醫(yī)學(xué)教材從ASCO會(huì)議梳理全球藥物研發(fā)進(jìn)展前列腺癌

從ASCO會(huì)議梳理全球藥物研發(fā)進(jìn)展--前列腺癌2020年6月ASCO前列腺癌研發(fā)總結(jié)前列腺癌藥物以小分子化藥為主，其中已上市藥物以雄激素受體為主要靶點(diǎn)，在研藥物以PARP、AKT、S1P、A2AR等為靶點(diǎn)?？贵w藥物一般作為二線治療與化藥聯(lián)用，PD-1/PD-L1為主要靶點(diǎn)。一線治療藥物中，NCCN首推阿比特龍和恩雜魯胺。已上市藥物中，強(qiáng)生的阿帕他胺與雄激素剝奪治療聯(lián)用獲得總生存期中位數(shù)73.9月，或?qū)⒊蔀樾乱痪€治療藥物。在研藥物中，阿斯利康的Capivasertib

以AKT為靶點(diǎn)，與多西他賽和潑尼松的聯(lián)用極大增長(zhǎng)了總生存期，處于二期臨床階段。二線治療藥物中，NCCN首推奧拉帕尼、帕博利珠單抗作為阿比特龍/恩雜魯胺后的治療用藥，阿比特龍、卡巴他賽、恩雜魯胺、奧拉帕尼、帕博利珠單抗作為多西他賽后的治療用藥。帕博利珠單抗與奧拉帕尼聯(lián)用在多西他塞治療后繼續(xù)顯示活性和安全性。輝瑞的TALA以PARP為靶點(diǎn)，對(duì)特定基因型患者具有極好療效，處于二期臨床階段。投資建議：建議重點(diǎn)關(guān)注恒瑞醫(yī)藥（阿比特龍）、開(kāi)拓藥業(yè)（普克魯胺）和中國(guó)生物制藥（阿比特龍）；恒瑞醫(yī)藥和中國(guó)生物制藥的仿制藥阿比特龍已于19年7月在國(guó)內(nèi)上市，開(kāi)拓藥業(yè)今年預(yù)計(jì)提交普克魯胺（優(yōu)于恩雜魯胺）的國(guó)內(nèi)新藥上市申請(qǐng)。風(fēng)險(xiǎn)提示：

臨床研究進(jìn)展未達(dá)預(yù)期。NCCN:美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)PARP：聚ADP核糖聚合酶AKT：蛋白激酶BS1P：1-磷酸鞘氨醇A2AR:

A2a

腺苷受體PD-1/PD-L1：程序性死亡受體(配體)

112前列腺癌治療藥物研發(fā)分布前列腺癌治療的藥物研發(fā)以化藥為主 前列腺癌的治療方式以化藥為主臨床II期的前列腺癌藥物研究較多前列腺癌治療主要靶點(diǎn)：AR（雄激素受體）3ASCO治療階段研發(fā)公司結(jié)論臨床階段 臨床I

II

III

IV 研究編號(hào)

編號(hào)III期對(duì)照研究

NCT01946204（OS結(jié)果）5516試驗(yàn)組藥物 對(duì)照組藥物阿帕他胺+雄激素

安慰劑+雄激素剝剝奪治療 奪治療一線治療強(qiáng)生與安慰劑組相比，阿帕他胺+雄激素剝奪治療顯著提升了非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的總生存期。阿帕他胺的益處是顯而易見(jiàn)的，且安全性和之前一致。III期對(duì)照研究

NCT02200614（OS結(jié)果）5514DARO+雄激素剝奪治療安慰劑一線治療拜耳DARO對(duì)非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者具有顯著的總生存期益處。

與安慰劑組相比，DARO延遲了癌癥相關(guān)癥狀的發(fā)作。

隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，安全性和耐受性均較好。III期對(duì)照研究（OS結(jié)果）NCT020039245515恩雜魯胺+雄激素剝奪治療安慰劑一線治療輝瑞與安慰劑組相比，恩雜魯胺在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這表明在可檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移開(kāi)始之前，恩雜魯胺+雄激素剝奪治療改善了總生存期。

