎng)惠汝太當(dāng)選組長(zhǎng)，學(xué)組將以成員單位為骨干，團(tuán)結(jié)更多醫(yī)院、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)，建立中國(guó)心血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)聯(lián)盟和5至10家心血管

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)合作示范中心，向全國(guó)征募患者，嘗試建立中國(guó)人“單基因遺傳心血管病”和“心血管病藥物基因組學(xué)研究隊(duì)列”大數(shù)據(jù)庫(kù)，繪制基因變異圖譜，

建立心血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用體系，協(xié)助政府制定中國(guó)人心

血管病分子篩查與診斷規(guī)范、指南和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)?；?/p>

目前，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)精準(zhǔn)概念下的心血管病診斷和治療研究如火如茶，不少

項(xiàng)目已列入臨床診斷、治療指南并進(jìn)入醫(yī)保，我國(guó)臨床資源豐富，病種全，病

例多，樣本量大，開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)并不落后于西方國(guó)家?！?/p>

心腦血管病領(lǐng)域的檢測(cè)，不能再僅僅是血壓血糖血脂‘老三樣’。為適應(yīng)患者

需求，我們必須學(xué)會(huì)運(yùn)用基因測(cè)序、分子影像、生物信息等各種新技術(shù)，精準(zhǔn)檢測(cè)，精準(zhǔn)解讀，精準(zhǔn)干預(yù)。□2016.4.11宣武醫(yī)院與美國(guó)加州大學(xué)共同成立中美腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，中方

主任由吉訓(xùn)明教授擔(dān)任，將共同開(kāi)展腦血管病精準(zhǔn)影像學(xué)研究、癥狀性顱內(nèi)動(dòng)

脈狹窄發(fā)病機(jī)制等臨床研究。第2章

概述PART

THREE基因測(cè)序：一種新型基因檢測(cè)技術(shù)■能夠從血液或唾液中分析測(cè)定基因全序列，只需一滴血或

一點(diǎn)唾液，預(yù)測(cè)罹患多種疾病的可能性，個(gè)體的行為特征及行為合理性，如癌癥或白血病，運(yùn)動(dòng)天賦，酒量等?；?/p>

因測(cè)序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)已由實(shí)驗(yàn)室研究演變到臨床使用，可以說(shuō)基因測(cè)序技術(shù)，是

個(gè)改變世界的技術(shù)?！趸驕y(cè)序技術(shù)能鎖定個(gè)人病變基因，提前預(yù)防和治療。近

年間，基因測(cè)序從實(shí)驗(yàn)室走入臨床，甚至逐漸成為全球醫(yī)

學(xué)界熱門(mén)的話題。其中一個(gè)很重要的原因，是“名人效應(yīng)”,蘋(píng)果公司創(chuàng)始人喬布斯和影星安吉麗娜-朱莉都曾采

用基因測(cè)序方法希望抵御癌癥的侵襲，朱莉還為此預(yù)防性

地切除自己的乳房。喬布斯雖然仍因癌癥去世，但他生前

接受的全基因測(cè)序，已成為很多國(guó)家富人追捧的高端體檢服務(wù)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)□基因測(cè)序是確定一條染色體片段上的堿基排列的順序。

基因檢測(cè)是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要手段。正常情況下基因通過(guò)

編碼合成蛋白質(zhì)，參與人的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，是生命的操

縱者和調(diào)控者，在某些情況下基因發(fā)生了突變，該起作

用的沒(méi)有工作，不該起作用的反而開(kāi)始工作了，導(dǎo)致人

體機(jī)能的紊亂。如果和外界因素疊加，就會(huì)發(fā)生疾病。■腫瘤就是體內(nèi)多種基因(包括癌基因、抑癌基因等)發(fā)

生突變的累加，加上外界不良因素的刺激導(dǎo)致的。高血

壓、高血脂、糖尿病等疾病都與某些基因的突變有著密切的關(guān)系。通過(guò)基因檢測(cè)技術(shù)能夠預(yù)測(cè)人類未來(lái)可能患

哪種疾病，從而更好地預(yù)防。生i

△□1、基因檢測(cè)可以了解自身遺傳背景，檢測(cè)身體的與疾病相關(guān)的易感基因，使人們能預(yù)測(cè)身體患疾病的風(fēng)險(xiǎn)；□2、基因檢測(cè)避免盲目補(bǔ)充保健品，給身體造成不必要的傷害；□3、基因檢測(cè)可以指導(dǎo)健康的生活方式，改善不良的生活環(huán)

境和生活習(xí)慣；■4、基因檢測(cè)可以做到疾病的早知道、早預(yù)防、早治療，主

動(dòng)把握健康。腦血管病的醫(yī)療目前以經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)為主導(dǎo)，臨床診治

流程相對(duì)模式化，臨床實(shí)踐中充滿了不確定性，治療結(jié)果和預(yù)后往往

不可預(yù)知。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展為腦血病的防治提供新的契機(jī)，使得腦血

管病精準(zhǔn)預(yù)警、精準(zhǔn)診斷與精準(zhǔn)治療成為可能。腦血管病應(yīng)用背景概述腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)路線圖

背景

概述

應(yīng)用腦血管病基因蛋白組學(xué)研究04

腦血管病分層疾病管理研究腦血管病大數(shù)據(jù)與大隊(duì)列平臺(tái)建設(shè)研究03

腦血管病神經(jīng)連接組研究02

腦血管病多模影像研究01從基因修飾、轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)、蛋白功能代謝等多方面精準(zhǔn)地認(rèn)

識(shí)病因、探索病理生理機(jī)制、尋找最佳時(shí)間的最佳干預(yù)治療方法。溶栓前進(jìn)行多模態(tài)MRI評(píng)估篩查可縮短溶栓時(shí)間。對(duì)于房顫的患

者多模態(tài)MR1分析能發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀腦梗、微出血、白質(zhì)病變、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、無(wú)癥狀血管狹窄等，可以更好幫助患者評(píng)估服用抗凝劑

的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，精準(zhǔn)治療。實(shí)現(xiàn)病患各級(jí)醫(yī)院就診記錄信息的共享，進(jìn)行多維、多元數(shù)據(jù)的

合成分析，以利實(shí)現(xiàn)分層的個(gè)性化醫(yī)療管理。大數(shù)據(jù)平臺(tái)也為流

行病學(xué)研究和政府決策提供了科學(xué)依據(jù)?；虻鞍捉M學(xué)多模影像腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)路線圖大數(shù)據(jù)與大隊(duì)列平臺(tái)建設(shè)應(yīng)用背景概述■卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：■TIA發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估——ABCD2量表■房顫病人卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估——CHADS2量表

(Table

1)■出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估——HAS-BLEDsystem(基于年齡、高血壓病史、肝腎功能、卒中史、INRs、飲酒史)Table

1|Annualstroke

risk

with

respect

to

CHADS2

score11CHADS2

score*

Stroke

risk

(%)

95%confidenceinterval0

1.9

1.2-3.01

2.8

2.0-3.82

4.0

3.1-5.13

5.9

4.6-7.348.5

6.3-11.15

12.5

8.2-17.56

18.2

10.5-27.0*The

sum

of

individually

scored

features

(congestive

heart

failure,1

point;hypertension,1point;age>75years,1

point;diabetes,1

point;previousstroke

or

transient

ischaemic

attack.2points).腦血管病應(yīng)用背景概述Table

2|Recommended

daily

warfarin

doses

(mg/day)depending

on

CYP2C9

polymorphisms

and

VKORC1

genotypesVKO

RC1

genotype

CYP2C9*1/*1

CYP2C9*1/*2GG

5-75-7CYP2C9*1/*33-4CYP2C9*2/*23-4CYP2C9*2/*33-4CYP2C9*3/*30.5-2.0AG5-7

3-43-4

3-40.5-2.00.5-2.0AA3-43-40.5-2.00.5-2.00.5-2.00.5-2.0Recommendeddaiywarfarindoses(mg/day)toachieveatherapeuticinternationalnormalied

ratio

(INF)according

to

thewafarin

productinsert

approved

by

theFDA.Informationfromwafarin(Coumadin)productlabel.108Wid-typeCYP2C9*1showsvariationatres1799853forCYP2C9*2(430C>T)andrs1057910

for

CYP2C9*3(1075A>C).Abbrevations:CYP2C9,cytochrome

P4502C9;VKORC1,vitamin

Kepoxide

reductase

complex

subunit

1.腦血管病華法林應(yīng)用劑量——根據(jù)細(xì)胞色素cytochrome

P4502C9(CYP2C9)的基因分型及維生素K環(huán)

氧化物還原酶復(fù)合物1(vitamin

K

epoxide

reductase

complex

subunit1,VKORC1)基因型

確定

(Table

2)應(yīng)用概述背景基因?qū)虻娜A法林個(gè)體化抗凝治療□華法林是目前臨床上使用最早、最多、最廣的口服抗凝藥，

已被應(yīng)用于多種疾病的抗凝治療，如靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)

的一二級(jí)預(yù)防、房顫血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心臟內(nèi)血栓形成等。估計(jì)，服用華法林

的患者每年有15.2%的人發(fā)生出血副作用，其中致命性的大

出血占3.5%,不同個(gè)體間華法林穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)20倍

以上，華法林的治療窗非常窄，一般要求INR為2~3?！鯂?guó)際華法林藥物基因組聯(lián)合會(huì)(IWPC)共搜集5700例使用華

法林治療的病人(其中亞L人1229例),根據(jù)CYP2C9和VKORC1

的檢測(cè)結(jié)果和臨床信息確定個(gè)體化的華法林劑量，提高抗凝效率并且大大降低了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。宋少殼0

。,傳統(tǒng)給約模型治療過(guò)程中嚴(yán)里出血或栓基開(kāi)□

研

究

表

明

，CYP2C9

、

維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1(VKORC1)

的基因多態(tài)性與華法林的抗凝治療療效有關(guān)，攜帶CYP2C9*2*3基因型的患者CYP2C9酶活性減弱，

導(dǎo)致華法林血藥濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)，所以這類患者

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VKOKC1-1639G基囚

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思者，對(duì)華法林治療不敏感，需要服用高劑量。因此，基因

導(dǎo)向的華法林治療受到廠泛關(guān)注?！?005年，美國(guó)FDA將VKORC1

、CYP2C9基因檢測(cè)要求寫(xiě)入

化

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說(shuō)明

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議

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因型及相關(guān)臨床信息代入國(guó)際

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(IWPC)

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型中，以

獲取華法林推薦維持劑量，為臨床提供個(gè)體化抗凝治療方案。一京

▲

大片子十一

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大寸4事白白基因?qū)虻娜A法林個(gè)體化抗凝治療=E如

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陣

1KO4/0,6

2去精準(zhǔn)醫(yī)療體系下的神經(jīng)內(nèi)科用藥模式□

精準(zhǔn)醫(yī)療是對(duì)疾病的分類、預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后的革命性轉(zhuǎn)變，隨著個(gè)體化精準(zhǔn)

醫(yī)療時(shí)代的來(lái)臨，在影響臨床診療的同時(shí)也對(duì)臨床合理用藥提出了更高的要求。目前，

以基因檢測(cè)、群體藥動(dòng)學(xué)、血藥濃度監(jiān)測(cè)為主要技術(shù)手段的精準(zhǔn)藥學(xué)指導(dǎo)已在各大醫(yī)

院常規(guī)開(kāi)展并顯現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?。神?jīng)內(nèi)科相關(guān)疾病的用藥常常因基因類型的不

同、藥物治療窗窄及個(gè)體差異大等種種原因，導(dǎo)致治療效果不佳?！?/p>

人體是一個(gè)高度組織化的復(fù)雜系統(tǒng)，基因檢測(cè)、血液成分?jǐn)?shù)據(jù)、群體藥動(dòng)學(xué)結(jié)果尚不

能完全解釋疾病治療過(guò)程中的整體生物學(xué)行為，仍有待進(jìn)一步分析與探討。能進(jìn)行監(jiān)測(cè)的藥物只占神經(jīng)內(nèi)科臨床常用藥品的10%左右，且空白血漿的處理及保存是否合格、樣品與對(duì)照品的提取是否平行、哪種監(jiān)測(cè)方法更合理準(zhǔn)確等方面還存在問(wèn)

題。因此，從樣本采集、實(shí)驗(yàn)操作程序、分析中的質(zhì)控到分析結(jié)果報(bào)告的規(guī)范化，都

需要建立完整的質(zhì)量保證體系，同時(shí)還需借助大規(guī)模多水平組學(xué)生物學(xué)技術(shù)(如蛋白

組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及表型組學(xué)等)及計(jì)算機(jī)大數(shù)據(jù)的分析工具，

這樣才能更好的對(duì)臨床治療方案的選擇及調(diào)整提供有意義的指導(dǎo)。藥物基因組學(xué)□1,把治療疾病轉(zhuǎn)移到預(yù)防疾病為主，□2,直接選擇最有效的治療方法從而避免試驗(yàn)性用藥，

口

3,減少藥物副作用帶來(lái)的不必要的損害和費(fèi)用?！?/p>

細(xì)胞色素代謝酶群基因DNA

變異測(cè)試可以幫助患者知道自己的基因變異情況，就象知道血型一樣，讓醫(yī)生能更有效地選擇藥物，減少不必要的副作用。食物代謝也由于基因遺傳的不一樣，而產(chǎn)生不同的作用。例如咖啡就是通過(guò)細(xì)胞色素代謝酶CYP1A2代謝的，個(gè)體因其遺傳變異，酶活性表現(xiàn)低、正常、高。目前有關(guān)營(yíng)養(yǎng)品，

或食物療法也是很熱門(mén)的一種預(yù)防疾病、保持健康的流行方法。如果從基因?qū)W的角度推測(cè)，食物、藥物以及周?chē)h(huán)境對(duì)每個(gè)個(gè)體的作用或影響都會(huì)因其遺傳的個(gè)體差異而有不同的效果?！?/p>

綜上所述，個(gè)體化醫(yī)療的思想源于古代，如今被賦予了越來(lái)越多的內(nèi)涵。當(dāng)疾病的

分類能夠越來(lái)越科學(xué)越來(lái)越細(xì)致的時(shí)候，個(gè)體化治療的精準(zhǔn)程度就越令人滿意。在后GWAS(全基因組關(guān)聯(lián)分析)時(shí)代，藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)將在通往精準(zhǔn)醫(yī)

學(xué)之路上首先發(fā)揮作用。而隨著各種“組學(xué)”數(shù)據(jù)的大量涌現(xiàn)，用系統(tǒng)生物學(xué)思想

整合各種數(shù)據(jù)，必將使我們?cè)谕ㄍ珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)之路上越走越寬。他汀類藥物降脂治療相關(guān)基因多態(tài)性與高脂血癥!□由相關(guān)基因編碼的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽在他汀藥物代謝中，負(fù)責(zé)將血液中的藥物轉(zhuǎn)移至肝臟中，直接發(fā)揮藥效或代謝

轉(zhuǎn)化為有活性的物質(zhì)。突變型基因引起編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活

力減弱，表現(xiàn)為肝臟攝取藥物能力降低，引起他汀類藥物

血藥濃度上升，增加橫紋肌溶解癥或肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。□

ApoE(載脂蛋白E)