此研究支持繼續(xù)使用恩雜魯胺+雄激素剝奪治療作為非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性性前列腺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。II期對(duì)照研究ISRCTN691393685520Capivasertib安慰劑一線治療阿斯利康對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，在多西他賽和潑尼松化療中加入Capivasertib并不會(huì)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存?？偵嫫谟忻黠@增加。II期單臂研究NCT031487955566TALA-二線治療輝瑞TALA單藥治療在多西他賽預(yù)處理的BRCA1/2基因變化型的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中具有抗腫瘤活性并且耐受良好。II期對(duì)照研究NCT02903368乙酸阿比特龍酯5503

+潑尼松+阿帕他胺+亮丙瑞林乙酸阿比特龍酯+潑尼松+亮丙瑞林二線治療阿帕他胺：強(qiáng)

使用阿帕他胺后21%的局部高危前列腺癌患者出現(xiàn)良好生 的病理反應(yīng)。II期對(duì)照研究NCT032792505504阿帕他按+亮丙瑞林+阿比特龍阿帕他按+亮丙瑞林二線治療阿帕他胺：強(qiáng)

新輔助療法阿帕他胺是可耐受的，可導(dǎo)致部分局部高危生 前列腺癌患者腫瘤消退。II期對(duì)照研究NCT02867020醋酸阿比特龍+5505

潑尼松+雄激素剝奪治療阿帕他胺/醋酸阿比特龍+潑尼松+阿阿帕他胺一線治療強(qiáng)生對(duì)未閹割的晚期前列腺癌患者，單獨(dú)使用阿帕他胺的治療方案毒性更小。醋酸阿比特龍+潑尼松+阿帕他胺和阿帕他胺有望成為治療方案。I期對(duì)照研究NCT027409855518AZD4635+德瓦魯單抗AZD4635二線治療阿斯利康對(duì)晚期實(shí)體惡性腫瘤前列腺癌患者單獨(dú)使用AZD4635或聯(lián)合使用德瓦魯單抗均可耐受，且與臨床獲益相關(guān)聯(lián)。I期單臂研究NCT033076295533NOX66-二線治療NoxopharmNOX66聯(lián)合低劑量放療是安全的且耐受性良好，對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者可能具有持久療效。I期單臂研究NCT031709605564卡波替尼+阿妥珠單抗-二線治療卡波替尼：Exelixis阿妥珠單抗：Genentech對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，卡波替尼和阿妥珠單抗的組合具有可耐受的安全性，并顯示具有臨床意義的活動(dòng)和持久的反應(yīng)。前列腺癌一線治療多采用藥物聯(lián)合雄激素剝奪治療，二線治療多采用抗體藥物與化藥聯(lián)用4一線治療藥物研發(fā)臨床研究編號(hào)ASCO編號(hào)研究可比關(guān)鍵數(shù)據(jù)臨床階段試驗(yàn)組對(duì)照組研發(fā)公司OS試驗(yàn)vs

對(duì)照PFS試驗(yàn)vs

對(duì)照OS

HRORR試驗(yàn)vs

對(duì)照3級(jí)以上不良反應(yīng)率III期對(duì)照研究（OS結(jié)果）NCT022006145514DARO+雄激素剝奪治療安慰劑拜耳-----III期對(duì)照研究（OS結(jié)果）NCT020039245515恩雜魯胺+雄激素剝奪治療安慰劑輝瑞67.0mvs

56.3m---48%vs

27%III期對(duì)照研究（OS結(jié)果）NCT019462045516阿帕他胺+雄激素剝奪治療安慰劑+雄激素剝奪治療強(qiáng)生73.9mvs

59.9m-0.784P=0.0161b--II期對(duì)照研究ISRCTN691393685520Capivasertib安慰劑阿斯利康31.2mvs

20.3m7.0mvs

6.7m---醋酸阿比特阿帕他胺/II期對(duì)照研究NCT028670205505龍+潑尼松+雄激素剝奪醋酸阿比特龍+潑尼松強(qiáng)生-----治療+阿帕他胺二線治療藥物研發(fā)臨床研究編號(hào)ASCO編號(hào)研究可比關(guān)鍵數(shù)據(jù)臨床階段試驗(yàn)組對(duì)照組研發(fā)公司OS試驗(yàn)vs

對(duì)照PFS試驗(yàn)vs

對(duì)照OS

HRORR試驗(yàn)vs

對(duì)照3級(jí)以上不良反應(yīng)率II期單臂研究NCT031487955566TALA-輝瑞---BRCA1/2：43.9%-乙酸阿比特乙酸阿比II期對(duì)照研究NCT029033685503龍酯+潑尼松+阿帕他胺+特龍酯+潑尼松+亮丙阿帕他胺：強(qiáng)生----5%

高血壓亮丙瑞林瑞林II期對(duì)照研究NCT032792505504阿帕他按+亮丙瑞林+阿比特龍阿帕他按+亮丙瑞林阿帕他胺：強(qiáng)生-----I期對(duì)照研究NCT027409855518AZD4635+德瓦魯單抗AZD4635阿斯利康-----I期NCT033076295533NOX66-Noxopha----與藥物無(wú)關(guān)單臂研究rmI期單臂研究NCT031709605564卡波替尼+阿妥珠單抗-ExelixisGenentech-----阿帕他胺與雄激素剝奪治療聯(lián)用獲最長(zhǎng)總生存期，或?qū)⒊蔀樾乱痪€治療用藥抗體大分子藥物藥物名稱研發(fā)公司藥物靶點(diǎn)藥物研究階段備注帕博利珠單抗默沙東PD-1III期前列腺癌二線治療藥物（NCCN）阿妥珠單抗GenentechPD-11b期-德瓦魯單抗阿斯利康PD-L1I期-5前列腺癌已上市藥物靶點(diǎn)以雄激素受體為主，在研藥物靶點(diǎn)以PARP等為主化學(xué)小分子藥物藥物名稱研發(fā)公司藥物靶點(diǎn)藥物研究階段備注恩雜魯胺輝瑞雄激素受體中美已上市前列腺癌一線治療藥物（NCCN）阿帕他胺強(qiáng)生雄激素受體中美已上市與雄激素剝奪治療聯(lián)用獲得目前最長(zhǎng)生存期中位數(shù)73.9月，或?qū)⒊蔀樾乱痪€治療用藥DARO拜耳雄激素受體美國(guó)已上市OS數(shù)據(jù)未達(dá)到阿比特龍強(qiáng)生正大天晴恒瑞醫(yī)藥CYP17中美已上市前列腺癌一線治療藥物（NCCN）奧拉帕尼阿斯利康、默沙東PARP中美已上市前列腺癌二線治療藥物（NCCN）TALA輝瑞PARPII期對(duì)特定基因型患者具有極好療效Capivasertib阿斯利康A(chǔ)KTII期-卡波替尼Exelixis絡(luò)氨酸激酶1b期-AZD4635阿斯利康A(chǔ)2ARI期-NOX66NoxopharmS1PI期搭配低劑量放療確認(rèn)安全性前列腺癌藥物的薈萃/析因分析研究6研究方式ASCO編號(hào)試驗(yàn)組藥物對(duì)照組藥物研發(fā)公司結(jié)論薈萃分析5532阿比特龍阿帕他胺/多西他賽/恩雜魯胺阿比特龍：強(qiáng)生、恒瑞醫(yī)藥阿帕他胺：強(qiáng)生多西他賽：賽諾菲、恒瑞醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥恩雜魯胺：輝瑞對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，阿比特龍?jiān)谳p微增加了嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)帶來(lái)了最大的總生存期收益。阿帕他胺與阿比特龍相比提供了類似的總生存期收益。析因分析5569卡巴他賽阿比特龍/恩雜魯胺卡巴他賽：賽諾菲阿比特龍：強(qiáng)生、恒瑞醫(yī)藥恩雜魯胺：輝瑞在不同的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，卡巴他賽相較阿比特龍/恩雜魯胺都能夠提升更多的總生存期。薈萃/析因分析研究重要結(jié)論：在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌患者一線治療中，阿比特龍與阿帕他胺、多西他賽、恩雜魯胺相比，帶來(lái)了最大的總生存期收益。阿帕他胺與阿比特龍相比提供了類似的總生存期收益，有望成為新一線治療用藥。在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者二線治療中，卡巴他賽比阿比特龍/恩雜魯胺提供了更多的總生存期收益。ASCO前列腺癌研究摘要目錄1（按編號(hào)排序）7ASCO試驗(yàn)編號(hào)實(shí)驗(yàn)組藥物/檢測(cè)方法對(duì)照組藥物/檢測(cè)方法研發(fā)公司結(jié)論5503乙酸阿比特龍酯+潑尼松+阿帕他胺+亮丙瑞林乙酸阿比特龍酯+潑尼松+亮丙瑞林阿帕他胺：強(qiáng)生使用阿帕他胺后21%的局部高危前列腺癌患者出現(xiàn)良好的病理反應(yīng)。5504阿帕他按+亮丙瑞林+阿比特龍阿帕他按+亮丙瑞林阿比特龍：強(qiáng)生、恒瑞醫(yī)藥阿帕他胺：強(qiáng)生新輔助療法阿帕他胺是可耐受的，可導(dǎo)致部分局部高危前列腺癌患者腫瘤消退。5505醋酸阿比特龍+潑尼松+雄激素剝奪治療阿帕他胺/醋酸阿比特龍+潑尼松+阿阿帕他胺強(qiáng)生對(duì)未閹割的晚期前列腺癌患者，單獨(dú)使用阿帕他胺的治療方案毒性更小。醋酸阿比特龍+潑尼松+阿帕他胺和阿帕他胺有望成為治療方案。5514DARO+雄激素剝奪治療安慰劑拜耳DARO對(duì)非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者具有顯著的總生存期益處。