被認(rèn)為是高脂蛋白血癥及動(dòng)脈粥樣硬

化性血管病的易感候選基因。ApoE4

攜帶者冠心病的風(fēng)險(xiǎn)

要高40%,并且他汀類藥物對(duì)ApoE4

攜帶者療效往往不佳或

無(wú)療效，而對(duì)ApoE2

攜帶者的降脂作用最強(qiáng)?！跛☆愃幬锍醮问褂脮r(shí)，根據(jù)降脂療效與耐受情況，減少

至最小降脂療效劑量或增加至最大劑量，必要時(shí)替換或停

用。心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)管控指標(biāo)：Lp-PLA2□

脂蛋白磷脂酶A2是粥樣斑塊穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)指標(biāo)。□是一種反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成事件的高度

一致性、精準(zhǔn)性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子?！蹩勺鳛橐环N急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓復(fù)發(fā)事件高風(fēng)險(xiǎn)患者的

精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)志物(2012版歐洲指南)。MTHFR

C677基因檢測(cè)與卒中早防早治預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)體化治療、預(yù)防前移對(duì)比觀察美國(guó)中國(guó)高血壓32%18.8%高膽固醇血癥31%3%糖尿病24%10%中美“三高”心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的對(duì)比CDC/NCHS,NationalVital

Statistics

System;Reporton

Cardiovascular

Diseases

in

China(2007);CanJCardiol2006;22(1):47-5;N

Engl

JMed2010;362:1090-101;北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007(39):614-618.血Hcy水平約8-10μmo/L約15μmol/L傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋卒中高發(fā)現(xiàn)狀氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)

胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的

平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成Stroke.2004;35:345-347.J

EndovascTher.2008Aug;15(4):399-407.含巰基的氨基酸Homocysteine:

TheNew

66

Cholesterol”1969

Learnho言

to

protect

yourheart

and

branfromthdisee

prcducingculprit血同型半胱氨酸是重要的血管損傷因子同型半胱復(fù)酸：21世紀(jì)新的膽固醇2008年胡大一教授提出"H型高血壓"概念H型高血壓=高Hcy+高血壓50對(duì)照組

膽固醇

吸煙影響因素高血壓H型高血壓正常Hcy

水平高Hcy

水平高血壓與同型半胱氨酸協(xié)同增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)28倍JAMA,1997,277(22):1775-17813025oo風(fēng)險(xiǎn)MTHFR

677TT

基因是葉酸/同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵因素MTHFR

677C→

T基因突變MTHFR耐熱性降低葉酸代謝障礙利用率降低MTHFR活性降低70%HCY

升高25%Hcy甲基化障礙HCY濃度升高預(yù)測(cè)心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有心腦血管家族史，精確定位高危人

群■高血壓患者，早期預(yù)測(cè)H型高血壓患病

風(fēng)險(xiǎn)■H型高血壓患者，明確卒中危險(xiǎn)分層MTHFR

基因型檢測(cè)臨床意義—

274bp<—228bp非T

基因型(CC+CT)◆血壓與Hcy均不高，定期

健康體檢◆血壓高，Hcy不高，常規(guī)

臨床抗高血壓治療◆血壓不高，Hcy高，積極

改善生活習(xí)慣，定期監(jiān)測(cè)血壓

、

血Hcy◆血壓、Hcy均高(H型高血

壓),以依葉為首選基礎(chǔ)藥物的規(guī)范治療T

基因型◆血壓與Hcy均不高，堅(jiān)持良好

生活習(xí)慣，定期監(jiān)測(cè)血壓，每

年體檢一次Hcy◆血壓高，Hcy不高，首選ACEI

類降壓藥，定期監(jiān)測(cè)Hcy◆血壓不高，Hcy高，強(qiáng)化改善

生活習(xí)慣，定期監(jiān)測(cè)血壓、血

Hcy◆血壓、Hcy

均高(H型高血壓

)

,堅(jiān)持依葉規(guī)范治療，強(qiáng)化

血

壓

、Hcy

達(dá)標(biāo)MTHFR

基因型檢測(cè)臨床意義指導(dǎo)個(gè)體化更安全有效用藥狀

什師

北I作

州

作I

基因檢測(cè)

州時(shí)炸彈”?病相關(guān)的“定發(fā)現(xiàn)心腦血州管疾病發(fā)可

預(yù)

測(cè)Predictive小U第3章血小板聚集功能檢測(cè)PARTTHREE精準(zhǔn)醫(yī)療新時(shí)代——血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下

的個(gè)體化抗血小板治療口血栓性疾病(心梗、腦梗)是我國(guó)及全球致死率最高的疾病，并具有高發(fā)病率、

高致殘率、高復(fù)發(fā)率和主要危害中老年人群等特點(diǎn)，是目前對(duì)人類生命和健康

危害最大的疾病。血小板是血栓形成即血栓性疾病發(fā)生的第一關(guān)鍵因素；抗血小

板藥物是血栓防治的“基石”。□

然而近10余年國(guó)內(nèi)外大量研究確認(rèn)應(yīng)用相同抗血小板藥物后患者血小板功能水

平可出現(xiàn)較大個(gè)體差異，存在較大的反應(yīng)多樣性。即用藥不足或不當(dāng)無(wú)法有效預(yù)防和治療血栓，而用藥過(guò)量又可導(dǎo)致患者出血甚至致死。2011年以來(lái)多個(gè)國(guó)

內(nèi)外權(quán)威醫(yī)療指南、共識(shí)都推薦在血栓疾病防治中應(yīng)用血小板功能檢測(cè)技術(shù)?！?/p>

準(zhǔn)確有效的血小板功能檢測(cè)技術(shù)不僅作為血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警的有效指標(biāo)，而且還可以作為指導(dǎo)抗血小板藥物合理應(yīng)用的重要措施，是實(shí)現(xiàn)血栓疾病精準(zhǔn)化防治，

提高血栓疾病防治水平的關(guān)鍵。遺憾的是由于原有方法存在操作繁瑣、結(jié)果不

準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)化不足等缺點(diǎn)，血小板功能檢測(cè)技術(shù)實(shí)際應(yīng)用進(jìn)展遲緩。血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療□血小板功能水平較高患者發(fā)生或再發(fā)生血栓幾率更高；血小板功能過(guò)低

患者發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)較高。有效合理控制血小板功能水平是血栓疾病防治

的關(guān)鍵，否則不僅影響防治效果，甚至還可危及患者生命?！?/p>

治療風(fēng)險(xiǎn)最大治療窗最窄的抗血小板藥物急需確立常規(guī)的監(jiān)測(cè)手段!目

前心腦血管病防治常用的幾類藥物，大部分都有相應(yīng)的指標(biāo)可對(duì)藥物的

療效做出有效評(píng)價(jià)：如抗高血壓藥物的血壓監(jiān)測(cè)，他汀類藥物的血脂、

肝功能、肌酶監(jiān)測(cè)，抗心律失常藥物的心律、心率監(jiān)測(cè)等，都可對(duì)藥物

的療效以及可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)做出評(píng)價(jià)，及時(shí)調(diào)整治療方案，有效地

防止治療過(guò)度與治療不足導(dǎo)致的不良后果。■所以抗血小板治療的反應(yīng)異質(zhì)性是我們處方抗血小板藥物中不容忽視的

問(wèn)題，對(duì)接受抗血小板藥物治療的患者應(yīng)該進(jìn)行抗血小板效應(yīng)的監(jiān)控。血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療抗血小板藥物目前尚未確立常規(guī)的監(jiān)測(cè)手段。已有臨床試

驗(yàn)證實(shí)：標(biāo)準(zhǔn)化用藥預(yù)防僅可減少13-25%的血栓發(fā)生，抗

血小板藥物是防治血栓性疾病的最重要手段，其有益作用短時(shí)即可體現(xiàn)?！跞缛舫霈F(xiàn)抗血小板藥物治療過(guò)度或治療不足，其出血事件以及血栓事件的發(fā)生也極其迅速。在藥物的應(yīng)用史中，不

同個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)多樣性是不可回避的。相同抗血小板

治療方案對(duì)不同個(gè)體所產(chǎn)生的抗血小板效應(yīng)千差萬(wàn)別，相同的抗血小板治療方案只能在一部分患者中產(chǎn)生適當(dāng)?shù)目?/p>

血小板效應(yīng)，而在相當(dāng)多的一部分病人中，則可能出現(xiàn)抗

血小板效應(yīng)不足導(dǎo)致血栓性事件的發(fā)生增加或抗血小板效應(yīng)過(guò)度導(dǎo)致出血性事件的發(fā)生增加。血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療□目前抗血小板治療指南并未推薦對(duì)所有接受抗血小板治療

的患者進(jìn)行抗血小板效應(yīng)的監(jiān)測(cè)，其主要原因還是在于缺

乏十分有效的實(shí)驗(yàn)室方法能夠?qū)寡“逅幬锏寞熜ё龀?/p>

正確的評(píng)價(jià)。難道我們真的不需要血小板功能的監(jiān)測(cè)了嗎?

所有的患者均接受整齊劃一的抗血小板方案真的就是我們

的最佳選擇了嗎?就因?yàn)槟承┰囼?yàn)的陰性結(jié)果，我們就要

放棄個(gè)體化抗血小板的探索之路嗎?口目前關(guān)于血小板功能檢測(cè)至少有幾個(gè)得到公認(rèn)的事實(shí)：□①多種血小板功能檢測(cè)方法已經(jīng)證實(shí)了抗血小板藥物反

應(yīng)多樣性的存在；②

多種方法診斷的抗血小板藥物低反應(yīng)(如阿司匹林抵

抗、氯吡格雷抵抗等)與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的血栓性不良反應(yīng)相關(guān)。血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療血小板治療高反應(yīng)

(HPR)由于血栓事件復(fù)發(fā)是多因素作用的結(jié)果，因此指南對(duì)于二級(jí)預(yù)防的控制是多方面

的?？寡“逯委熤皇瞧渲幸粋€(gè)方面，我們應(yīng)該強(qiáng)調(diào)從整體來(lái)看。口

關(guān)注抗血小板治療的反應(yīng)性，以前更多提到是阿司匹林抵抗，氯吡格雷抵抗，但近

年多以個(gè)體對(duì)抗血小板治療反應(yīng)性降低或抗血小板治療后高反應(yīng)取代“抵抗”的概

念?？寡“逯委熀笱“甯叻磻?yīng)(即血小板功能檢測(cè)提示血小板活性抑制不足),

可能具有較高的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)?？寡“逯委熀笱“宓头磻?yīng)LPR(即血小板功能檢測(cè)提示血小板活性抑制過(guò)多),可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

影響因素：1)遺傳方面：阿司匹林或氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)通路上，細(xì)胞色素P450

、

CYP3A4等基因變異與血小板對(duì)阿司匹林或氯吡格雷的反應(yīng)性有關(guān)。2)臨床因素：ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全等；藥物間相互作用，常見(jiàn)的如部

分質(zhì)子泵抑制劑和鈣通道阻滯劑可干擾氯吡格雷在體內(nèi)的活化。3)細(xì)胞因素：細(xì)胞因素也可能影響阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板療效?；驒z測(cè)指導(dǎo)抗血小板治療方案的制訂□

抗血小板聚集治療能使缺血性卒中或短暫性缺血發(fā)作患者非致死性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)

險(xiǎn)降低25%,美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)指南推薦氯吡格

雷用于非心源性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)

的二級(jí)預(yù)防?！?/p>

細(xì)胞色素P450CYP2C19基因多態(tài)性顯著影響氯吡格雷的療效，與野生型CYP2C19*1等位基因相比，*2是最為常見(jiàn)的能引起CYP2C19功能缺失的等位

基因，其攜帶者稱為慢代謝者。2010年3月，美國(guó)FDA對(duì)氯吡格雷的說(shuō)明書(shū)進(jìn)

行第3次修改，通過(guò)加框警告的方式明確指出：CYP2C19

慢代謝者，氯吡格雷

活性代謝物暴露下降，不能充分抑制血小板，藥物療效降低。對(duì)于慢代謝者，

可考慮換藥或改變治療策略。臨床藥師可通過(guò)基因檢測(cè)手段，確定患者CYP2C19的基因類型，從而為抗血小板治療方案的制訂提供參考。血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療□血小板功能檢測(cè)是血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警及抗血小板用藥合理化的關(guān)鍵措施。希望能在血小

板治療反應(yīng)性高低之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)，即在缺血性和出血性事件之間找一個(gè)安全有

效的治療范圍，對(duì)血小板功能檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估。指導(dǎo)進(jìn)行個(gè)體化的治療，如調(diào)整阿司匹林、氯吡格雷劑量，應(yīng)用新型抗血小板藥物或聯(lián)合用藥。□

對(duì)于新型抗血小板藥物，急性期相關(guān)研究較少，有研究表明，PCI

后HPR患者在雙聯(lián)

治療基礎(chǔ)上加用西洛他唑可顯著降低血小板反應(yīng)性，臨床獲益還需驗(yàn)證。替格瑞洛(倍林達(dá))直接作用于ADP受體的P2Y12抑制劑，比氯吡格雷起效快作用強(qiáng)，不存在基因差異，應(yīng)用前景良好。目前尚缺乏腦血管病相關(guān)研究?！?/p>

關(guān)于聯(lián)合用藥，柳葉刀ESPRIT

研究，在患者發(fā)生可能是動(dòng)脈源性病因的TIA

或小卒中

后6個(gè)月內(nèi)，將患者隨機(jī)分配接受阿司匹林伴或不伴雙嘧達(dá)莫組。主要終點(diǎn)事件是復(fù)合終點(diǎn)，包括所有血管性事件、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與

單用阿司匹林相比，阿司匹林雙嘧達(dá)莫雙抗降低出血風(fēng)險(xiǎn)42%。另外，

一項(xiàng)有關(guān)腦小血管病預(yù)防與管理的研究表示，由于出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低，預(yù)防腦小血管病，西洛他唑與三氟柳可能比阿司匹林更安全。對(duì)于糖尿病或合并多種其他疾病的患者，使用雙抗可能比單藥更安全，所以通過(guò)不同的聯(lián)合用藥，可能對(duì)于改善二級(jí)預(yù)防、減少副作用有

一個(gè)更好的幫助。阿司匹林/氯吡格雷存在“抵抗”(VOR)阿司匹林抵抗更常見(jiàn)于女性和糖尿病患者。雙重抗血小板藥物抵抗則常見(jiàn)于高體重指數(shù)(BMI)患者。薈萃分析結(jié)果顯示：阿司匹林抵抗/血小板高反應(yīng)的發(fā)生率在0.4-65%薈萃分析結(jié)果顯示：氯吡格雷抵抗/血小板高反應(yīng)的發(fā)生率在4-30%神經(jīng)內(nèi)科介入術(shù)氯吡格雷抵抗患者血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增加—(n=36)

(n=60)項(xiàng)

基

于

數(shù)

據(jù)

庫(kù)

分

析

的

前

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性

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，

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血

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者

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血

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并

發(fā)

癥

發(fā)

生

風(fēng)