與安慰劑組相比，DARO延遲了癌癥相關(guān)癥狀的發(fā)作。

隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，安全性和耐受性均較好。5515恩雜魯胺+雄激素剝奪治療安慰劑輝瑞與安慰劑組相比，恩雜魯胺在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這表明在可檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移開(kāi)始之前，恩雜魯胺+雄激素剝奪治療改善了總生存期。

此研究支持繼續(xù)使用恩雜魯胺+雄激素剝奪治療作為非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性性前列腺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。5516阿帕他胺+雄激素剝奪治療安慰劑+雄激素剝奪治療強(qiáng)生與安慰劑組相比，阿帕他胺+雄激素剝奪治療顯著提升了非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的總生存期。阿帕他胺的益處是顯而易見(jiàn)的，且安全性和之前一致。5517雙極雄激素治療（BAT)恩雜魯胺環(huán)戊丙酸睪酮：輝瑞、仙琚制藥恩雜魯胺：輝瑞此研究證實(shí)了用BAT治療對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患是安全的，有效的，并可以恢復(fù)對(duì)抗雄激素的敏感性。5518AZD4635+德瓦魯單抗AZD4635阿斯利康對(duì)晚期實(shí)體惡性腫瘤前列腺癌患者單獨(dú)使用AZD4635或聯(lián)合使用德瓦魯單抗均可耐受，且與臨床獲益相關(guān)聯(lián)。ASCO前列腺癌研究摘要目錄2（按編號(hào)排序）ASCO試驗(yàn)編號(hào)試驗(yàn)組藥物/檢測(cè)方法對(duì)照組藥物/檢測(cè)方法研發(fā)公司結(jié)論5520Capivasertib安慰劑阿斯利康對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，在多西他賽和潑尼松化療中加入Capivasertib并不會(huì)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存?？偵嫫谟忻黠@增加。5532阿比特龍阿帕他胺/多西他賽/恩雜魯胺阿比特龍：強(qiáng)生、恒瑞醫(yī)藥阿帕他胺：強(qiáng)生多西他賽：賽諾菲、恒瑞醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥恩雜魯胺：輝瑞對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，阿比特龍?jiān)谳p微增加了嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)帶來(lái)了最大的總生存期收益。阿帕他胺與阿比特龍相比提供了類似的總生存期獲益。5533NOX66-NoxopharmNOX66聯(lián)合低劑量放療是安全的且耐受性良好，對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者可能具有持久療效。5542Ra-223-拜耳具有不同作用機(jī)制的多種治療模式的排序可能有助于改善總生存期。紫杉烷類藥物具有可接受的血液安全性和耐受性。5544帕博利珠單抗+奧拉帕尼-派姆單抗：默沙東奧拉帕尼：阿斯利康、默沙東派姆單抗+奧拉帕尼在多西他塞爾預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中繼續(xù)顯示活性和安全性。5564卡波替尼+阿妥珠單抗-卡波替尼：Exelixis阿妥珠單抗：Genentech對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，卡波替尼和阿妥珠單抗的組合具有可耐受的安全性，并顯示具有臨床意義的活動(dòng)和持久的反應(yīng)。5566TALA-輝瑞TALA單藥治療在多西他賽預(yù)處理的BRCA1/2基因變化型的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中具有抗腫瘤活性，并且耐受良好。5569卡巴他賽阿比特龍/恩雜魯胺卡巴他賽：賽諾菲阿比特龍：強(qiáng)生、恒瑞醫(yī)藥恩雜魯胺：輝瑞在不同的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，卡巴他賽相較阿比特龍/恩雜魯胺都能夠提升更多的總生存期。85503:

II期對(duì)照試驗(yàn)；局部高危前列腺癌(PC)患者進(jìn)行根治性前列腺切除術(shù)(RP)前強(qiáng)雄激素剝奪治療(ADT)的試驗(yàn)結(jié)果9結(jié)論：輔助激素治療后21%的高危局部前列腺癌患者出現(xiàn)良好的病理反應(yīng)(5毫米殘留腫瘤)。治療組之間的病理反應(yīng)相似，將繼續(xù)跟進(jìn)。實(shí)驗(yàn)第二部分將研究RP后12個(gè)月APAL對(duì)生化復(fù)發(fā)的影響。新輔助藥物阿帕他胺+亮丙瑞林的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。用藥方案乙酸阿比特龍酯+潑尼松+阿帕他胺+亮丙瑞林（實(shí)驗(yàn)組）乙酸阿比特龍酯+潑尼松+亮丙瑞林（對(duì)照組）研制公司阿帕他胺：強(qiáng)生-藥物靶點(diǎn)雄激素受體-作用機(jī)制阿帕他胺是一種口服雄激素抑制劑,

它通過(guò)與雄激素受體結(jié)合來(lái)阻斷受體轉(zhuǎn)位向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，阻斷受體作為媒介的DNA轉(zhuǎn)錄。實(shí)驗(yàn)方法將進(jìn)行過(guò)RP的患者1：1隨機(jī)分配至AA

+潑尼松+阿帕魯胺+亮丙瑞林（APAL）或AA

+潑尼松+亮丙瑞林（APL）6個(gè)周期（1個(gè)周期=

28天）?；颊邤?shù)量5559主要研究終點(diǎn)指標(biāo)病理完全緩解(pCR)13%10%微小殘留病(MRD)9%10%次要研究終點(diǎn)指標(biāo)PSA最低點(diǎn)中位數(shù)(ng/ml)<0.010.02PSA到達(dá)最低點(diǎn)時(shí)間(月)4.24.6邊緣組織含有癌細(xì)胞7%12%不良反應(yīng)(3)高血壓5%結(jié)論：在PSA反應(yīng)方面，AAP

+

ADT和APA

+

AAP組表現(xiàn)出很高的有效性。

在所有治療組中，放射病的控制和PSA在第25周>=80%的下降程度在所有治療組中都是相似的。單獨(dú)使用APA的治療方案毒性更小。APA

+

AAP和APA有望成為治療方案。

在研究中未檢測(cè)到新的安全信號(hào)。115505:

II期隨機(jī)試驗(yàn)；醋酸阿比特龍和潑尼松(AAP)+雄激素剝奪治療(ADT)，阿帕他胺(APA)和AAP+APA

三種治療方案對(duì)未閹割的晚期前列腺癌患者的影響用藥方案AAP+ADTAPAAAP+APA研制公司強(qiáng)生藥物靶點(diǎn)CYP17雄激素受體CYP17、雄激素受體作用機(jī)制AAP：抑制CYP17的活性阻止雄激素合成APA：通過(guò)與雄激素受體結(jié)合來(lái)阻斷受體轉(zhuǎn)位向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，阻斷受體作為媒介的DNA轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)方法將患者隨機(jī)平均分為三組，分別為AA

1000mg口服+

潑尼松5mg口服每日兩次+ADT，APA240mg口服，AA1000mg口服+

潑尼松5mg口服每日兩次+APA240mg口服。患者數(shù)量424343主要研究終點(diǎn)指標(biāo)25周PSA<=0.2ng/mL的患者比例76%59%80%次要研究終點(diǎn)指標(biāo)25周PSA衰退>=80%的患者比例100%100%100%25周PSA衰退>=50%的患者比例100%95%98%影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存(rPFS)2%2%-中毒2%5%14%治療相關(guān)不良反應(yīng)(>=3)12%9%16%結(jié)論：DARO顯示了對(duì)nmCRPC患者顯著的總生存周期益處。