險(xiǎn)。Ff

JT,et

al.Clopidogrel

resistanc

is

ssoiated

with

thromboembolic

complications

in

patients

undergoing

neurovascular

stenting.AINR2013;34(4):716-20.血小板抑制率%嚴(yán)重出血患者

較少出血或未出血者氯吡格雷過(guò)于敏感的患者顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)內(nèi)科介入術(shù)嚴(yán)重出血患者血小板抑制率顯著增高(血小板聚集功能

低下)—

項(xiàng)研究，納入47例神經(jīng)介入手術(shù)患者，旨在評(píng)估抗血小板藥物

反應(yīng)過(guò)

度

與

出

血

風(fēng)

險(xiǎn)

之

間

的

關(guān)

系。

結(jié)

果

顯

示，與

較

少出

血

或

未

出

血患者相比

，

嚴(yán)重出血并發(fā)癥患者的氯吡格雷反應(yīng)更高Goh

C.Clopidogrel

hyper-response

and

bleeding

risk

in

neurointerventional

procedures.AINR

Am

JNeuroradiol

2013;34:721-26.·如血小板更新的加速可能降低血小板藥物的治療反應(yīng)抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測(cè)和處理的中國(guó)專家建議.中華心血管病雜志2014;42:986-991.抗血小板藥物為什么會(huì)發(fā)生“抵抗”(VOR)

?·

阿司匹林或氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)通路

上

，細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,)CYP2C19

、CYP3A4等基因變異與血小板對(duì)阿司匹林或氯吡格雷的反應(yīng)性有關(guān)·ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全等?！?/p>

藥物間相互作用：常見(jiàn)的如部分質(zhì)子泵抑制劑和鈣通道阻滯劑可干擾氯吡格雷在體內(nèi)的活化·

細(xì)胞因素也可能影響阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板療效細(xì)胞因素

臨床因素遺傳因素血小板的黏附、活化和聚集在急性冠狀動(dòng)脈綜合征

(acute

coronary

syndromes,ACS)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

《percutaneous

coronary

intervention,PCI)的病理生理過(guò)程中

起重要作用。阿司匹林和P2Y12受體抑制劑(如氯吡格雷)

作為兩類最常用的抗血小板藥物，是目前ACS

和(或)PCI術(shù)后預(yù)防血栓事件的基石。研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)體對(duì)抗血小板治療

的反應(yīng)性差異與血栓、出血等不良事件顯著相關(guān)。通過(guò)血小

板功能檢測(cè)可了解個(gè)體對(duì)抗血小板治療的反應(yīng)性并據(jù)此調(diào)

整治療方案，可能是提高抗栓治療療效和安全性的有效手

段。但由于血小板功能檢測(cè)方法繁多且標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，個(gè)體化

調(diào)整抗血小板治療的方案眾多，迄今為止國(guó)內(nèi)外對(duì)抗血小板治療反應(yīng)多樣性的臨床檢測(cè)和處理仍無(wú)一致意見(jiàn)。鑒于血

栓預(yù)防的重要性及其臨床實(shí)踐中存在的諸多問(wèn)題，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)及歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)陸續(xù)發(fā)表了相應(yīng)的專家共

識(shí)121.以規(guī)范臨床診斷和治療。國(guó)內(nèi)隨著

PCI

例數(shù)的大幅增長(zhǎng)，優(yōu)化抗血小板治療、改善患者預(yù)后的重要性日益凸顯。結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況，制定此專家建議，供臨床醫(yī)師參考。一、抗血小板治療反應(yīng)多樣性實(shí)驗(yàn)研究表明，不同個(gè)體對(duì)阿司匹林和氯吡格雷治療的反應(yīng)性差異很大，低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)者經(jīng)治療后測(cè)得的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室血小板功能與未經(jīng)治療者相近，故最早將其稱為阿司匹

林或氧吡格雷“抵抗”。由于血小板功能受全身多方面因素影響而非僅限于特定藥物對(duì)血小板的直接作用，“抵抗”一

詞事實(shí)上是指藥物不能作用于特定的靶點(diǎn)，所以用“抵抗”+

a.ttm

Tm

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+

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與

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·抗

血

小

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藥

物

治

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反

應(yīng)

多

樣

性

臨

床

檢

測(cè)和處理的中國(guó)專家建議中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì)者數(shù)ADP(20

μmol/L)誘導(dǎo)的最大血小板深集率(%)135例患者接受阿司匹林(100mg/d)和氯吡格雷(75mg/d)

雙

聯(lián)抗血小板治療，光學(xué)比濁法測(cè)定20

μmol/LADP誘導(dǎo)的血小

板聚集率；治療反應(yīng)呈鐘形曲線，為正態(tài)分布(ADP:二硬酸腺

昔

)圖1

血小板反應(yīng)多樣性示意圖(ADP

誘導(dǎo)的血小板聚集率檢

測(cè))0)二、抗血小板治療反應(yīng)多樣性的發(fā)生機(jī)制和影響因素物的反應(yīng)性有很大不同，呈連續(xù)、正態(tài)(或接近正態(tài))分布

(圖1)3.

由此提出抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性的概念。國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦患者進(jìn)行血小板功能檢測(cè)AmenicanHeart

i

AHIntervention管1

C南FI

A推/S薦CAIbA理APCI201ronSCCAufosrF/aneoACCdr1ue0GP22014中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)《抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨

床檢測(cè)和處理的中國(guó)專家建議》血小板功能檢測(cè)是提高抗栓治療效果和安全性的有效手段

1id4eli

/

C

ocardialrevaseularization2014

ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南IIb級(jí)

推

薦myTSonEAnesESCu02014

ESC/EACTS

Guidelines

on

myocardial

revascularization.2011

ACCF/AHA/SCAI

Guideline

for

Percutaneous

CoronaryIntervention.抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測(cè)和處理的中國(guó)專家建議.中華心血管病雜志2014;42:986-991.Associatio血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療■如何監(jiān)測(cè)血小板功能，進(jìn)行有效危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估，進(jìn)

而實(shí)行抗血小板藥物的個(gè)體化治療和改善預(yù)后已成為臨床

亟待解決的問(wèn)題，如何在血小板功能檢測(cè)的指導(dǎo)下推進(jìn)個(gè)體化抗血小板治療也逐漸成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題?！跹“寰奂δ芊治鰞x作為一種全新的血小板功能檢測(cè)儀

器，其檢測(cè)結(jié)準(zhǔn)確、操作簡(jiǎn)便，通過(guò)使用不同的血小板誘聚劑，監(jiān)測(cè)多種藥物的血小板反應(yīng)性，幫助臨床醫(yī)生識(shí)別抗血小板藥物是否“有效”或“過(guò)敏”,可以顯著提高血

栓性疾病的治療和預(yù)防水平。測(cè)試時(shí)

間※

本

試

驗(yàn)資

料引

用自

任

軍

偉、白

潔、叢

玉隆

等

《血小

板聚

集

功能

檢

測(cè)

方

法

及

參

數(shù)的

探

討

與

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究

》

?！唤M志愿者在服

用

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血小

板

藥

物

前、

服

藥中

停

藥

后同

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使

用幾

種

儀

器

檢

測(cè)

，

P

L

血

小

板

儀

穩(wěn)

定

真

實(shí)

反

映

血

小

板

功

能

狀

況

。血小板功能分析儀最能準(zhǔn)確反映患者的血小板功能狀況研究結(jié)果表明：服

藥

前3P

L系

列光學(xué)

法VerifynowTEG500停

藥

后8

9

10藥

期

間4聚集率65級(jí)預(yù)防與血小板ChiCTR中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心ChineseCinicalTrialRegistry世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)中臺(tái)一級(jí)注用機(jī)構(gòu)功

能

相

關(guān)

性臨

床網(wǎng)站首頁(yè)I

ChiCTR簡(jiǎn)介檢索入口重要文件|注珊指南常見(jiàn)問(wèn)題

簡(jiǎn)

體

中

文English研究》檢索試驗(yàn)按國(guó)家、省(市)統(tǒng)計(jì)按慶病化碼統(tǒng)計(jì)按試驗(yàn)實(shí)托單位統(tǒng)計(jì)按試驗(yàn)主辦單位統(tǒng)計(jì)十按經(jīng)需或物語(yǔ)來(lái)原統(tǒng)計(jì)征要研究對(duì)象情兄經(jīng)計(jì)畫(huà)招注冊(cè)狀態(tài)統(tǒng)計(jì)按干預(yù)措施統(tǒng)計(jì)按倫理委員會(huì)

按研究類型統(tǒng)經(jīng)計(jì)

計(jì)缺血性腦卒中/TIA二級(jí)預(yù)防與血小板功能相關(guān)性臨床研究Registrat主冊(cè)號(hào)：

umber:ChiCTR-OCH-14005238參與：全國(guó)20多注冊(cè)號(hào)獲得時(shí)間：Date

ofreleasing

the

2014/09/18registrationnun0

er:家分中心注冊(cè)號(hào)狀態(tài)：預(yù)注冊(cè)RegistrationStatus:Prospectiveregistration注冊(cè)題目：映血性腦卒中/TIA二級(jí)預(yù)防與血小板功能相關(guān)性臨床研究Publictide:ClinicalresearchofiIschemicstroke/TIA

secondaryprevention

associatewithplatelet

function研究課題的正式料學(xué)名稱：缺血性腦卒中/TIA二圾預(yù)防與血小板功能相關(guān)性臨床研究目的：研究血小5cientifictitle:ClinicalresearchofIschemicStroke/TIAsecondaryprevention

associatewith

platelet

function板功能與臨床結(jié)局的相關(guān)性我們參與的重大臨床研究項(xiàng)目(一)腦防委：《缺血性腦卒中/TIA

二PRIN

E急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反應(yīng)性研究血小板功能檢測(cè)手冊(cè)主要研究者：王擁軍王伊龍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院PRINCE:

急性非致殘性腦血管事

件高危人群血小板反應(yīng)性研究PI:

王

擁

軍

北京天壇醫(yī)院

參與：全國(guó)26家分中心目的：使用血小板功能檢測(cè)評(píng)估

抗血小板藥物有效性我們參與的重大臨床研究項(xiàng)目

(

二

)該試驗(yàn)歷經(jīng)748天，納入患者1311例。在該研究中血小板功能低的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)僅為0.3%,而血小板功能高的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)為8%,兩者相差26.7倍該試驗(yàn)表明根據(jù)血小板功能檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)對(duì)患者

血栓風(fēng)險(xiǎn)有效的預(yù)警，也表明了PL血小板分析

儀的國(guó)際先進(jìn)水平。南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市第一醫(yī)院，完成首個(gè)血小板功能檢測(cè)，對(duì)患者長(zhǎng)期血栓風(fēng)險(xiǎn)成功預(yù)警研究Gnap(a-372301020803(46000medianGuap(-8)(D0522002200nfollow-up:748da2016-3877050003Clinical

outcomes0017510992356Groap

a-77)(10Group-100)0TheValue河上醫(yī)科大學(xué)HebeiLdicalUhinsily碩士學(xué)位論文在職科學(xué)學(xué)位伴用復(fù)此格雷后血小板功能“反出和缺血性腦卒中相關(guān)性研究研

究

生：于顆慧

-1導(dǎo)

師：朱建國(guó)教控專

業(yè)

：神整病學(xué)二級(jí)學(xué)院：街水市哈最進(jìn)國(guó)際醫(yī)院+二○一四年九月—二○一六年三月授予中位代科

10029

學(xué)號(hào)或中請(qǐng)?zhí)朹

14030血小板功能分析儀的

臨床應(yīng)用預(yù)警價(jià)值藥效評(píng)判預(yù)警價(jià)值一、檢測(cè)血小板功能，可用于對(duì)出血及血栓的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估正常生理情況下，體內(nèi)凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)入纖溶系統(tǒng)保持平衡。

若此平衡打破，便會(huì)造成出血傾向或者血栓血小板形成聚集堆內(nèi)源性、外源性凝血

途徑激活形成凝血蛋白網(wǎng)凝血系統(tǒng)

抗凝系統(tǒng)

纖溶系統(tǒng)抗凝血酶、肝素、

蛋白C將纖維蛋白分解液

化纖口

維二蛋聚凝血四項(xiàng)缺乏檢測(cè)因此，聯(lián)合凝血四項(xiàng)可大大降低出血或者血栓風(fēng)險(xiǎn)測(cè)定血小板功能可用于血栓病的早期預(yù)警急癥、一般門(mén)診、體檢：對(duì)懷疑心梗、腦梗，冠心病、高血壓、糖尿病、高血脂、過(guò)往有血栓出血病史、中老年患者實(shí)施血小板功能檢測(cè)，有助于發(fā)現(xiàn)

血栓/出血疾病或風(fēng)險(xiǎn)。提示用藥預(yù)防。對(duì)于病死率與致殘率很高的血栓性疾病來(lái)說(shuō)，重視并開(kāi)展一級(jí)預(yù)防的意義

遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于二級(jí)預(yù)防。誘聚劑名稱參考范圍說(shuō)明ADP(二磷酸腺苷)35-75%1)本試驗(yàn)結(jié)果全部為中國(guó)志愿者樣本檢測(cè)結(jié)果；2)各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的參考范圍。3)部分抗血小板藥物可對(duì)多個(gè)血小板受體產(chǎn)生抑制作用

；4)中成藥也有不少具有抗血小板功能的成份，應(yīng)

在臨床及研究中留意總結(jié)。AA(花生四烯酸)40-80%COL(膠原)30-70%EPI(腎上腺素)30-70%TRAP(凝血酶)30-70%注

(1)該參考范圍僅用于對(duì)一般正常健康人群評(píng)價(jià)，不可直接應(yīng)用于血栓患者或凝血功能障礙患者。對(duì)于血栓患者檢測(cè)結(jié)

果處于參考范圍內(nèi)高聚區(qū)域時(shí)也有再發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)。(2)一般最大聚集率過(guò)高發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)越高。多個(gè)項(xiàng)目最大聚集率過(guò)低出血風(fēng)險(xiǎn)較高，但單一項(xiàng)目最大聚集率低一般沒(méi)有

出血風(fēng)險(xiǎn)，而單一項(xiàng)目最大聚集率過(guò)高也存在發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)。血小板分析儀最大聚集率參考范圍腦出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)意義·術(shù)前了解患者的止血功能有無(wú)缺陷，以事先有所準(zhǔn)備，防止術(shù)中

大出血而措手不及。人體的止血功能十分重要。當(dāng)人意外受傷流

血時(shí)，止血功能迅速發(fā)揮作用，使血液凝固堵住傷口而止血，避

免血液大量丟失。當(dāng)患者需要手術(shù)時(shí)，醫(yī)師必須事先了解患者的止血功能，如止血功能不健全，患者術(shù)中可能會(huì)大出血以至發(fā)生手術(shù)意外甚至死亡。配腦出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法術(shù)前檢測(cè)血小板功能，若AA

和ADP

最大聚集率都大

于30%,

說(shuō)明受檢者體內(nèi)血小板活性較高，術(shù)中出

血風(fēng)險(xiǎn)較低。若AA

和ADP

最大聚集率都小于30%,

說(shuō)明受檢者體

內(nèi)血小板活性較低，術(shù)中

能因血小板導(dǎo)致出血，

同時(shí)建議結(jié)合凝血五項(xiàng)，綜合評(píng)判。

臨床上對(duì)抗血小板藥物使用的監(jiān)控

一

種情況，病人服藥后出血的風(fēng)險(xiǎn)：我們可以使用PL血小板儀對(duì)服藥

病人進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，當(dāng)血小板聚集率低于一定量時(shí)及時(shí)調(diào)整用藥量；