與PBO相比，DARO延遲了癌癥相關(guān)癥狀的發(fā)作以及隨后的化療。

隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，安全性和耐受性均較好。125514:

III期試驗(yàn)；使用DARO+雄激素剝奪治療(ADT)治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)性前列腺癌(nmCRPC)的總生存期(OS)結(jié)果用藥方案DARO+ADT安慰劑研制公司拜耳-藥物靶點(diǎn)雄激素受體-作用機(jī)制抑制受體功能和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)方法對(duì)非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)性前列腺癌患者進(jìn)行雙臂研究，小組人數(shù)隨機(jī)2:1。一組使用DARO

600mg每日兩次，另一組使用安慰劑。患者數(shù)量955554實(shí)驗(yàn)結(jié)果與安慰劑組相比，DARO顯著降低了31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)了總生存周期。結(jié)論：與安慰劑組相比，ENZA在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這表明在可檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移開(kāi)始之前，ENZA+

ADT改善了CRPC患者的OS。

此研究支持繼續(xù)使用ENZA

+

ADT作為nmCRPC患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。135515:

III期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)；

使用恩雜魯胺(ENZA)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者的最終總生存率(OS)用藥方案ENZA+ADT安慰劑研制公司輝瑞-藥物靶點(diǎn)雄激素受體-作用機(jī)制恩雜魯胺是第二代雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號(hào)通路。實(shí)驗(yàn)方法將進(jìn)行雄激素剝奪治療的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者隨機(jī)分配2:1分成兩組。一組使用ENZA

160mg，另一組使用安慰劑?；颊邤?shù)量932468總生存周期中位數(shù)(OS)67.0月

(95%

CI

64.0-未達(dá)到)56.3月

(95%

CI

54.4-63.0)不良反應(yīng)(>=3)48%27%結(jié)論：與PBO+ADT相比，APA+ADT顯著提升了總生存周期。APA的益處是顯而易見(jiàn)的。APA的安全性和之前實(shí)驗(yàn)一致。145516:

III期,

阿帕他胺與安慰劑在非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者中的比較用藥方案APA+ADTPBO+ADT研制公司強(qiáng)生-藥物靶點(diǎn)雄激素受體-作用機(jī)制阿帕他胺是一種口服雄激素抑制劑,

它通過(guò)與雄激素受體結(jié)合來(lái)阻斷受體轉(zhuǎn)位向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，阻斷受體作為媒介的DNA轉(zhuǎn)錄。實(shí)驗(yàn)方法在進(jìn)行雄激素剝奪治療(ADT)的同時(shí)，將nmCRPC患者隨機(jī)2:1分配至APA(240mg每日一次)組和PBO組。達(dá)到主要終點(diǎn)分析后，將76名PBO患者轉(zhuǎn)移到APA組。患者人數(shù)806401研究終點(diǎn)總生存周期(OS)73.9月59.90月風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.784p0.0161b患者交叉后的總生存周期(OS)73.9月52.8月風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.685p0.0002結(jié)論：此研究證實(shí)了用BAT治療是安全的，有效的，并可以恢復(fù)對(duì)抗雄激素的敏感性。155517:

II期試驗(yàn)；雙極雄激素治療(BAT)與恩雜魯胺(E)對(duì)去勢(shì)耐藥的轉(zhuǎn)移性前列腺癌(mCRPC)患者的療效比較用藥方案(環(huán)戊丙酸睪酮+ADT)BAT療法恩雜魯胺研制公司輝瑞、仙琚制藥輝瑞藥物靶點(diǎn)-雄激素受體作用機(jī)制高/低水平睪丸激素之間的快速循環(huán)。恩雜魯胺是第二代雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號(hào)通路。實(shí)驗(yàn)方法患者每28天肌肉注射一次環(huán)戊丙酸睪酮400mg(BAT)或每日口服恩雜魯胺160mg?；颊呷藬?shù)94101主要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)28.20月19.6月風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.44p0.02次要研究終點(diǎn)總生存周期(OS)32.9月29月風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.93p0.74結(jié)論：?jiǎn)为?dú)使用AZD4635或聯(lián)合使用durva均可耐受，且與臨床獲益相關(guān)聯(lián)。二期臨床正在進(jìn)行中，將繼續(xù)探索該反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。165518:

I期非盲研究；

AZD4635在晚期實(shí)體惡性腫瘤前列腺癌患者中的安全性、藥動(dòng)學(xué)和初步抗腫瘤活性的研究用藥方案AZD4635+徳瓦魯單抗AZD4635研制公司阿斯利康藥物靶點(diǎn)腺苷A2A

受體腺苷A2A

受體+PD-L1作用機(jī)制AZD4635是一種口服拮抗劑，抑制腺苷2a受體(A2aR)信號(hào)，提高免疫激活和抗腫瘤活性。德瓦魯單抗可以識(shí)別并附著在免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的PD-1受體上，它與癌細(xì)胞分泌PD-L1和PD-L2受體競(jìng)爭(zhēng)性附著于T細(xì)胞的PD-1受體上，從而阻止癌細(xì)胞通過(guò)免疫逃逸機(jī)制而關(guān)閉T細(xì)胞，進(jìn)而提高免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞的能力。實(shí)驗(yàn)方法患者單獨(dú)使用AZD4635(75mg或100mg納米混懸液[RP2D]每日一次口服)或以同樣劑量和德瓦魯單抗(1.5g每四周一次靜脈注射)共同使用。患者人數(shù)4945結(jié)論：在DP中加入C并不會(huì)延長(zhǎng)PFS。OS有明顯增加。PFS和OS的結(jié)果跟P13K/AKT/PTEN路徑激活狀態(tài)無(wú)關(guān)。175520:

II期雙盲臨床試驗(yàn)；卡維塞替布(C)聯(lián)合多西他賽和潑尼松化療(DP)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的研究用藥方案Capivasertib+多西他賽+潑尼松治療安慰劑研制公司阿斯利康-藥物靶點(diǎn)AKT-作用機(jī)制AKT通路的過(guò)度活化與內(nèi)分泌耐藥高度相關(guān)。實(shí)驗(yàn)方法患者接受10個(gè)周期的DP(第一天靜脈注射D

75mg/m2，第一天起連續(xù)26天每日兩次口服P

5mg)后，再隨機(jī)分配1:1至口服C(320mg每日兩次，4天服用/3天停止服用，從周期一開(kāi)始，第二天)或服用安慰劑?；颊呷藬?shù)7575主要研究終點(diǎn)指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)7.03月(6.28-8.25)6.7月(5.52-7.36）次要研究終點(diǎn)指標(biāo)總生存周期(OS)31.15月(20.07-未達(dá)到)20.27月(17.51-24.18)結(jié)論：阿比特龍?jiān)谳p微增加了嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)帶來(lái)了最大的OS收益。阿帕他胺與阿比特龍相比，在不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的情況下，提供了類似的OS獲益。雖然恩扎魯胺在很大程度上延遲了rPFS，但需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)檢驗(yàn)其OS的益處。185532:

系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌的比較療效用藥方案阿比特龍阿帕他胺多西他賽恩雜魯胺研制公司強(qiáng)生、恒瑞醫(yī)藥強(qiáng)生賽諾菲、恒瑞醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥輝瑞藥物靶點(diǎn)CYP17雄激素受體微/管蛋白雄激素受體作用機(jī)制阿比特龍是一種雄激素合阿成抑制劑，通過(guò)抑制CYP17的活性阻止雄激素素合成。 位受帕魯胺是一種口服雄激素抑制劑,

它通過(guò)與雄激受體結(jié)合來(lái)阻斷受體轉(zhuǎn)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，阻斷體作為媒介的DNA轉(zhuǎn)錄多西他賽可通過(guò)加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂達(dá)到o 抗腫瘤的效果。恩雜魯胺是第二代雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號(hào)通路。實(shí)驗(yàn)方法搜索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、法規(guī)文件和試驗(yàn)注冊(cè)表，以對(duì)經(jīng)歷雄激素剝奪治療(ADT)的mCSPC患者使用的活性藥物進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?；颊呷藬?shù)7236HRofOSvs

ADT(95%

CI)0.62

(0.54-0.71)0.67

(0.51-0.88)0.80

(0.71-0.89)0.81

(0.53-1.23)HRofrPFS

vsADT(95%

CI)0.45

(0.40-0.51)0.48

(0.39-0.59)0.68

(0.61-0.75)0.39

(0.30-0.51)結(jié)論：NOX66聯(lián)合低劑量放療是安全的且耐受性良好，有希望對(duì)晚期mCRPC患者具有持久療效。目前正在審查輻射場(chǎng)以外的病變的反應(yīng)。195533:I期非盲研究；