足的問(wèn)題，

可對(duì)服用抗血小板藥物的病人進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)

測(cè)，當(dāng)血小板聚另

一種情況，針對(duì)臨床上抗血小板藥物因個(gè)體差異較大而導(dǎo)致藥量不藥效評(píng)判

測(cè)定血小板功能可用于血栓性疾病的藥效評(píng)估

集率高于某個(gè)值時(shí)及時(shí)調(diào)整用藥量抗血小板藥物藥效評(píng)估的方法對(duì)于應(yīng)用抗血小板藥物治療及預(yù)防的患者，定期進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)

并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行必要的用藥調(diào)整是必要的?？寡“逅幬锸欠裼行У脑u(píng)價(jià)方法可以選用如下兩種方法。藥效檢測(cè)應(yīng)在用藥后24小時(shí)以上進(jìn)行。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果直接評(píng)價(jià)確定1)MAR≥60%

無(wú)效比較用藥前后檢測(cè)結(jié)果的差值進(jìn)行評(píng)價(jià)確定。1)服藥后：MAR下降≥30%

顯著有效2)服藥后：MAR下降15%-30%范圍半效3)服藥后：

MAR下降≤15%以下無(wú)效2)MAR=60%-45%半效3)MAR≤45%顯著有效血小板功能檢測(cè)可以幫助指導(dǎo)臨床用藥臨床抗血小板藥物應(yīng)用的監(jiān)控檢測(cè)措施，能準(zhǔn)確檢出對(duì)抗血小板藥物無(wú)效的患

者，幫助臨床醫(yī)師及時(shí)調(diào)整用藥，改變治療措施。·

對(duì)抗血小板藥物抵抗(高反應(yīng)者):·增加原使用的抗血小板藥物藥物劑量·更換其他抗血小板藥物●聯(lián)用其他抗血小板藥物·

對(duì)抗血小板藥物過(guò)于敏感(低反應(yīng)者):·

降低原使用的抗血小板藥物劑量·停用一段時(shí)間

具體用藥方法根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行判斷。特別注意一些聯(lián)用藥物、中成藥的影響。

(PRINCE研究羅列了100種需要記錄的藥物)

ChrzU17

基四型飯則，開(kāi)根據(jù)性測(cè)結(jié)米詞整璣皿小極治行

方案。五、血小板功能和(或)基因型檢測(cè)指導(dǎo)的個(gè)體化抗血

小板治療根據(jù)血小板功能和(或)基因型檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化的

抗血小板治療，以期減少血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)，理論上是一種理

想的治療策略。但迄今為止，并無(wú)充分臨床證據(jù)證實(shí)這種策

略的有效性。目前常用的個(gè)體化治療策略包括以下幾種。1.

調(diào)整阿司匹林劑量：CURRENT-OASIs,HOR1ZONS-

AMI,PLATO

等研究的數(shù)據(jù)分析表明，應(yīng)用P2Y

12抑制劑的

情況下，增加阿司匹林劑量并不能改善臨床事件，反而增加

出血風(fēng)險(xiǎn)，建議：在與P2Y12

抑制劑合用時(shí)，即使血小板功能檢測(cè)

結(jié)果提示阿司匹林治療反應(yīng)不佳，也不推薦增加阿司匹林劑

量(超過(guò)100

mg/d)。2.調(diào)整氯吡格雷維持量：雖然早期的小樣本臨床研究

表明，針對(duì)

HPR思者增加氯吡格雷的維持量可有效改善

HPR

和(或)減少臨床缺血事件，但近年來(lái)白

GRAVITAs、

A.RCTIC

等隨機(jī)

臨床研究

的

結(jié)果

表

明，HPB患者接

受高

劑

量(150

mg/d)氯吡格雷治療并不能減少臨床缺血事件發(fā)生

率(13-14)。ELEVATE-TIMI56

研究表明，穩(wěn)定性冠心病患者，

如為CYP2C19LOF

等位基因雜合子，給子3倍維持劑量氧

吡格雷(225mg/d)可獲得與無(wú)CYP2C19

LOF

等位基因患者

接受75mg/d

相同的血小板抑制效果，而CYP2C19

LOF等位

基因純合子患者，即使將氯吡格雷維持量提高至300mg/d

仍

無(wú)法獲得有效的血小板抑制效果151。EI.EVATE-TIMI56

后

續(xù)分析還發(fā)現(xiàn)，CYP2C19LOF等位基因攜帶者中(含雜合子

和純合子),非糖尿病患者給予150mg/d

氯吡格雷治療可起

效：但對(duì)糖尿病患者.氯吡格雷維持量需增加至300mg/d

方

能起效。建議：(1)對(duì)于常規(guī)劑量氯

格雷治療無(wú)反應(yīng)或低反應(yīng)

者(即HPR),

尤其是合并糖尿病的患者，不推薦首選增加氯時(shí)應(yīng)允分權(quán)衡皿程和出皿風(fēng)險(xiǎn)。臨床和病變特點(diǎn)以及m小

板功能、基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果提示缺血風(fēng)險(xiǎn)較高者，建議首

選新型

P2Y12抑制劑：而出血風(fēng)險(xiǎn)較高者(如高齡、卒中史

既往出血史、嚴(yán)重貧血或血小板數(shù)量和功能降低),建議首選氧吡格雷。(2)對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛接受非復(fù)雜PCI的患者，

因血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，推薦首選氧吡格雷。4.雙聯(lián)治療基礎(chǔ)上加用西洛他唑：西洛他唑作為PCI

術(shù)后抗血小板藥物之一.在東亞國(guó)家的應(yīng)用遠(yuǎn)多于歐美。許

多研究表明，HPR

患者在阿司匹林、氯吡格雷基礎(chǔ)上加用西

洛他唑后，可顯著降低血小板反應(yīng)性，但其臨床獲益還需進(jìn)

一步驗(yàn)證7。六、研究方向迄今為止，幾乎所有的研究均表明，根據(jù)抗血小板治療

反應(yīng)調(diào)整治療方案可顯著改善

HPR

狀態(tài)，但這種實(shí)驗(yàn)室的

獲益能否轉(zhuǎn)化為明確的臨床益處尚存爭(zhēng)議。其原因可能與

多數(shù)研究設(shè)計(jì)本身的缺陷有關(guān)：(1)采用HPR

作為入選標(biāo)準(zhǔn)，并未考慮基因檢測(cè)及其他臨床血栓高危因素，導(dǎo)致實(shí)際

缺血事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于預(yù)期，樣本量相應(yīng)不足而得出陰性結(jié)

果。(2)治療方案調(diào)整可能不盡合理，如雙倍劑量的氯吡格

雷對(duì)于CYP2C19*2

純合子或雜合子的患者(尤其合并糖

尿病者》作用并不明顯，以及干預(yù)治療的時(shí)問(wèn)不夠長(zhǎng)等。今

后的研究應(yīng)著重注意以下方向：(1)基于大數(shù)據(jù)分析，探索

適合中國(guó)人群的抗血小板藥物、方案及治療窗，構(gòu)建更綜合

全面的缺血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)量表，為臨床抗血小板治療決策提供依

據(jù)：(2)開(kāi)展高質(zhì)量的多中心、大樣本隨機(jī)臨床研究，改變以

往單一采用HPR

作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的做法，通過(guò)綜合缺血

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)人選更高危的患者，以探索優(yōu)化抗血小板策略的有

效性和安全性；(3)針對(duì)臨床抗栓治療決策困難的特殊人群

(如高齡、糖尿病、腎功能不全等).開(kāi)展更細(xì)致深入的藥效

學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床預(yù)后研究。七、小結(jié)1.

已接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，不推薦阿司匹林指南推薦的幾種個(gè)體化治療策略分析儀報(bào)告解讀v.

1人▲【代號(hào)項(xiàng)目檢

驗(yàn)

結(jié)

果單

位參

考

值PLT-0血小

板

項(xiàng)

目

初

始

值18110*9/L100-300MPV-0MAR平

均

血

小

板

體

積

初

始

值血小

板

最

大

聚

集

率8.5263.2fL%7-1140-80MATAAR血小

板

最

大

聚

集

時(shí)間血小

板

平

均

聚

集

率31959.9s%0-6000-100RBC-0紅細(xì)

胞

初

始

值3.1910*12/L3.5—5.5MCV-0平

均紅

細(xì)

胞

體

積86fL80-100INH最大

抑制

率36.8%20-60PLT血小

板

各

次

檢

查

結(jié)

果181.183.79.76.7610*9/L100-300MPV血

小

板

平

均

體

積

各

次

檢

查

結(jié)

果.31fL7-11RBC紅

細(xì)

胞各

次

檢

查

結(jié)

果.1910*12/L3.3-5.5檢測(cè)報(bào)告單(AA)滄州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)報(bào)告單姓名：陳國(guó)濤

病人類型：門(mén)診床

號(hào)

：

標(biāo)本號(hào)：500性別：里

住

1

費(fèi)

別

：

標(biāo)本類型：血液年齡：

斗

診斷：備注：AA代號(hào)項(xiàng)

日檢

驗(yàn)

結(jié)

果單

位參

考

值PLT-O血小

板

項(xiàng)目

初始

值18110*9/L100-300MPV-O平

均

血

小

板

體

積

初

始

值8.52fL7-11MAR血

小

板

最

大聚

集

率70.3%40-80MAT血小

板

最

大

聚

集

時(shí)間319s0-600AAR血

小

板

平

均聚

集

率61%0-100RBC-0紅細(xì)

胞

初

始

值3.1910*12/L3.5—5.5MCV-0平

均紅

細(xì)

胞

體

積86fL80-100INH最大抑制率29.7%20-60PLT血小

板

各

次

檢

查

結(jié)

果181.183.88.54.5410*9/L100-300MPV血

小

板

平

均

體

積

各

次

檢

查

結(jié)

果.65fL7-11RBC紅

細(xì)

胞各

次

檢

查

結(jié)

果.8210*12/L3.3-5.5檢測(cè)報(bào)告單(ADP)檢驗(yàn)報(bào)告單姓名：病人類型：門(mén)

診床

號(hào)

：標(biāo)

本

號(hào)

：501性別：男住

院

號(hào)

：費(fèi)

別

：標(biāo)本類型：血液年齡：38歲科室：神經(jīng)內(nèi)科診斷：備

注

：ADP功能檢測(cè)，評(píng)價(jià)服藥性及指導(dǎo)用藥----入測(cè)

一

次

)血小板藥物的患者，需進(jìn)行藥效評(píng)估，每2個(gè)月期服用抗血小板藥物者，

議3個(gè)月查一次。推薦檢測(cè)血小板1、結(jié)合凝血四項(xiàng)評(píng)判2、未服用藥物患者的3、入院期間，進(jìn)行血院期間；

(出院前建議4、出院后，長(zhǎng)期應(yīng)用

查一次。5、未出現(xiàn)臨床疾病但能的最佳時(shí)期L人7

血風(fēng)險(xiǎn)一

入院時(shí)檢測(cè)；檢測(cè)方案注意事項(xiàng)

·血小板功能活化的表面受體有許多種，包括花生四烯酸受體、

ADP受體、膠

原受體、凝血酶受體、腎上腺素受體和VWF等，任何一種受體被激活后都可

以導(dǎo)致血小板啟動(dòng)血栓形成過(guò)程。加之血小板生命周期僅約10天以及長(zhǎng)期用

藥可能引起的耐藥因素等?！?/p>

因此對(duì)血小板功能檢測(cè)應(yīng)是多種受體通道同時(shí)和定期動(dòng)態(tài)跟蹤檢測(cè)，才能比

較全面和及時(shí)地反映體內(nèi)血小板的真實(shí)功能水平。否則，檢測(cè)信息將是不完

全和滯后的，其指導(dǎo)意義顯然也將是十分有限甚至誤導(dǎo)?！渭円环N誘聚劑檢測(cè)結(jié)果不能全面反映或代表血小板全面功能水平和體內(nèi)真

實(shí)的功能狀況；單項(xiàng)誘聚劑一般只適合應(yīng)用于單品種抗血小板藥物效應(yīng)評(píng)價(jià)，

而不能簡(jiǎn)單作為血小板全面反映，尤其對(duì)于長(zhǎng)期使用抗血小板藥物及已發(fā)生

血栓病患者?！?duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)重復(fù)檢測(cè)。

·孤立的單次血小板功能檢測(cè)對(duì)臨床幫助是有限的!一個(gè)有效的血小板功能檢

測(cè)必須是一個(gè)合理的連續(xù)和全面的多參數(shù)檢測(cè)方案，尤其對(duì)于長(zhǎng)期使用抗血小板藥物患者特別需要多參數(shù)檢測(cè)。

第4章頸動(dòng)脈斑塊精準(zhǔn)識(shí)別PAKI

IHKE精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與斑塊識(shí)別■

易損斑塊破裂是導(dǎo)致急性心腦血管事件的主要機(jī)制，約70%的致命

性急性心肌梗死和/或冠心病猝死、腦卒中是由斑塊破裂引起的，心腦血管病中由易損斑塊導(dǎo)致的急性事件致殘率和致死率最高，危害最大?！跎钊胙芯恳讚p斑塊破裂機(jī)制和早期檢測(cè)易損斑塊的方法可以指導(dǎo)

臨床進(jìn)行有效的防治，降低急性心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率?！鮿?dòng)脈粥樣硬化斑塊的成分及形態(tài)學(xué)特征是決定其穩(wěn)定性的關(guān)鍵。

高分辨MRI可以直接觀察血管管壁情況，對(duì)斑塊的大小、體積及

斑塊組成可以提供較為準(zhǔn)確的信息，已被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于動(dòng)

脈粥樣硬化斑塊的檢測(cè)和預(yù)后評(píng)估中。并且MRI具有軟組織分辨

率高，無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、可重復(fù)檢查等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)易損斑塊的篩查及

易損性評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值已成為目前的研究熱點(diǎn)。頸動(dòng)脈輕度狹窄(<50%)的患者仍會(huì)發(fā)生缺血性卒中斑塊內(nèi)出血、纖維帽破裂、大的脂質(zhì)核薄纖維帽以及炎癥反應(yīng)是反映易損斑塊的

征(Falk,1頸動(dòng)脈管腔狹窄<50%1的癥狀性腦血管病患者中，超過(guò)20%的動(dòng)脈血管存在易損斑塊(斑塊內(nèi)和/或纖維帽破裂)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，動(dòng)脈血管存在正性重構(gòu)效應(yīng)，表現(xiàn)為向管腔外突出生長(zhǎng)的趨勢(shì)，病變?cè)缙诓⒉灰鸸芮粐?yán)重狹窄破裂、大脂質(zhì)核薄纖維帽、炎癥，而這些信息無(wú)法通過(guò)單純測(cè)量管腔狹窄程度來(lái)獲得，因此有必要應(yīng)用最新影像學(xué)手段對(duì)動(dòng)

斑塊進(jìn)行直接成像。(Sam,2008:Zhao,2011)(Glagov,1987)(Kobayashi,2008)AS