新型S1P抑制劑NOX66與放療對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者使用用藥方案NOX66研制公司Noxopharm藥物靶點(diǎn)S1P作用機(jī)制NOX66是小分子idronoxil的新配方。idronoxil的主要作用機(jī)制是與癌細(xì)胞上表達(dá)的跨膜酶ENOX2結(jié)合，導(dǎo)致S1P降低，神經(jīng)酰胺水平升高，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)的其他效應(yīng)包括抑制DNA修復(fù)機(jī)制。S1P是對(duì)腫瘤抵抗的促進(jìn)劑，從而免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，強(qiáng)調(diào)了NOX66對(duì)癌癥免疫應(yīng)答的潛在調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)分為兩部分。第一部分是三種劑量的NOX66(4人400mg，6人800mg，15人1200mg,

每日使用共14天，

結(jié)合放療(20Gy))分五次給具有一個(gè)或多個(gè)癥狀的患者使用。第二部分是在1200mg劑量下增加實(shí)驗(yàn)人數(shù)，并與放療一起使用?；颊呷藬?shù)25實(shí)驗(yàn)結(jié)果大于等級(jí)3的治療相關(guān)不良反應(yīng)與NOX66無(wú)關(guān)。5個(gè)患者在六個(gè)月的時(shí)候PSA下降了61%-98%，并且再次維持了3個(gè)月。結(jié)論：Ra-223在紫杉烷治療前被注射，大多數(shù)患者隨后接受了多種抗癌治療。以此看來(lái)，具有不同作用機(jī)制的多種治療模式的排序可能有助于改善OS。在之前使用Ra-223治療的患者的常規(guī)臨床實(shí)踐中，紫杉烷類藥物具有可接受的血液安全性/耐受性。205542:轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者采用radium-223

(Ra-223)聯(lián)合紫杉烷治療的安全性和總生存期(OS)用藥方案Ra-223研制公司拜耳藥物靶點(diǎn)骨轉(zhuǎn)移癌作用機(jī)制a發(fā)射體的高線性能量轉(zhuǎn)移導(dǎo)致臨近細(xì)胞中雙鏈DNA的高頻斷裂，導(dǎo)致對(duì)骨轉(zhuǎn)移的抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)方法此實(shí)驗(yàn)承接之前的階段分析有關(guān)OS和安全性?；颊咦⑸銻a-223之后接受紫杉烷治療?；颊邤?shù)量182自注射Ra-223起的總生存周期(OS)24.3月(95%CI:20.9–27.5)注射Ra-223后接受紫杉烷治療的總生存周期(OS)11.8月(95%

CI:

10.6–14.1)結(jié)論：帕博利珠單抗+奧拉帕尼在多西他塞爾預(yù)處理的mCRPC患者中繼續(xù)顯示活性和接受安全性。目前正在對(duì)這種結(jié)合進(jìn)行第三期研究。215544:帕博利珠單抗(pembro)

+

奧拉帕尼(olaparib)在多西他賽預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性去雄性前列腺癌(mCRPC)患者中的應(yīng)用用藥方案帕博利珠單抗+奧拉帕尼研制公司帕博利珠單抗：默沙東奧拉帕尼：阿斯利康+默沙東藥物靶點(diǎn)PD1+PARP作用機(jī)制帕博利珠單抗是免疫檢查點(diǎn)抑制劑。奧拉帕尼通過(guò)抑制PARP，減少甚至阻止攜帶有受損BRCA基因的癌細(xì)胞進(jìn)行DNA修復(fù)，達(dá)到殺死癌細(xì)胞死亡的目的。實(shí)驗(yàn)方法患者接受注射pembro200mg每三周一次+奧拉帕尼400mg膠囊或300mg藥片口服每日兩次。患者數(shù)量84主要研究終點(diǎn)指標(biāo)前列腺特異性抗原(PSA)9%(95%CI,

3.5-16.8)客觀緩解率(ORR，24名患者)8.3%(95%CI,1.0-27.0;2

PRs)不良反應(yīng)(>=3)35%次要研究終點(diǎn)指標(biāo)疾病控制率(DCR)NR(12.0+to21.4+mo)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(rPFS)4.3月(95%

CI,